Traitements systémiques des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures :

DOSSIER THÉMATIQUE
Cancérologie et ORL
Traitements systémiques
des carcinomes
épidermoïdes des voies
aéro-digestives supérieures :
chimiothérapies et thérapies
ciblées (chimiothérapie
de préservation exclue)
Systemic treatments for head and neck squamous cell
carcinomas: chemotherapy and targeted therapies
(excluding laryngeal preservation chemotherapy)
L. Digue*, P. Jardel**, H. Abbas***, R.J. Bensadoun**
L
* Service d’oncologie médicale,
centre hospitalier universitaire
Saint-André, Bordeaux.
** Service d’oncologie radiothérapique, pôle régional de cancérologie, centre hospitalier universitaire de Poitiers.
*** Consultant of clinical and radiation oncology, South Egypt Cancer
Institute, Assiut University, Assiut,
Égypte.
a chirurgie et la radiothérapie demeurent les
piliers de la prise en charge des carcinomes
épidermoïdes des voies aéro-digestives
supérieures (VADS) aux stades précoces. La place
des traitements systémiques s’affirme notamment
depuis la méta-analyse de J.P. Pignon et al. en 2000,
démontrant la supériorité de la radio-chimiothérapie
sur la radiothérapie seule dans le traitement des
carcinomes épidermoïdes localement avancés inopérables (1, 2), mais aussi depuis l’arrivée des thérapies
ciblées en association avec la radiothérapie (3) ou
avec la chimiothérapie palliative (4).
Devant les situations complexes liées aussi bien aux
patients (comorbidités) qu’aux cancers des VADS,
de présentation très variable, la décision thérapeutique nécessite d’être systématiquement discutée
en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Les tumeurs du nasopharynx ne seront pas abordées
ici, de même que la chimiothérapie de préservation
laryngée.
134 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 2 - février 2011
Traitement des tumeurs
localement avancées
inopérables
Le rationnel de l’utilisation concomitante de la
chimiothérapie et de la radiothérapie repose sur
des concepts radiobiologiques, avec pour résultat
une meilleure sensibilité de la tumeur aux radiations ionisantes. Différents phénomènes entrent en
compte : la diminution de la repopulation tumorale,
l’inhibition des réparations des lésions génétiques
sublétales, l’amélioration de la vascularisation et
de l’oxygénation tumorales, sans omettre l’action
spécifique sur la maladie micrométastatique en
dehors des champs d’irradiation (5, 6).
Les différentes méta-analyses de J.P. Pignon et al.
(MACH-HN) ont clairement confirmé un bénéfice
absolu sur la survie d’environ 8 % en ajoutant une
chimiothérapie à la radiothérapie conventionnelle,
Points forts
» L’association concomitante de la radiothérapie avec une chimiothérapie comprenant un sel de platine
ou une thérapie ciblée de type cétuximab améliore de façon significative le contrôle local et la survie
globale des tumeurs localement avancées inopérables par rapport à une radiothérapie exclusive. Selon
les cas, une chimiothérapie néo-adjuvante par TPF peut être indiquée.
» Le cisplatine doit être préféré dans la mesure du possible au carboplatine.
» En postopératoire, en cas de limite non saine et/ou de rupture capsulaire, une radio-chimiothérapie à
base de cisplatine est indiquée.
» Dans tous les cas d’associations concomitantes, le schéma de radiothérapie doit rester optimal : la
chimiothérapie associée ne doit en aucune façon entraîner une réduction de la dose totale d’irradiation,
ni en altérer sa réalisation.
» À ce jour, il n’y a pas de place pour une chimiothérapie adjuvante dans ces tumeurs.
