L Apport des thérapies ciblées dans le cancer de l’estomac DOSSIER THÉMATIQUE

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DOSSIER THÉMATIQUE
L
e pronostic des cancers gastriques avancés
traités par chimiothérapie reste mauvais. La
médiane de survie de 1 an n’a encore jamais été
atteinte dans les essais de phase III occidentaux (1).
Ces résultats ont réorienté les recherches vers des
biothérapies dites “ciblées”, visant des événements
cellulaires jouant un rôle majeur dans la cancéroge-
nèse, comme la prolifération initiée par des récepteurs
à tyrosine kinase (RTK) de facteurs de croissance, et
l’angiogenèse. Le trastuzumab (anticorps anti-HER2)
vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché
(AMM), et compte tenu de données précliniques,
plusieurs autres biothérapies ciblées sont en cours de
développement : inhibiteur de HER2 (lapatinib), anti-
corps (cétuximab, panitumumab) ou inhibiteur RTK
de récepteur au facteur de croissance épidermique
(EGFR) [géfitinib, erlotinib], anticorps anti-VEGF
(bévacizumab), inhibiteurs de mTOR, protéasome
(bortézomib), inhibiteurs de HGF/c-Met, etc.
Inhibiteurs de HER2 :
une phase III et une AMM
pour le trastuzumab
La surexpression de HER2 varie de 6 à 35% dans
les cancers gastriques. Une étude de phase III (essai
ToGA) a évalué l’association du trastuzumab à une
chimiothérapie (cisplatine plus 5-FU ou capécita-
bine) en première ligne de traitement des cancers
gastriques avancés surexprimant HER2. Le taux de
positivité de HER2 (définie comme IHC3+ et/ou
FISH+) a été de 22 % sur 3 807 patients évalués.
Ce taux était plus élevé pour les tumeurs du cardia
(33 %) et les formes intestinales (32 % versus 6 %)
[2]. Tous les paramètres d’efficacité étaient signi-
ficativement meilleurs dans le bras trastuzumab
(tableau I) [3]. Le bénéfice en termes de survie
globale (SG) était encore plus important dans le
sous-groupe IHC3+ ou IHC2+/FISH+ (analyse explo-
ratoire de 446 patients : 16 mois versus 11,8 mois
[HR = 0,65 ; IC95 : 0,51-0,83]) [3]. Le 18 décembre,
l’agence européenne des médicaments (EMEA) a
donné un avis favorable d’extension de l’AMM du
trastuzumab en association avec le cisplatine et le
5-FU ou la capécitabine, en première ligne, chez
les patients avec adénocarcinome métastatique
gastrique ou de la jonction œsogastrique avec surex-
pression de HER2 (IHC3+ ou IHC2+ et FISH+).
Apport des thérapies ciblées
dans le cancer de l’estomac
Targeted therapies in gastric cancer
Olivier Bouché*
* Service hépato-gastroentérologie et
cancérologie digestive, CHU de Reims,
hôpital Robert-Debré, Reims.
Tableau I. Études évaluant les biothérapies anti-HER2 et anti-EGFR dans les cancers gastriques
avancés.
Auteurs Bio-chimiothérapie nb RO
(%)
Survie
sans progression
Survie globale
Van Cutsem
et al. (3)
CT+trastuzumab
CT (cisplatine + FU ou X)
294
290
47
34
6,7 mois
5,5 mois
13,8 mois
11,1 mois
Hecht et al. (5) Lapatinib 25 0 - -
Dragovich
et al. (9)
Erlotinib 150 mg 70 9 JOG 2 mois
Estomac 1,6 mois
JOG 6,7 mois
Estomac 3,5 mois
Pinto et al. (11) Cétuximab
5-FU, irinotécan
38 44 8 mois 16 mois
Lordick
et al. (12)
Cétuximab
5-FU, oxaliplatine
52 65 7,6 mois 9,5 mois
Kanzler et al.
(13)
Cétuximab
5-FU, irinotécan
49 42 8,5 mois 16,6 mois
Han et al. (14) Cétuximab
5-FU, oxaliplatine
40 50 5,5 mois 9,9 mois
Pinto et al. (15) Cétuximab
Docétaxel, cisplatine
72 41 5 mois 9 mois
Zhang et al.
(16)
Cétuximab
Capécitabine, cisplatine
52 48 5,2 mois –
Woell et al. (17) Cétuximab
Oxaliplatine, irinotécan
35 63 5,7 mois 8,7 mois
Yeh et al. (18) Cétuximab
5-FU, cisplatine
35 69 11 mois 14,5 mois
JOG : jonction œsogastrique.

