DOSSIER THÉMATIQUE XXIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer du rectum : actualités 2009 Rectal cancer: what’s new? T. Conroy* Traitements néoadjuvants * Département d’oncologie médicale, Centre Alexis-Vautrin, et service de chirurgie digestive, Vandœuvre-lèsNancy. À la suite des résultats des essais de la Fédération francophone de la cancérologie digestive (FFCD) et de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), la radiochimiothérapie préopératoire est considérée comme un standard en France pour les adénocarcinomes du rectum localement avancés. Cependant, certaines équipes chirurgicales estiment obtenir des taux faibles de récidive locale et contestent l’utilité de la radiothérapie préopératoire, et ce malgré un premier essai randomisé mené aux Pays-Bas (1) qui prouvait une réduction des récidives locales même en cas de chirurgie optimale avec exérèse totale du mésorectum (TME). Le Medical Research Council (MRC) et l’Institut national du cancer du Canada (NCIC) ont donc conduit un essai randomisé au design élégant, posant à nouveau la question de l’intérêt d’une radiothérapie préopératoire systématique (2). Les patients sans métastases, tous stades confondus, pouvaient être inclus si la tumeur était non fixée et située à moins de 15 cm de la marge anale en rectoscopie rigide. L’essai a comparé une radiothérapie préopératoire à une radiochimiothérapie postopératoire de nécessité, effectuée seulement en cas de marge circonférentielle insuffisante (considérée comme envahie si mesure ≤ 1 mm entre la structure tumorale la plus proche et la marge de résection circonférentielle). Dans les deux bras, une chimiothérapie adjuvante postopératoire pouvait être délivrée selon les habitudes locales. La radiothérapie préopératoire couvrait tout le pelvis (en évitant si possible le canal anal) et était délivrée à la dose de 25 Gy en 5 fractions de 5 Gy. Elle était suivie d’une chirurgie avec TME 7 jours après la dernière séance 62 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 de radiothérapie. Les patients du bras chirurgie d’emblée recevaient, en cas de marge envahie, une radiochimiothérapie postopératoire comportant 45 Gy en 25 fractions sensibilisée par du 5-FU. Entre 1998 et 2005, 1 350 patients ont été inclus. Le bilan d’extension a compris une IRM préopératoire dans seulement 41 % des cas et un scanner pelvien dans 60 % des cas, des chiffres toutefois superposables à ceux de l’enquête de l’Association française de chirurgie (AFC) de 2008 (3). Dans le bras chirurgie d’emblée, 12 % des pièces ont présenté une marge latérale insuffisante. La radiochimiothérapie postopératoire protocolaire a alors été réalisée dans 69 % des cas et une radiothérapie seule, dans 9 % des cas. Dans le bras radiothérapie préopératoire, malgré la brièveté du délai entre radiothérapie et chirurgie, un downstaging a été observé. Le taux de récidives locales à 3 ans a été réduit de 61 % en cas de traitement préopératoire (p < 0,0001), ce qui se traduit par une amélioration de 6 % de la survie sans rechute (SSR), également significative (p = 0,013). Lorsque la marge circonférentielle est insuffisante, le taux de récidives locales à 3 ans est élevé, surtout dans le bras chirurgie d’emblée (20,7 %). Une radiochimiothérapie postopératoire ne protège donc pas de façon satisfaisante du risque de récidive locale. Lorsque la marge circonférentielle est supérieure à 1 mm, l’incidence de récidive locale est de 3,3 % en cas de radiothérapie préopératoire, mais de 8,9 % en cas de chirurgie d’emblée (différence significative). Cela indique que, tous stades confondus, le risque de récidive locale, même après une TME et une marge latérale suffisante, reste élevé (8,9 %). Le bénéfice de la radiothérapie préopératoire est observé à tous les stades, mais n’est significatif qu’aux stades II et III. Résumé »» L’utilité du traitement néoadjuvant par radiochimiothérapie préopératoire a été confirmée par deux études cette année. Les récidives locales deviennent rares avec un traitement préopératoire bien mené et une exérèse du méso-rectum. La qualité de vie après chirurgie du rectum devient une préoccupation majeure. Contrairement aux données de l’analyse (rétrospective