» Depuis 2008, un nouveau schéma de chimiothérapie palliative par sel de platine, 5-FU et cétuximab,
validé par une phase III randomisée, améliore la survie globale et la survie sans progression des formes
métastatiques ou en récidive et non opérables.
surtout avec un sel de platine (1, 2). Le standard,
dans cette situation, reste la radio-chimiothérapie,
avec 3 cures de cisplatine en concomitance avec la
radiothérapie (tableau). Il est estimé que l’ajout
de la chimiothérapie pendant l’irradiation équivaut
à une dose de 10 Gy supplémentaires en fractionnement standard (7). En revanche, la méta-analyse
montre un bénéfice absolu sur la survie qui décroît
avec l’âge du patient, notamment au-delà de
70 ans, mais cela semble être une limite théorique
à pondérer, de notre point de vue, avec l’âge physiologique du patient. Les techniques de radiothérapie
standard sont décrites dans le livret Indications de
la radiothérapie : cancer des VADS (“Recommandations et référentiels” de l’Institut national du cancer
[INCa]), publié en mai 2009, ainsi que dans le Guide
des procédures de radiothérapie externe 2007 de la
Société française de radiothérapie oncologique
(SFRO) [8, 9].
Un autre schéma, français, a aussi été évalué dans
une phase III randomisée (GORTEC 94-01), mais
uniquement dans les carcinomes épidermoïdes de
l’oropharynx (10, 11). Il s’agit d’une radiothérapie
standard associée à 3 cures de carboplatine et 5-FU
(tableau).
Enfin, plus récemment, un troisième schéma a été
validé avec la phase III randomisée de J.A. Bonner
et al. (3), à savoir une radiothérapie conventionnelle potentialisée par du cétuximab hebdomadaire
(tableau). La survie globale à 5 ans (de même que le
contrôle locorégional et la survie sans progression)
est augmentée par l’ajout du cétuximab par rapport
à la radiothérapie seule et est corrélée à l’intensité
du rash cutané lié au cétuximab (12). Des recommandations concernant la prise en charge cutanée
de ces patients ont été publiées (13).
Aucune étude randomisée n’a comparé ces différents schémas de radiothérapie potentialisée les
uns aux autres. Selon les recommandations 2010 de
l’ESMO (14), le schéma radiothérapie + cisplatine est
historiquement le plus ancien, testé sur des centaines
de patients, mais avec une toxicité importante,
aiguë et chronique, et une compliance moyenne,
puisque seuls environ 2 patients sur 3 reçoivent les
3 cycles prévus en raison de toxicités diverses. Or,
il a été récemment démontré que la dose totale
de cisplatine administrée était corrélée à la survie
sans progression locorégionale (15). Le schéma
radiothérapie + cétuximab, plus récent, étudié sur
un nombre moins important de patients, semble a
Tableau. Protocoles de chimiothérapie validés par une phase III randomisée et/ou une AMM.
Chimiothérapie palliative
J1 Cisplatine 100 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 (selon clairance de la créatinine)
J1-J5 5-FU 1 000 mg/m2/j en perfusion continue tous les 21 jours
J1 Cétuximab* en dose de charge de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2/sem
ou méthotrexate 30 à 50 mg/m2/sem en i.v. ou i.m. chez patients avec AEG
Radio-chimiothérapie (ou thérapie ciblée) concomitante (tumeur en place)
Schéma EORTC
Cisplatine 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 de la radiothérapie
Schéma GORTEC
J1-J4 Carboplatine 70 mg/m2/j
J1-J4 5-FU 600 mg/m2/j
Schéma BONNER
Cétuximab* 400 mg/m2 en dose de charge à J-8, en 2 heures,
puis 250 mg/m2/sem (en 1 heure) pendant la radiothérapie (7 injections)
Mots-clés
Cancer épidermoïde
des voies aérodigestives supérieures
Chimiothérapie
Thérapies ciblées
Radio-chimiothérapie
concomitante
Highlights
» Concomitant radiotherapy
and chemotherapy (with platinum derivates or anti-EGFR
targeted therapy, i.e. cetuximab) significantly improves
local control and overall
survival in locally advanced
unresectable (or inoperable)
tumors compared to radiotherapy alone.
» Neoadjuvant chemotherapy
with TPF could be considered in
some of these cases.
» Cisplatin should be preferred
whenever possible to carboplatin.
» Postoperatively, when positive margins and/or node invasion with extra-capsular spread
are present, chemoradiotherapy
with cisplatin is indicated.
