L Traitement des myopéricardites : état de l’art et perspectives
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MISE AU POINT Traitement des myopéricardites : état de l’art et perspectives Management of patients with myopericarditis: state of the art and perspectives F. Roubille1, 2, Z. Khoueiry1, C. Roubille3, J.M. Davy1, C. Piot1, F. Leclercq1 L F. Roubille 1 CHU Arnaud-de-Villeneuve, dépar­ tement de cardiologie, Montpellier. 2 Institut de cardiologie, Montréal, Canada. 3 CHU Saint-Éloi, service de médecine interne A, Montpellier. e diagnostic de myopéricardite couvre un grand nombre de situations. Les symptômes d’entrée dans la maladie, les manifestations cliniques, échographiques et biologiques sont très variés. La frontière entre la myocardite, la péricardite et la myopéricardite est parfois difficile à situer, et nombre de douleurs atypiques sont étiquetées péricardite, voire myocardite en cas d’élévation, même minime, de la troponine. Le traitement est également très complexe. Les prises en charge recommandées changent beaucoup selon la situation, mais plus encore en fonction des habitudes locales. > seuil troponine Ex : 0,04 µg/l 0 élevée Péricardite Myopéricardite Myocardite > seuil troponine US 0 élevée Péricardite Myopéricardite Myocardite Figure 1. Continuum entre péricardite, myopéricardite, myocardite : où placer la frontière ? En pointillés bleus, un exemple de distribution des patients. Cet exemple montre que la modification des techniques de dosage pourrait poser des problèmes diagnostiques et des problèmes de prise en charge aux cliniciens. 20 | La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 Quand parler de myocardite ? Les manifestations cliniques des myocardites sont très variées : elles vont de la simple douleur thoracique jusqu’au décès, en passant par le syndrome coronarien ST− troponine+, le trouble du rythme et le choc cardiogénique d’emblée ; elles peuvent même apparaître après des années sous la forme d’une cardiomyopathie dilatée (CMD). La définition de la myocardite est histologique. La biopsie devrait être proposée dès qu’un traitement spécifique peut être envisagé, c’est-à-dire, en théorie, assez souvent (1). En pratique, une péricardite sans élévation de la troponine est considérée comme une péricardite pure, et comme une myocardite en cas d’élévation importante de la troponine associée à un retentissement fonctionnel (dysfonction ventriculaire gauche, dyspnée, etc.). Entre les 2, les myopéricardites empruntent aux 2 tableaux, à travers un véritable continuum (figure 1): les physiopathologies diffèrent sans doute, et les traitements devraient donc également varier. Épidémiologie des péricardites aiguës bénignes et des myocardites La péricardite aiguë bénigne est une affection fréquente, dont l’incidence annuelle est estimée à 27,7 nouveaux cas pour 100 000 habitants en Europe (2-4). Environ 5 % des douleurs thoraciques Points forts »» Les myopéricardites recouvrent une réalité disparate, tant par leur définition que par leurs tableaux cliniques. »» Les seules recommandations disponibles sont celles de l’ESC de 2004 concernant la péricardite. »» Un traitement associant l’aspirine à une dose anti-inflammatoire, éventuellement de la colchicine, est le plus souvent proposé. »» Les habitudes locales diffèrent également considérablement. »» L’harmonisation des pratiques (depuis le recours à l’hospitalisation jusqu’au choix de la durée et des modalités du traitement) serait souhaitable. »» Les études portant sur cette pathologie sont rares. »» Myopericarditis are clinically heterogeneous. »» G u i d e l i n e s a r e r a r e l y provided, except ESC in 2004. »» Treatment is usually aspirin (anti-inflammatory target), eventually colchicine. »» Local habits differ greatly. »» Professional practices could be homogenized: hospitalization duration, first-line treatment, treatment duration, etc. »» Clinical trials on pericarditis are rather rare. Apoptose Dérégulation immunitaire Infection virale du péricarde et/ou du myocarde ou autre agression Exposition d’antigènes normalement séquestrés Réaction auto-immune d’origine non ischémique admises aux urgences sont rattachées à des péricardites. Le diagnostic de péricardite aiguë bénigne repose sur la présence de 2 éléments parmi les suivants : frottement péricardique à l’auscultation, douleur thoracique typique, ECG typique, échocardiographie montrant un épanchement. En ce qui concerne les formes plus sévères de myocardite, la prévalence et l’incidence réelles sont difficiles à évaluer, puisque les patients les plus gravement atteints pourraient en effet décéder avant le diagnostic. De plus, la preuve histologique est rarement apportée, et, surtout, la mise en évidence d’un agent pathogène suspect n’est pas suffisante pour établir un lien formel avec l’atteinte cardiaque. Physiopathologie La physiopathologie est multiple (figure 2). Les lésions cardiaques sont induites à la fois directement par l’agent pathogène, et, par ailleurs, indirectement par l’effet auto-immun ou dysimmunitaire d’une réaction inadaptée. Ainsi, en cas de VIH, les atteintes pourraient être dues au virus, soit par l’effet cytotoxique direct ou par la production d’une protéine inhibant la contraction myocardique, soit par Myocardite Péricardite Myopéricardite Colchicine Aspirine Highlights Nécrose cellulaire AUTONOMISATION