L’arrêt des THM après WHI aux États-Unis a-t-il d

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L’arrêt des THM après WHI aux États-Unis a-t-il
modifié l’incidence du cancer du sein ?
Relationship between risk factors of breast cancer and stop of the hormonal treatments
of the menopause
IP C. Jamin *, M. Espié **, P. Madelenat ***
Il semble se dessiner une certaine cohérence dans les résul-
tats des risques relatifs de cancer du sein lors de la prise
des traitements hormonaux de la ménopause (THM),
avec un RR d’environ 1,3 pour une prise en cours. Les résul-
tats sont indépendants du type d’estrogène, de sa dose et de
sa voie d’administration. Ce chiffre peut être majoré dans les
études d’observation par un effet dépistage, mais aussi minoré
par des biais d’inclusion ou par une baisse de la sensibilité du
dépistage du fait de l’augmentation de la densité mammaire.
En revanche, de nombreuses zones d’incertitude persistent,
parmi lesquelles : quelle est l’influence du type de progestatif
(naturel ou artificiel) ? Les estrogènes seuls augmentent-ils le
risque ? Le risque dépend-il de la durée des traitements et/ou
de l’âge des femmes ou des deux ? Le pronostic de ces cancers
est-il meilleur que celui de ceux dépistés hors THM ? Y a-t-
il un intérêt à donner des doses faibles d’estrogènes et/ou de
progestatifs ? Enfin, et c’est le point traité ici, que devient ce
risque à l’arrêt des THM ?
Plusieurs approches sont à notre disposition pour tenter de
répondre à cette question.
Une étude publiée dans le New England Journal of Medicine
(10) a fait grand bruit ces dernières semaines : on a observé
une chute brutale (8,6 % par an) de l’incidence des cancers du
sein aux États-Unis en 2003, déclin qui aurait débuté mi-2002,
juste après la publication de l’étude WHI, qui a entraîné de
nombreux arrêt de THM. Cette baisse est surtout observée
chez les femmes de 50 ans ou plus et principalement pour les
formes avec récepteurs des estrogènes positifs (ER+). La dimi-
nution de l’utilisation des THM après WHI est donnée par les
auteurs comme la raison principale de cette baisse d’incidence.
Deux explications contradictoires viennent à l’encontre de
cette théorie. La première est que les femmes auraient déserté
les cabinets médicaux à la suite du choc WHI : ce serait, de ce
fait, le dépistage qui a diminué et non l’incidence réelle. Cette
baisse de la pratique des mammographies aux États-Unis
vient d’être confirmée par un communiqué de N. Breen du
National Cancer Institute (NCI) après une enquête du Center
* Association Francophone de l’Après-Cancer du Sein (AFACS), www.afacs.fr, 169, bd Haussmann,
75008 Paris.
** Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris.
*** 5, avenue Émile-Deschanel, 75007 Paris.
for Disease Control and Prevention (CDC) (dépêche APM du
14 mai 2007). Par ailleurs, la chute semble trop précoce après
WHI pour que celle-ci puisse avoir joué un rôle majeur. Mais,
de plus, cette explication ne prend pas en compte les résultats
publiés dans le récent numéro de Breast Cancer Research (8)
où il est montré que l’incidence dans les registres nationaux
des États-Unis cette fois a débuté sa baisse en 1999 et que la
tendance globale de 2003 ne diffère pas de celle des autres
années. Cette baisse touche toutes les tranches d’âge au-delà
de 45 ans, même si son importance n’est pas uniforme sui-
vant les tranches d’âges. Pour les 60-69 ans, la baisse globale
ne s’observe que depuis 2002. La décroissance est limitée aux
petites tumeurs (< 2 cm). Pendant cette période, l’incidence
des cancers in situ est stable. En réalité, pour les tumeurs ER+
de petite taille, la baisse est accentuée depuis 2002 pour les 50-
69 ans. Pour les auteurs, l’explication est mixte. Tout d’abord,
il y a eu une baisse globale de l’incidence du cancer du sein par
saturation du dépistage depuis 1999 (dans un premier temps,
le dépistage recrute tous les cancers infracliniques présents,
puis une fois ceux-ci diagnostiqués, seuls les cancers qui appa-
raissent entre deux mammographies sont découverts) [2]. La
seconde explication est que l’arrêt des THM, depuis la publi-
cation de l’étude WHI, a entraîné une diminution des cancers
ER+ depuis 2002 chez les femmes de plus de 50 ans.
La métaanalyse du Lancet des études d’observation (5) avait
déjà montré une disparition rapide du surrisque de cancer du
sein à l’arrêt des THM. Le RR est de 1,2 pour les utilisatrices
en cours, il baisse pour devenir non significatif après 1 à 4 ans
d’arrêt du THM (RR : 1,1 ; NS). Dans la Million Women Study
(9), le risque est à l’unité pour un arrêt depuis moins de 5 ans.