en sous-groupes) de l’essai hollandais (1), le bénéfice de la radiothérapie préopératoire est observé quelle que soit la distance de la tumeur à la marge anale, et le risque de récidive est similaire pour les tumeurs du bas et du moyen rectum. Le risque de récidive locale d’un cancer du tiers supérieur du rectum de tout stade opéré d’emblée (et recevant une radiochimiothérapie postopératoire en cas de marge insuffisante) est de 6,2 % à 3 ans. Ce risque est réduit à 1,2 % en cas de radiothérapie préopératoire. Un deuxième article portant sur le même essai (4) a évalué la qualité des pièces opératoires, jugée par l’état de la marge circonférentielle et l’aspect du mésorectum, ce dernier étant classé en trois stades (complet, presque complet, incomplet). La marge circonférentielle s’est avérée plus fréquemment insuffisante (p = 0,0039) en cas d’amputation abdomino-périnéale (16 %) qu’en cas de résection antérieure (7 %). La résection était R1 pour 9 % des tumeurs des tiers moyen et supérieur, et 15 % des tumeurs du tiers inférieur. Le risque d’exérèse R1 augmente avec un stade T ou N plus avancé et si la tumeur est en partie antérieure. Cela se traduit à 3 ans par des différences majeures de SSR (79 % si marge > 1 mm ; 50 % si marge insuffisante ; p < 0,0001). Concernant la qualité du mésorectum, évaluée pour 1 156 tumeurs (86 %), il s’est révélé être de stade complet dans 52 % des cas, presque complet dans 34 % des cas et incomplet (plaie du mésorectum jusqu’à la musculeuse) dans 13 % des cas. Fait intéressant, la proportion des stades I, II et III est similaire dans les trois catégories de qualité d’exérèse, ce qui indique que l’état du mésorectum ne dépend pas du stade tumoral, mais de l’habileté du chirurgien à rester dans le plan du mésorectum. Les auteurs insistent sur l’aspect essentiel de la formation des chirurgiens. Comme dans les études précédentes, l’état du mésorectum a une valeur pronostique, le taux de récidive locale à 3 ans étant de 13 % en cas de mésorectum de stade incomplet, de 7 % en cas de mésorectum de stade presque complet et de 4 % en cas de mésorectum intact (p = 0,0039). En analyse multifactorielle, les facteurs significativement associés à une récidive locale sont l’état du mésorectum, l’envahissement du quadrant antérieur par la tumeur, le stade T, le stade N et le bras chirurgie d’emblée. Sur l’ensemble de la série, les patients ayant reçu une radiothérapie préopératoire et ayant un mésorectum complet ont un risque de récidive locale de 1 %, mais l’effet bénéfique de la radiothérapie préopératoire reste observé quelle que soit la qualité de l’exérèse. Au final, ces résultats confirment le caractère indispensable du traitement néoadjuvant mais également l’importance primordiale de la qualité de la chirurgie. Ils viennent corroborer l’importance des comptesrendus anatomopathologiques standardisés, comportant la mesure de la marge circonférentielle et le plan de résection dans le mésorectum. L’essai NSABP R-03 (5) vient confirmer que la radiochimiothérapie préopératoire est le traitement standard des tumeurs localement avancées. Sur les 900 patients prévus, l’essai n’a recruté que 267 patients atteints de tumeurs classées cT3, cT4 ou N+ entre 1993 et 1999. Les patients ont été randomisés entre chimiothérapie première suivie de radiochimiothérapie préopératoire versus chirurgie d’emblée suivie de chimiothérapie adjuvante, puis radiochimiothérapie postopératoire et reprise de la chimiothérapie. La chimiothérapie était une association de 5-FU à hautes doses et d’acide folinique hebdomadaire, d’où une fréquence inhabituelle (29 %-36 %) de diarrhées sévères. Le volume cible de la radiothérapie était l’ensemble du pelvis, et la dose était de 45 Gy en 25 fractions, avec un boost de 5,4 Gy en 3 fractions sur un petit volume. En cas de radiochimiothérapie préopératoire, le taux de pièces stérilisées a été de 15 %; en ce cas, aucune récidive n’a été observée à 5 ans. L’analyse des pièces opératoires montre plus de tumeurs N0 en cas de stratégie préopératoire (66,6 % versus 52,5 % ; p = 0,04). Par contre, l’incidence de récidive locale reste similaire dans les deux bras (10,7 %). Ni le mésorectum ni la marge circonférentielle ne