» In cases of concurrent associations, radiation scheme should
remain optimal. Combined
chemotherapy should in no
way lead to a reduction of the
total dose of irradiation, or an
alteration of its realization.
» To date, there is no place
for adjuvant chemotherapy in
these tumors.
» Since 2008, a new pattern
of palliative chemotherapy
with platinum-5-FU and
cetuximab, approved by a
phase III randomized study,
improves overall survival and
progression-free survival in
metastatic or recurrent unresectable tumors.
Radio-chimiothérapie postopératoire
Cisplatine 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 de la radiothérapie
Keywords
Chimiothérapie d’induction TPF
J1 Docétaxel 75 mg/m2
J1 Cisplatine 75 mg/m2
J1-J5 5-FU** 750 mg/m2 en perfusion continue
Head and neck carcinoma
Chemotherapy
Targeted agents
Chemoradiation
5-FU : 5 fluoro-uracile ; AEG : altération de l’état général ; ASC : aire sous la courbe ; i.m. : intramusculaire ; i.v. : intraveineux.
* Sous couvert d’une préméditation par corticoïde anti-H1 et anti-H2.
** Sous couvert de facteurs de croissance.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 2 - février 2011 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Cancérologie et ORL
Traitements systémiques des carcinomes épidermoïdes des voies
aéro-digestives supérieures : chimiothérapies et thérapies ciblées
(chimiothérapie de préservation exclue)
priori mieux toléré (90 % des patients dans l’étude
de J.A. Bonner et al. ont reçu la totalité de la dose
prévue de cétuximab). Cependant, les paramètres
qui permettraient de choisir entre ces 2 schémas de
façon moins subjective qu’actuellement restent à
déterminer précisément.
D’autres molécules sont en cours d’essai en potentialisation de la radiothérapie, comme le panitumumab (essai CONCERT2), le BIBW 2992 (un nouvel
inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase EGFR, HER1
et HER2, oral), ou l’association d’une radio-chimiothérapie avec une thérapie ciblée (études de phase III
du RTOG et du GORTEC 2007-01 en cours, avec
l’association carboplatine + 5-FU + cétuximab).
Dans tous ces schémas d’associations concomitantes, le protocole de radiothérapie doit impérativement rester optimal : la chimiothérapie associée
ne doit en aucune façon entraîner une réduction de
la dose totale d’irradiation ou altérer la réalisation
de cette irradiation (arrêts en cours de traitement
ou augmentation de l’étalement), sous peine
de réduire son efficacité. L’intensité de dose en
radiothérapie est une donnée fondamentale en
oncologie ORL (radiocurabilité de ces tumeurs à
fortes doses).
Devant les importants taux de réponse au TPF
(docétaxel, cisplatine, 5-FU) en préservation
laryngée, ce protocole a été également validé en
chimiothérapie d’induction, c’est-à-dire avant radiothérapie dans les tumeurs localement évoluées
inopérables, par 2 grands essais randomisés de
phase III, avec une amélioration de la survie globale
et sans récidive par rapport à une chimiothérapie
première par cisplatine + 5-FU suivie d’une radiothérapie seule (essai TAX 323 réalisé avant le
standard radiothérapie-chimiothérapie [16]) ou
potentialisée par du carboplatine hebdomadaire
(schéma de potentialisation non validé de l’essai
TAX 324 [17]). Ce bénéfice est conservé à 5 ans (18).
La radiothérapie était mieux tolérée après 3 cures de
TPF qu’après le même nombre de cures de PF. Cette
possibilité est réservée aux patients en bon état
général (OMS 0-1), avec une bonne fonction rénale,
un amaigrissement inférieur à 20 % sur les 3 mois
précédents et n’ayant pas été hospitalisés depuis
1 an pour une décompensation de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Plusieurs essais
sont en cours, comparant le standard actuel, à savoir
la radio-chimiothérapie concomitante, à 3 cures de
TPF en néo-adjuvant suivies d’une radiothérapie
potentialisée. C’est le cas de l’essai de phase III du
GORTEC 2007-02, qui compare une radio-chimiothérapie concomitante à une chimiothérapie par
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TPF suivie d’une radiothérapie potentialisée par du
cétuximab pour des cancers des VADS localement
avancés inopérables avec une atteinte ganglionnaire
importante (N ≥ 2b).
