L Apport des thérapies ciblées dans le cancer de l’estomac DOSSIER THÉMATIQUE
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DOSSIER THÉMATIQUE Apport des thérapies ciblées dans le cancer de l’estomac Targeted therapies in gastric cancer Olivier Bouché* L e pronostic des cancers gastriques avancés traités par chimiothérapie reste mauvais. La médiane de survie de 1 an n’a encore jamais été atteinte dans les essais de phase III occidentaux (1). Ces résultats ont réorienté les recherches vers des biothérapies dites “ciblées”, visant des événements cellulaires jouant un rôle majeur dans la cancérogenèse, comme la prolifération initiée par des récepteurs à tyrosine kinase (RTK) de facteurs de croissance, et l’angiogenèse. Le trastuzumab (anticorps anti-HER2) vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), et compte tenu de données précliniques, plusieurs autres biothérapies ciblées sont en cours de développement : inhibiteur de HER2 (lapatinib), anticorps (cétuximab, panitumumab) ou inhibiteur RTK de récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) [géfitinib, erlotinib], anticorps anti-VEGF (bévacizumab), inhibiteurs de mTOR, protéasome (bortézomib), inhibiteurs de HGF/c-Met, etc. Inhibiteurs de HER2 : une phase III et une AMM pour le trastuzumab La surexpression de HER2 varie de 6 à 35% dans les cancers gastriques. Une étude de phase III (essai ToGA) a évalué l’association du trastuzumab à une chimiothérapie (cisplatine plus 5-FU ou capécitabine) en première ligne de traitement des cancers gastriques avancés surexprimant HER2. Le taux de positivité de HER2 (définie comme IHC3+ et/ou FISH+) a été de 22 % sur 3 807 patients évalués. Ce taux était plus élevé pour les tumeurs du cardia (33 %) et les formes intestinales (32 % versus 6 %) [2]. Tous les paramètres d’efficacité étaient significativement meilleurs dans le bras trastuzumab (tableau I) [3]. Le bénéfice en termes de survie globale (SG) était encore plus important dans le sous-groupe IHC3+ ou IHC2+/FISH+ (analyse exploratoire de 446 patients : 16 mois versus 11,8 mois [HR = 0,65 ; IC95 : 0,51-0,83]) [3]. Le 18 décembre, l’agence européenne des médicaments (EMEA) a donné un avis favorable d’extension de l’AMM du trastuzumab en association avec le cisplatine et le 5-FU ou la capécitabine, en première ligne, chez les patients avec adénocarcinome métastatique gastrique ou de la jonction œsogastrique avec surexpression de HER2 (IHC3+ ou IHC2+ et FISH+). * Service hépato-gastroentérologie et cancérologie digestive, CHU de Reims, hôpital Robert-Debré, Reims. Tableau I. Études évaluant les biothérapies anti-HER2 et anti-EGFR dans les cancers gastriques avancés. Auteurs Bio-chimiothérapie nb RO (%) Survie sans progression Survie globale Van Cutsem et al. (3) CT+trastuzumab CT (cisplatine + FU ou X) 294 290 47 34 6,7 mois 5,5 mois 13,8 mois 11,1 mois Hecht et al. (5) Lapatinib 25 0 - - Dragovich et al. (9) Erlotinib 150 mg 70 9 JOG 2 mois Estomac 1,6 mois JOG 6,7 mois Estomac 3,5 mois Pinto et al. (11) Cétuximab 5-FU, irinotécan 38 44 8 mois 16 mois Lordick et al. (12) Cétuximab 5-FU, oxaliplatine 52 65 7,6 mois 9,5 mois Kanzler et al. (13) Cétuximab 5-FU, irinotécan 49 42 8,5 mois 16,6 mois Han et al. (14) Cétuximab 5-FU, oxaliplatine 40 50 5,5 mois 9,9 mois Pinto et al. (15) Cétuximab Docétaxel, cisplatine 72 41 5 mois 9 mois Zhang et al. (16) Cétuximab Capécitabine, cisplatine 52 48 5,2 mois – Woell et al. (17) Cétuximab Oxaliplatine, irinotécan 35 63 5,7 mois 8,7 mois Yeh et al. (18) 35 69 11 mois 14,5 mois Cétuximab 5-FU, cisplatine JOG : jonction œsogastrique. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 | 53 Résumé »» Après de longues années d’absence de progrès dans le cancer de l’estomac métastatique avec les cytotoxiques, l’espoir viendra peut-être des thérapies ciblées. Les premiers résultats d’essais thérapeutiques randomisés ont été disponibles cette année, d’autres sont en cours et un essai utilisant une nouvelle thérapie ciblée va bientôt débuter en France. Mots-clés Cancer gastrique Thérapies ciblées Trastuzumab Cétuximab Bévacizumab Highlights Compte tenu d’une activité en préclinique (4), le lapatinib (double inhibiteur TKI HER et EGFR) est en cours d’évaluation clinique (5). Since a long time no improvement was obtain with cytotoxic in metastatic gastric cancer. The hope will maybe come from targeted therapy. The first results