Enfin, dans l’étude WHI (1), qui ne permet pas d’évaluer à
ce jour ce paramètre, apparaît une information importante,
et ce après un examen minutieux des données disponibles
(calculs personnels). Si l’on considère uniquement les femmes
appartenant au groupe placebo, celles antérieurement traitées
par THM ont, au cours du suivi de l’étude, un risque relatif
d’apparition d’un cancer du sein de 0,75 (S) comparées à cel-
les toujours sous placebo, mais non antérieurement traitées
par THM. On peut penser que les cancers diagnostiqués pré-
maturément sous THM viennent en déduction de ceux qui
apparaissent ensuite. En revanche, toujours chez ces femmes
antérieurement traitées, mais qui ont été tirées au sort pour
poursuivre le THM, on trouve un RR de 2 (S). Enfin, pour cel-

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les sous THM dans l’étude, mais qui n’avaient pas été antérieu-
rement traitées, le RR n’est que de 1,02 (NS).
Le dernier article, et pas le moins intéressant, est celui de
Glass (9) dans le Journal of the National Cancer Institute com-
plété par l’éditorial de Berry (2) où est analysée l’évolution de
l’incidence du cancer du sein aux États-Unis au travers du
registre du Kaiser Permanente North West. L’étude porte sur
la période 1980-2006 où 7 386 cancers du sein sont analysés.
Il est observé une augmentation d’incidence du cancer du sein
de 25 % depuis 1980 jusqu’en 1992-93, puis de 15 % depuis
cette date jusqu’en 2001, puis depuis 2001 une décroissance
de 18 % jusqu’en 2004, puis une légère croissance depuis. Les
variations observées concernent les femmes de plus de 45 ans
touchées par des tumeurs hormonodépendantes uniquement.
Les tumeurs ER- ne suivent pas ces croissances, mais chutent,
elles aussi, depuis 2003. Cela fait que le ratio de tumeurs ER-
/ER+ s’est effondré pendant cette période d’observation. Le
taux de mammographies a augmenté de façon importante
entre 1980 et 1993 jusqu’à concerner 75-79 % des américaines
de plus de 45 ans tous les deux ans. Le nombre de femmes sous
THM a augmenté entre 1988 et 2002 et chuté de 75 % depuis
2002. L’augmentation des cancers du sein observée entre 1988
et 2002 peut donc être attribuée à la conjonction de deux phé-
nomènes : augmentation des mammographies et des prises de
THM, ce dernier n’augmentant que les tumeurs ER+. Depuis
2002, la décroissance est liée à la saturation de l’effet mam-
mographie, à la diminution de son utilisation, probablement
en rapport en partie avec la diminution des consultations de
prescription de THM, mais aussi à l’arrêt des THM chez 75 %
des femmes. Dans l’éditorial, Berry (2) prend enfin clairement
position pour affirmer que le THM n’induit pas de cancer du
sein, mais en augmente l’incidence par l’effet dépistage et aussi
par l’effet promotion des cancers uniquement ER+. Il s’inter-
roge à juste titre sur l’avenir de la mortalité par cancer du sein
du fait de l’arrêt des THM.
En effet, plusieurs articles récents portent sur ce sujet, confir-
mant des données anciennes selon lesquelles les THM font
la promotion de cancers de meilleur pronostic en termes de
survie globale et sans récidive. Schuetz (11) trouve sur un suivi
de 20 ans que les tumeurs du sein découvertes sous THM
entraînent une mortalité trois fois moins forte que les tumeurs
diagnostiquées chez des femmes non traitées lors de la décou-
verte, et un risque métastatique moitié moindre sur tous les
sites et, en particulier, au niveau hépatique et pulmonaire. Des
résultats proches sont obtenus par l’équipe française de Curie
(6) et par une équipe anglaise (4). Enfin, Brewster (3) confirme
que le THM a bien un effet de promotion portant uniquement
sur les tumeurs ER+ et que seule cette population de tumeurs
découvertes sous THM bénéficie d’un meilleur pronostic. Les
tumeurs ER- diagnostiquées sous THM n’ont pas de pronostic
différent.
Tous ces résultats ébauchent l’explication suivante : les femmes
sous THM voient leur risque de cancer du sein augmenter avec
la durée et/ou leur vieillissement, alors qu’à l’arrêt du traite-
ment, ce risque chute brutalement pour peut-être passer sous
la barre du 1. La vitesse d’augmentation du risque de même
que celle de sa disparition évoquent l’association d’un effet
dépistage (davantage de consultations et de mammographies)
à un effet de promotion, qui porte uniquement sur les clones
ER+. Les tumeurs ainsi dévoilées viendraient en soustraction
du risque spontané, à distance de l’arrêt du traitement.
Il n’est pas possible de déterminer à ce jour par quel méca-
nisme cette promotion augmente le nombre de cancers ER+ :
– soit en stimulant uniquement les tumeurs ER+ ;
– soit en stimulant spécifiquement les clones ER+ dans des
tumeurs non homogènes sur la réceptivité hormonale, per-
mettant d’infléchir le devenir de ces tumeurs en les rendant
davantage hormonodépendantes ;
– soit, enfin, en permettant à ces tumeurs d’atteindre la taille
critique de détection de 0,5 cm grâce aux cellules ER+ stimu-
lées.
En tout état de cause et quelle que soit l’explication retenue, le
pronostic de ces tumeurs ER+ dépistées sous THM est nette-
ment moins mauvais que celui des tumeurs découvertes hors
THM ou sous THM mais ER-. n
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