Traitement postopératoire
La radiothérapie postopératoire est quasi systématique après chirurgie (à l’exception des tumeurs
T1N0). Malgré cela, les taux de récidives locales à
5 ans restent élevés. Deux grands groupes européen
et américain ont étudié l’association d’une
chimiothérapie à la radiothérapie postopératoire,
l’EORTC 22931 et le RTOG 9501, dans des groupes
à haut risque de récidive (19, 20). Avec des schémas
similaires (radiothérapie conventionnelle potentialisée
par du cisplatine [tableau]), ces 2 études, poolées
et analysées avec un recul de 5 ans, retrouvent un
bénéfice en survie globale (réduction de 28 %), une
réduction du risque de récidive locale de près de
50 % pour 2 facteurs de haut risque communs : des
limites de résection en tissu tumoral et/ou une rupture
capsulaire en cas d’envahissement ganglionnaire (21).
Ce schéma est donc devenu un standard dans cette
situation. Les autres facteurs de mauvais pronostic sur
la pièce opératoire, comme les emboles vasculaires
ou nerveux, le nombre ou le secteur des ganglions
envahis doivent être discutés au cas par cas en RCP.
Pour mémoire, le traitement doit être débuté entre 3
et 7 semaines après la chirurgie (8).
Le cétuximab n’a pour le moment aucune indication
validée en postopératoire (étude de phase III en
cours). Des essais sont également en cours avec
l’ajout d’une thérapie ciblée à la radio-chimiothérapie postopératoire (cétuximab, panitumumab,
BIBW 2992).
Enfin, la chimiothérapie adjuvante n’a jamais
entraîné d’amélioration de la survie globale, et s’est
même, dans certains essais, montrée délétère (1) ;
elle n’a donc actuellement aucune place dans le
traitement postopératoire.
Traitement des récidives
locorégionales inopérables
et/ou des formes métastatiques
Jusqu’à l’arrivée des thérapies ciblées, les
polychimiothérapies entraînaient des réponses
tumorales plus élevées que les monochimiothérapies, mais sans amélioration de la survie
DOSSIER THÉMATIQUE
globale et avec une toxicité plus importante (22).
L’efficacité des chimiothérapies sur la survie globale
reste faible, mais, dans un contexte palliatif, l’amélioration des symptômes et, par corollaire, de la qualité
de vie, est intéressante dans cette population de
patients. Le schéma standard dans cette situation est
longtemps resté, aux États-Unis, le méthotrexate.
En Europe, devant des taux de réponse plus élevés,
l’association cisplatine + 5-FU lui a été rapidement
préférée (tableau). Dans la mesure du possible, le
cisplatine, qui donne de meilleurs taux de réponse,
doit être préféré au carboplatine (23).