from randomized clinical were delivered this year, others clinical trials are ongoing and a trial evaluating a new targeted therapy will soon begin in France. Inhibiteurs de EGFR (erlotinib, cétuximab, panitumumab) : des phases II L’EGFR est surexprimé dans plus de la moitié des cas de cancer gastrique. Les mutations tumorales somatiques des oncogènes Kras et BRAF sont peu fréquentes parmi les cancers œsogastriques avancés (6-8). Les résultats majoritairement préliminaires de plusieurs essais de phase II ont été rapportés (tableau I). Les inhibiteurs de RTK (géfitinib, erlotinib) semblent surtout actifs sur les cancers proximaux (9, 10). Les résultats de 8 études de phase II évaluant l’anticorps chimérique cétuximab sont prometteurs, avec des taux de réponse objective entre 41 % et 69 %, des médianes de survie sans Keywords Gastric cancer Targeted therapies Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab progression (SSP) entre 5 et 11 mois et des médianes de survie globale (SG) entre 8,7 et 16,0 mois (11-18). En situation néo-adjuvante les résultats sont trop préliminaires (19). L’anticorps humain panitumumab va être évalué en association avec une chimiothérapie (cf. infra essai MEGA). Antiangiogéniques (bévacizumab) : des phases II et bientôt une phase III Plusieurs études de phase II ont montré des résultats encourageants de l’addition de l’anticorps antiangiogénique bévacizumab à la chimiothérapie en cas de cancer œsogastrique avancé avec des taux de réponse objective de 59 % à 67 %, des médianes de SSP entre 8,3 et 12 mois et des médianes de SG entre 12,3 et 16,2 mois (20-23) [tableau II]. Les résultats d’un essai de phase III (AVAGAST) seront communiqués à l’ASCO cette année et un essai est en cours en situation périopératoire. Tableau II. Essais de phase II évaluant le bévacizumab dans les cancers gastriques avancés. nb RO Survie Survie globale (%) sans progression Autres biothérapies ciblées 47 65 8,3 mois 12,3 mois Enzinger et al. Bévacizumab Docétaxel, cisplatine, irinotécan (21) 32 63 – – El-Rayes et al. Bévacizumab (22) Docétaxel, FOLFOX 23 59 – – Kelsen et al. (23) 44 67 12 mois 16,2 mois Parmi les autres voies thérapeutiques, un vaccin antigastrine (G17DT) a déjà été démontré actif (24). Le gène suppresseur RUNX3 possède un rôle clé dans la voie de signalisation TGF-bêta antiproliférative et proapoptotique (25). La réactivation de l’anti-oncogène RUNX3 par des molécules inhibitrices des histones déacétylases est une autre voie de recherche prometteuse. Un essai de phase III évaluant un inhibiteur des métalloprotéinases, le marimastat, s’est révélé décevant, même si une étude de sous-groupe suggérait un faible bénéfice pour les patients prétraités par chimiothérapie (26). Les résultats obtenus dans un essai de phase I ont conduit à la mise en place d’essais testant le RAD001 (évérolimus anti-mTOR) dans les cancers gastriques (27). La voie de signalisation médiée par le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) est une autre cible thérapeutique prometteuse. En effet, la surexpression ou l’expression aberrante du HGF Auteurs Shah et al. (20) Bio-chimiothérapie Bévacizumab Irinotécan, cisplatine Bévacizumab Docétaxel, cisplatine, 5-FU Les essais FFCD et PRODIGE Deux essais seront activés en 2010. L’essai de phase II randomisé ACCORD 20-PRODIGE (MEGA) évaluera l’efficacité et la tolérance de l’association d’une chimiothérapie par FOLFOX-4 simplifié à un anticorps monoclonal, soit anti-EGFR (le panitumumab), soit anti-HGF (l’AMG 102) dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un cancer œsogastrique avancé. L’essai FRENCH-FFCD 9901 de phase II monobras évaluera l’efficacité du cétuximab associé à la chimiothérapie LV5FU2 simplifié-cisplatine en périopératoire dans les adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction œsogastrique résécables. 54 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIII - n° 2 - mars-avril 2010 DOSSIER THÉMATIQUE et de son RTK c-Met a été rapportée dans de nombreux cancers dont le cancer gastrique (28, 29). Un inhibiteur multicible c-Met/VEGFR2 (GSK089) et un anticorps monoclonal humain (AMG102) sont en cours d’évaluation (30, 31) [cf. infra]. ■ Références bibliographiques 1. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-9. 2. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F et al. 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