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Résumé
Compte tenu d’une activité en préclinique (4), le
lapatinib (double inhibiteur TKI HER et EGFR) est
en cours d’évaluation clinique (5).
Inhibiteurs de EGFR (erlotinib,
cétuximab, panitumumab) :
des phases II
L’EGFR est surexprimé dans plus de la moitié des
cas de cancer gastrique. Les mutations tumorales
somatiques des oncogènes Kras et BRAF sont peu
fréquentes parmi les cancers œsogastriques avancés
(6-8).
Les résultats majoritairement préliminaires de
plusieurs essais de phase II ont été rapportés
(tableau I). Les inhibiteurs de RTK (géfitinib, erlo-
tinib) semblent surtout actifs sur les cancers proxi-
maux (9, 10). Les résultats de 8 études de phase II
évaluant l’anticorps chimérique cétuximab sont
prometteurs, avec des taux de réponse objective
entre 41 % et 69 %, des médianes de survie sans
progression (SSP) entre 5 et 11 mois et des médianes
de survie globale (SG) entre 8,7 et 16,0 mois (11-18).
En situation néo-adjuvante les résultats sont trop
préliminaires (19).
L’anticorps humain panitumumab va être évalué
en association avec une chimiothérapie (cf. infra
essai MEGA).
Antiangiogéniques
(bévacizumab) : des phases II
et bientôt une phase III
Plusieurs études de phase II ont montré des résultats
encourageants de l’addition de l’anticorps antian-
giogénique bévacizumab à la chimiothérapie en cas
de cancer œsogastrique avancé avec des taux de
réponse objective de 59 % à 67 %, des médianes
de SSP entre 8,3 et 12 mois et des médianes de SG
entre 12,3 et 16,2 mois (20-23) [tableau II]. Les
résultats d’un essai de phase III (AVAGAST) seront
communiqués à l’ASCO cette année et un essai est
en cours en situation périopératoire.
Autres biothérapies ciblées
Parmi les autres voies thérapeutiques, un vaccin
antigastrine (G17DT) a déjà été démontré actif (24).
Le gène suppresseur RUNX3 possède un rôle clé
dans la voie de signalisation TGF-bêta antiprolifé-
rative et proapoptotique (25). La réactivation de
l’anti-oncogène RUNX3 par des molécules inhibi-
trices des histones déacétylases est une autre voie
de recherche prometteuse. Un essai de phase III
évaluant un inhibiteur des métalloprotéinases, le
marimastat, s’est révélé décevant, même si une
étude de sous-groupe suggérait un faible bénéfice
pour les patients prétraités par chimiothérapie
(26). Les résultats obtenus dans un essai de phase I
ont conduit à la mise en place d’essais testant le
RAD001 (évérolimus anti-mTOR) dans les cancers
gastriques (27).
La voie de signalisation médiée par le facteur de
croissance hépatocytaire (HGF) est une autre
cible thérapeutique prometteuse. En effet, la
surexpression ou l’expression aberrante du HGF
» Après de longues années d’absence de progrès dans le cancer de l’estomac métastatique avec les cyto-
toxiques, l’espoir viendra peut-être des thérapies ciblées. Les premiers résultats d’essais thérapeutiques
randomisés ont été disponibles cette année, d’autres sont en cours et un essai utilisant une nouvelle
thérapie ciblée va bientôt débuter en France.
Mots-clés
Cancer gastrique
Thérapies ciblées
Trastuzumab
Cétuximab
Bévacizumab
Highlights
Since a long time no improve-
ment was obtain with cytotoxic
in metastatic gastric cancer.
The hope will maybe come
from targeted therapy. The
first results from randomized
clinical were delivered this
year, others clinical trials are
ongoing and a trial evaluating
a new targeted therapy will
soon begin in France.
Keywords
Gastric cancer
Targeted therapies
Trastuzumab
Cetuximab
Bevacizumab
Tableau II. Essais de phase II évaluant le bévacizumab dans les cancers gastriques avancés.
Auteurs Bio-chimiothérapie nb RO
(%)
Survie
sans progression
Survie globale
Shah et al.
(20)
Bévacizumab
Irinotécan, cisplatine 47 65 8,3 mois 12,3 mois
Enzinger et al.
(21)
Bévacizumab
Docétaxel, cisplatine, irinotécan 32 63 – –
El-Rayes et al.
(22)
Bévacizumab
Docétaxel, FOLFOX 23 59 – –
Kelsen et al.
(23)
Bévacizumab
Docétaxel, cisplatine, 5-FU 44 67 12 mois 16,2 mois
Les essais FFCD et PRODIGE
Deux essais seront activés en 2010. L’essai de phase II randomisé ACCORD 20-PRODIGE (MEGA)
évaluera l’efficacité et la tolérance de l’association d’une chimiothérapie par FOLFOX-4 simplifié
à un anticorps monoclonal, soit anti-EGFR (le panitumumab), soit anti-HGF (l’AMG 102) dans le
traitement de première ligne des patients atteints d’un cancer œsogastrique avancé.
L’essai FRENCH-FFCD 9901 de phase II monobras évaluera l’efficacité du cétuximab associé
à la chimiothérapie LV5FU2 simplifié-cisplatine en périopératoire dans les adénocarcinomes
de l’estomac et de la jonction œsogastrique résécables.

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DOSSIER THÉMATIQUE
et de son RTK c-Met a été rapportée dans de
nombreux cancers dont le cancer gastrique
(28, 29). Un inhibiteur multicible c-Met/VEGFR2
(GSK089) et un anticorps monoclonal humain
(AMG102) sont en cours d’évaluation (30, 31)
[cf. infra]. ■
1. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemothe-
rapy in advanced gastric cancer: a systematic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol
2006;24:2903-9.
2. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F et al. Pathological
features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to
human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positi-
vity in the global screening programme of the ToGA trial
(abstract). J Clin Oncol 2009;27(suppl15S):4556a
3. Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, Shen L, Sawaki A, Lordick
F, et al. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study
of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in
first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-
positive advanced gastric cancer (GC) (abstract). J Clin
Oncol 2009;27(suppl 18s):LBA4509
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SWOG 0127. J Clin Oncol 2006;24:4922-7.
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cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with
untreated advanced gastric or gastroesophageal junc-
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Cetuximab plus oxaliplatin/leucovorin/5-fluorouracil in
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Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Br J
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phageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J
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of docetaxel, cisplatin, irinotecan, and bevacizumab in
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Références bibliographiques