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Chronopharmacologie D. Chassard Hôpital mère enfant, Lyon 1. Il existe une horloge rythmique chez l’homme (+ animaux + plantes) Au cours du nycthémère il y a une Variation importante des gènes (mARN) dans le NSC… NSC et activités 2. Horloges des symptômes: Chronopathologie Horloge interne dans cardiomyocytes: importance pour la pathologie et Tt 3. Horloge du médicament….Chronopharmacologie Pharmacocinétique Pharmacodynamique Une dose va produire des concentrations différentes car: Absorption Transport Liaison Dégradation elimination Pour une même dose un effet différent: Affinité récepteur Nombre récepteurs Phase de la cellule Résultats Chrono tolérance : risque toxique variable selon moment Chrono efficacité: résultat thérapeutique variable Au cours d’une perfusion constante d’héparine on constate que les différents tests mesurant son efficacité sont variables au cours de la journée Indométacine matin > soir Gentamycine Traitement de L’ostéoporose Même dose de béta bloquant à différentes heures Mécanismes ? Evacuation gastrique plus lente l’après-midi Absorption: rôle de la variation nycthémérale des récepteurs Surgery 2007 Variation nycthémérale des transporteurs du glucose dans l’intestin Fluctuation Des concentrations Fluctuation des gènes Distribution et transport Variation du taux de protéines Plasmatiques en fonction de l’age. Touitou et al. Débit hépatique Excrétion rénale G6PD hépatique La durée d’action des barbituriques est une fonction de l’activité oxydase hépatique qui varie au cours des 24 h. Applications Tolérance des antimitotiques selon le nycthémère chez la souris Rythmes d’administration et optimisation d’un schéma chronothérapeutique théorique Exemple du traitement par l’oxaliplatine de l’ostéosarcome de Glasgow chez la Souris Réalité actuelle de la chronothérapeutique Schéma chronomodulé d’administration Perfusion de 5 j toutes les 3 s 5-FU 600 - 1100 mg/m2/j AF L-OHP 300 mg/m2/j 25 mg/m2/j 16:00. Temps (h locale) Oxaliplatine (L-OHP) : une des rares molécules actives dans le cancer colorectal métastatique, et qui doit son développement à la chronothérapie 04:00 Chronothérapeutique dans le cancer colorectal Cancer colorectal métastatique (Ac. Folinique, 5-FU, Oxali) Débit d’injection Constant Chrono p Toxicité Mucite gr 3-4 74% 14% <10-4 Neuropathie gr 2-3 31% 16% <10-2 51% <10-3 Taux de réponse 30% Lévi et al. JNCI 1994 ; Lancet 1997 ; Lancet Onc 2001 INSERM E0354 Chronothérapeutique des cancers Non dipping Dipping 12h 22 6h 20 mg lent 5 mg rapide Quelques exemples en anesthésie: Variation des effets des anesthésiques Mais peu d’explication sur les mécanismes… Mesor 102.8 1.72 min Acrophase 11.97 2.21 h Amplitude 12.7 0.86 min Rhythm analysis: P<0.0001 160 Analgesia duration ( minutes ) 130 100 15h00 70 Ropivacaine péridurale 40 0 16 8 20 4 12 Hour of epidural injection ( h ) 24 Appendix: Rhythm in analgesia after epidural injection of ropivacaine during labor. Results are expressed as mean ± S.D. These data were analysis by cosinor from those published in Anesthesiology 2002; 96:542-5. 92 min 67 min P. Pan et al Wake Forest Anesthesiology Sept 2005 La douleur Variation circadienne des récepteurs à la douleur Conclusions Beaucoup de donnée sur les variations des fonctions Quelques données sur la pharmacocinétique Quelques données sur pharmacodynamique Applications: cancérologie, cardiologie En anesthésie: encore à explorer… Implications pour traitement (PCA) Implications pour recherche sur PK/PD Polymorphisme d’une enzyme de catalyse selon les populations: Difficultés à établir des profils PK/PD en fonction de l’heure….