semblent avoir été étudiés, probablement du fait de la période de l’étude. Finalement, il existe une amélioration significative de la SSR en faveur du bras préopératoire, avec une différence de 11,3 % dans l’incidence brute des récidives. Ainsi, une différence de survie à 5 ans qui approche la significativité statistique (p = 0,065) en faveur de la stratégie préopératoire a été notée. C’est le cinquième essai randomisé concluant en faveur de la radiochimiothérapie préopératoire pour Mots-clés Cancer du rectum Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Qualité de vie Highlights The benefit of a neo-adjuvant treatment with chemoradiotherapy was confirmed in two studies this year. Local recurrences have become rare after a well done neo-adjuvant treatment and a meso-rectum excision. The quality of life after a rectal surgery has become a major concern. Keywords Rectal cancer Surgery Radiotherapy Chemotherapy Quality of life La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 | 63 DOSSIER THÉMATIQUE XXIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer du rectum : actualités 2009 les stades T3 et le sixième pour les stades T4. Dans l’éditorial qui l’accompagne, B.D. Minsky (6) conclut que la radiochimiothérapie préopératoire reste le traitement de choix des stades cT3 ou N+. Le groupe PRODIGE (7) a publié les premiers résultats de l’étude ACCORD 12/0405-Prodige 2 évaluant une intensification de la radiochimiothérapie préopératoire. L’essai a recruté 598 patients atteints de tumeurs classées cT3 ou cT4 de fin 2005 à mi-2008. La comparaison a porté sur une dose de radiothérapie de 45 Gy en 5 semaines, radiothérapie sensibilisée par de la capécitabine versus une dose de 50 Gy en 5 semaines sensibilisée par une association de capécitabine et d’oxaliplatine. L’objectif principal était la stérilisation complète de la pièce opératoire, qui a été observée dans 13,9 % des cas avec 45 Gy-capécitabine et dans 19,2 % des cas pour le traitement intensifié (p = 0,09). La différence devient significative si l’on y ajoute les tumeurs presque stérilisées, n’ayant que peu de cellules résiduelles. Il n’y a pas de différence sur le pourcentage de marge envahie lorsque l’on prend un seuil supérieur à 1 mm, mais elle est significative lorsque le seuil de la marge latérale est fixé à 2 mm. Il n’y a pas de différence en termes de préservation sphinctérienne. Il faudra attendre les résultats de survie pour juger des éventuels bénéfices de l’intensification de dose de la radiothérapie et de l’apport de l’oxaliplatine. Chirurgie Une enquête prospective multicentrique nationale portant sur la qualité de la prise en charge des cancers du rectum a été réalisée en France courant 2008 (3). Trente indicateurs de qualité ont été sélectionnés à partir des recommandations de pratique clinique de 2005. Les données de 1 360 patients opérés pour adénocarcinome rectal dans 68 hôpitaux (43 publics, 25 privés) ont pu être recueillies. La plupart des cas (53,1 %) émanent de 13 hôpitaux opérant plus de 30 cas par an. Il s’agissait de stades T3 ou T4 dans 71 % des cas. Globalement, la qualité est satisfaisante, surtout dans les centres opérant plus de 30 cas par an. Dans cette situation, le bilan local de la tumeur a compris une échoendoscopie dans 60 % des cas et une IRM pelvienne dans 57 % des cas. Les décisions thérapeutiques ont été prises en réunion de concertation disciplinaire dans 92 % des cas, mais le texte ne précise pas si cette réunion était pré- ou postopératoire. Le taux d’amputation abdomino-périnéale est faible (9 %). 64 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 La ligature de l’artère mésentérique inférieure à son origine (81 %), la mobilisation de l’angle colique gauche (86 %), la confection d’un réservoir colique (51 %) et d’une stomie de protection (78 %) sont plus fréquemment réalisées dans les centres à haut volume. En revanche, le caractère complet du mésorectum (79 %) n’est pas significativement influencé par l’activité du centre. Dans les centres à haut volume chirurgical, une radiothérapie préopératoire a été effectuée pour 82 % des stades T3 ou T4. Globalement, la mortalité opératoire a été faible (2,4 %), alors que la morbidité reste élevée, en