Depuis 2008, l’étude de phase III randomisée de
J.B. Vermorken et al. (EXTREME) a démontré que
l’ajout du cétuximab hebdomadaire à l’association
sel de platine + 5-FU améliore la survie sans
récidive mais aussi, pour la première fois, la survie
globale par rapport à la même chimiothérapie sans
cétuximab (la médiane de survie globale passe de 7,4
à 10,1 mois, celle de survie sans progression passe
de 3,3 à 5,6 mois, avec un taux de réponse passant
de 20 à 36 %) [4]. Ce schéma est donc devenu le
standard en première ligne palliative (tableau). Le
cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique,
inhibiteur du récepteur à l’EGF (Epidermal Growth
Factor Receptor [EGFR]), administré par voie intraveineuse. L’EGFR est surexprimé dans la majorité
des cancers des VADS et est un facteur de mauvais
pronostic. Contrairement aux cancers du côlon, il
n’est pas nécessaire de rechercher la mutation KRAS
dans les populations présentant des carcinomes
épidermoïdes des VADS, ceux-ci étant KRAS sauvage
dans plus de 97 % des cas (24). Le cétuximab peut
être responsable d’un choc allergique lors de la
première injection (1 à 3 % des patients), qui doit
être réalisée sous surveillance étroite et sous couvert
d’une prémédication (tableau). Le cétuximab
est également responsable d’éruptions cutanées
amicrobiennes, essentiellement sur le visage, le cuir
chevelu et le torse, de diarrhées, d’une asthénie,
d’anomalies du bilan hépatique (cytolyse) et d’une
hypomagnésémie. La toxicité cutanée spécifique
du cétuximab, démontrée comme étant un facteur
prédictif de la survie globale dans les cancers du
côlon (25), n’a pas été observée de façon significative
dans l’étude EXTREME. Il est maintenant admis par
de nombreuses équipes que les patients bénéficient
de la mise systématique sous tétracyclines (dose de
100 mg/j pouvant être augmentée à 200 mg/j si
inefficace) dès le début du traitement par cétuximab,
par analogie à ce qui a été démontré dans l’étude
de phase II avec le panitumumab, un anticorps
monoclonal entièrement humanisé anti-EGFR utilisé
dans les cancers du côlon métastatiques (26). Il
n’existe par contre pas de règle déterminée pour
modifier les doses de cétuximab en fonction de la
tolérance cutanée. Malgré ses effets secondaires,
l’ajout du cétuximab à la chimiothérapie ne modifie
pas la qualité de vie des patients (27). Enfin, dans
cette étude, l’utilisation du cisplatine a une fois
encore entraîné un meilleur taux de réponse que
celle du carboplatine.
Plusieurs molécules sont actuellement en développement en première ligne : l’association cisplatine +
docétaxel + cétuximab en cours d’évaluation dans
une phase II du GORTEC (Groupe Oncologie
Radiothérapie Tête et Cou) ; le panitumumab avec
l’essai SPECTRUM (phase III avec le même schéma
que l’étude EXTREME), qui, a priori, ne montre
pas d’amélioration de la survie globale (28) ; le
cilengitide, inhibiteur des intégrines (récepteurs
situés à la surface des cellules endothéliales et
de certaines cellules tumorales et jouant un rôle
majeur dans l’angiogenèse tumorale), testé dans
l’étude ADVANTAGE de phase I/II en association
avec le cétuximab, le cisplatine et le 5-FU en phase
métastatique et/ou de rechute, avec un contrôle de
la maladie chez tous les patients (29).
Il n’existe pas actuellement de standard en deuxième
ligne métastatique. Les patients présentant une
récidive et/ou une évolution métastatique d’un
cancer des VADS après une chimiothérapie à base
de sel de platine ont un mauvais pronostic : leur
réponse à une deuxième ligne est estimée à 3 % et
leur médiane de survie à 107 jours (30). Le méthotrexate peut être une alternative. D’autres molécules
semblent avoir une efficacité en deuxième ligne
après échec d’une chimiothérapie contenant un sel
de platine, comme le cétuximab en monothérapie
(phase II montrant un taux de réponse de 13 %) [31].
Le zalutumumab, un anticorps monoclonal humanisé
anti-EGFR, dans une étude de phase III versus Best
Supportive Care (pouvant contenir du méthotrexate),
met en évidence une amélioration significative de
la survie sans progression, pour la première fois en
deuxième ligne, même s’il n’y a pas de différence
en termes de survie globale (32). De même, le
BIBW 2992 a montré son efficacité en deuxième
ligne dans une phase II randomisée versus cétuximab
en monothérapie (33).
Pour mémoire, les taxanes n’ont actuellement
aucune autorisation de mise sur le marché en France
en situation palliative.
Enfin, d’autres molécules semblent inefficaces ou
trop toxiques, comme, par exemple, le géfitinib et
■
le sunitinib (34, 35).
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Retrouvez la suite
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sur notre site
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 2 - février 2011 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Cancérologie et ORL
Traitements systémiques des carcinomes épidermoïdes des voies
aéro-digestives supérieures : chimiothérapies et thérapies ciblées
(chimiothérapie de préservation exclue)
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