particulier le taux de fistule anastomotique et/ ou d’abcès pelvien (12 %). Valeur de l’IRM préopératoire L’intérêt d’une deuxième IRM, en préopératoire, pour évaluer l’efficacité de la radiochimiothérapie néoadjuvante a été évalué dans deux études, en corrélant le stade T déterminé par IRM (ymrT) à la pièce opératoire (ypT) [8, 9]. Ces deux études ont pour point commun de ne prendre en compte que des images en pondération T2. Il n’est fait mention ni de la distance de la tumeur au sphincter ni du contrôle local. Ces deux études ont pour but de tester la valeur de l’IRM pour permettre une éventuelle modulation du traitement chirurgical selon la réponse à la radiochimiothérapie. La première, menée par la polyclinique Gemelli (8), a inclus 53 patients atteints de tumeurs T3b-T4 d’histologie non colloïde. L’IRM a été effectuée 6 à 8 semaines après radiochimiothérapie. Une double lecture a été organisée, puis une recherche de consensus en cas de discordance d’experts (pourcentage des discordances non communiqué) sur le stade, alors classé en ymrT. L’IRM s’est avérée performante pour prédire la longueur maximale de la tumeur, mais a été prise en défaut pour l’envahissement de la marge, avec une valeur prédictive positive de seulement 42,8 %. Les sources d’erreur ont été le remplacement de la tumeur par de la mucine et la persistance de cellules tumorales dans une zone de fibrose. Une réponse au traitement a été observée dans 73 % des cas, mais 17,6 % des tumeurs de stade initial mrT3 (avant radiochimiothérapie) se sont avérées incorrectement classées en réponse (après radiochimiothérapie) par l’IRM (ymrT0-2), alors que, sur la pièce, la tumeur était encore de stade ypT3. L’évaluation par IRM seule pour décider éventuellement d’un traitement local conservateur chez les répondeurs aurait donc présenté un risque. DOSSIER THÉMATIQUE Par ailleurs, 28 % des tumeurs étaient considérées en non-réponse en IRM, dont un tiers par excès, car elles étaient en réponse sur la pièce opératoire. L’évaluation de la marge latérale a été erronée 4 fois sur 7. En y ajoutant un autre critère, la réduction du volume tumoral de plus de 70 %, les tumeurs en réponse sont pour la plupart correctement classées, alors que celles en non-réponse sont mal classées par l’IRM 8 fois sur 14. Dans cette série, malgré une double lecture, la deuxième IRM préopératoire prédit donc mal l’absence de réponse et l’envahissement de la marge latérale. Dans l’expérience hollandaise similaire (9), trois lecteurs indépendants ont évalué le downstaging (tumeurs initialement classées mrT3-T4 devenant après radiochimiothérapie ymrT0-2) et un seul expert a évalué le volume tumoral. De principe, les auteurs ont considéré que la persistance d’un hyposignal dans une paroi rectale épaissie correspondait à un stade ymrT3. Il existe une discordance significative entre observateurs, ceux-ci étant tous par ailleurs responsables d’une surestimation du stade au moins 1 fois sur 4. Les erreurs touchent surtout l’absence de réponse et l’évaluation du statut ganglionnaire. En ne sélectionnant ensuite que les petites tumeurs (< 50 cm3) et en reclassant parmi les répondeurs toutes les tumeurs ayant réduit leur volume tumoral de plus de 75 %, environ 40 % des tumeurs de stade surestimé auraient pu être reclassées correctement. Globalement, l’IRM préopératoire expose à une surestimation du stade après radiochimiothérapie. L’utilisation de produit de contraste ou la réalisation d’une IRM de diffusion aurait peut-être permis de ne pas sous-évaluer la réponse. En conclusion, même des radiologues experts ne peuvent prédire avec fiabilité une bonne réponse. Le calcul de la réduction du volume tumoral peut aider pour éviter de surestimer le stade, en particulier pour les petites tumeurs, mais la reproductibilité du calcul du volume tumoral n’a pas été testée. Séquelles et qualité de vie Les séquelles sexuelles liées aux traitements ont été précisées en questionnant 990 patients en vie sans récidive à 2 ans et inclus dans l’essai randomisé hollandais (1) : TME avec ou sans radiothérapie préopératoire 5 × 5 Gy (10). L’article porte sur les patients qui avaient gardé une vie sexuelle active avant la maladie (79,2 % des hommes et 51,7 % des femmes). Après traitement, les deux tiers des hommes signalent l’apparition d’une dysfonction ou d’une détérioration sexuelle sévère. Celle-ci a été significativement associée à une radiothérapie préopératoire (problème des hautes doses par fraction) ou à une stomie. En revanche, le risque de perte de toute activité sexuelle (28,5 % des hommes et 13,7 % des femmes) est associé chez l’homme à un âge supérieur à 65 ans ou à un lâchage anastomotique, et chez la femme à l’âge seulement. Les troubles de l’érection (survenant dans 80 % des cas) sont liés principalement à un lâchage anastomotique, mais ni l’amputation abdomino-périnéale ni la radiothérapie préopératoire ne sont significativement associées au risque. Les troubles de l’éjaculation (signalés dans 72 % des cas) sont liés à la radiothérapie préopératoire, à une atteinte nerveuse peropératoire ou à un lâchage anastomotique. Dans cette série, la présence d’une sécheresse vaginale (56 % des cas) ou d’une dyspareunie (59 % des cas) est liée à la présence d’une stomie, qu’elle soit temporaire ou définitive. Les auteurs concluent que, même si la radiothérapie préopératoire est un facteur aggravant, les troubles sexuels après cancer du rectum sont principalement dus à la chirurgie, et que l’information sur les risques des traitements est donc primordiale. Une série américaine (11) a évalué la qualité de vie de 491 patients survivants 5 ans après un cancer du rectum. Avec ce recul, ils n’ont plus peur d’une récidive. La moitié d’entre eux avait une stomie. Un antécédent de radiochimiothérapie préopératoire n’a pas eu d’impact sur la qualité de vie. Celle-ci s’est avérée liée à l’âge, aux comorbidités, au niveau de revenus et au maintien d’une activité professionnelle. Les patients stomisés ont significativement plus souvent des idées suicidaires et une dépression. En cas de stomie, les problèmes de fuites, d’odeurs et d’intimité en voyage dégradent la qualité de vie. Sur l’ensemble des patients, la qualité de vie des femmes est identique à celle des hommes. Par contre, en cas de stomie, la qualité de vie des femmes est inférieure à celle des hommes et à celle des femmes sans stomie pour la qualité de vie globale, l’état psychologique et la vie sociale. Les scores de vie spirituelle sont altérés, en particulier du fait d’une moindre “sensation d’apaisement” et d’une “impression qu’il n’y a plus aucun espoir”. Enfin, la vie sociale est altérée chez les hommes stomisés. Conclusion ➤➤ La radiochimiothérapie préopératoire est le traitement néoadjuvant standard pour les adénocarcinomes du rectum cT3 ou cT4. Avec une radioLa Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 | 65 DOSSIER THÉMATIQUE XXIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer du rectum : actualités 2009 thérapie préopératoire et une chirurgie de qualité (mésorectum de stade complet), le risque de récidive locale devient très faible. ➤➤ La qualité des soins dans les centres chirurgicaux ayant participé à la série de l’AFC est satisfaisante, mais les données sont meilleures dans les centres ayant un haut volume chirurgical, opérant plus de 30 patients par an d’un cancer du rectum. ➤➤ La valeur d’une deuxième IRM préopératoire pour juger de la réponse à une radiochimiothérapie néoadjuvante paraît limitée, avec un risque de surstaging. Même les radiologues experts ne peuvent prédire avec fiabilité une bonne réponse. La deuxième IRM ne permet donc pas d’adapter le geste chirurgical à la réponse obtenue. ➤➤ Les troubles sexuels après cancer du rectum sont principalement dus à la chirurgie. Les facteurs aggravant le risque sont la présence d’une stomie, un lâchage anastomotique, une atteinte nerveuse peropératoire, ainsi qu’une radiothérapie préopératoire. En cas de stomie, la qualité de vie des femmes guéries est inférieure à celle des hommes. ■ Références bibliographiques 1. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al. for the Dutch Colorectal Cancer Group. The TME trial after a median follow-up of 6 years. Increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 2007;246;693-701. 2. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R et al. 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