Chronicité Récidives Constriction Cardiopathie dilatée Mots-clés Figure 2. Physiopathologie schématique de la myopéricardite virale : apparition du phénomène inflammatoire. la facilitation d’une co-infection, soit encore par l’effet toxique des médications. Enfin, plus récemment, une induction de l’apoptose myocardique induite par les entérovirus a été mise en évidence chez l’homme (5). Au-delà de l’effet directement cytotoxique, les virus pourraient interagir avec la machinerie cellulaire à différents niveaux. La myocardite à cellules géantes est plus spécifiquement une forme auto-immune. Keywords Myocarditis Pericarditis Myopericarditis Colchicine Aspirin Étiologie L’étiologie des myopéricardites est principalement virale (tableau I, p. 22), historiquement tout d’abord avec les virus Coxsackie, puis avec les adénovirus, et, plus récemment, avec le parvovirus B19 (6). Ceux qui peuvent bénéficier d’un traitement étiologique sont surtout les virus des hépatites B et C, ou le VIH. Une recherche systématique n’est cependant ni possible ni souhaitable, puisque peu rentable, mais aussi parce que le lien entre infection virale et atteinte cardiaque n’est pas toujours établi (7). La recherche orientée par le contexte clinique est donc à envisager au cas par cas. Ainsi, un syndrome monucléosique chez un patient jeune peut faire suspecter une infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) [8] ou par le cytomégalovirus (CMV) [9]. La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 | 21 MISE AU POINT Traitement des myopéricardites : état de l’art et perspectives Tableau I. Principales causes de myopéricardites. Causes virales ➤ Parvovirus B19 ➤ Adénovirus ➤ Entérovirus, virus Coxsackie ➤ Virus du groupe herpès : EBV, CMV, HHV (HHV6 en particulier) ➤ HTLV, HIV1, HIV2 ➤ VHB, VHC Causes infectieuses non virales ➤ Sepsis sévère ➤ Bactéries intracellulaires (chlamydiae, mycoplasme, etc.), mycobactéries ➤ Bactéries invasives : shigelles, klebsielles ➤ Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme) ➤ P rotozoaires : Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas, co-infections possibles) ➤ Historiques : tréponèmes ➤ Fongiques (aspergillose, Candida, cryptocoques, etc.) ➤ Parasites : schistozomes, larva migrans Maladies inflammatoires ➤ Lupus ➤ Vascularites : syndrome de Churg et Strauss, artérite de Takayasu ➤ Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) ➤ Granulomatose de Wegener ➤ Thyrotoxicose Myocardites de stress ➤ Myocardite adrénergique (doses répétées en cours de réanimation, phéochromocytome, etc.) ➤ Syndrome de tako-tsubo Toxiques ➤ Cocaïne, antracyclines Hypersensibilité ➤ Sulfamides, digoxine, antidépresseurs tricycliques, dobutamine, diurétiques, etc. Hyperéosinophilie ➤ Hyperéosinophilie réactionnelle : parasitose, cancer, etc. ➤ Syndrome d’hyperéosinophilie, syndrome de Churg et Strauss, fibrose endomyocardique de Löffler ➤ Syndrome postvaccinal Radiques Postintervention ➤ Chirurgie cardiaque ➤ Traumatisme fermé ➤ Cardiologie interventionnelle (ablations en électrophysiologie) Auto-immune ➤ Myocardite à cellules géantes Autres causes ➤ Sarcoïdose ➤ Post-partum ➤ Invasion par un processus tumoral (voisinage ou métastatique) 22 | La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 Prise en charge actuelle des péricardites aiguës bénignes La prise en charge thérapeutique de la péricardite aiguë repose essentiellement sur les anti-inflammatoires (l’aspirine, par exemple), éventuellement sur une protection gastrique et toujours sur les antalgiques. En France, le repos fait traditionnellement partie de la prise en charge, même s’il n’a jamais été évalué de façon rigoureuse. On dispose de peu d’essais randomisés. L’efficacité de l’aspirine, ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est démontrée depuis longtemps dans cette affection (10). Plus exactement, elle est admise pour l’aspirine sans que le niveau de preuve soit très élevé. Les corticoïdes initialement utilisés ne sont plus recommandés que dans certaines formes (comme le lupus) [11]. Les recommandations européennes retiennent donc l’aspirine en première intention, éventuellement un AINS, et le repos (3). Plusieurs publications ont montré l’efficacité de la colchicine (12-14). Ainsi, l’essai CORE, essai ouvert randomisé contrôlé chez des patients ayant une péricardite aiguë bénigne récurrente traitée par aspirine, a montré en 2005 que l’adjonction de colchicine à 0,5-1 mg/j pendant 6 mois avait permis de réduire la proportion de patients toujours symptomatiques à 72 h (10 % versus 31 ; p = 0,03), et surtout de diviser par 2 la proportion de patients ayant une récidive dans les 18 mois (24 % versus 51 ; p = 0,02) [13]. Le traitement est généralement prescrit pour 3 semaines à 1 mois, mais cette durée est assez arbitraire. Traitement étiologique Dans de rares situations, un traitement étiologique doit être entrepris, par exemple en présence d’une immunosuppression chez un patient lupique en cas d’atteinte cardiaque au cours d’une poussée du lupus, en présence d’un traitement antirétroviral en cas de découverte de VIH au stade sida, etc. La plupart des essais déjà publiés ou en cours qui évaluent l’efficacité des traitements immunosuppresseurs sont pour l’instant décevants : interféron, immunosuppresseurs, ciclosporine, anticorps monoclonaux, etc., à l’exception des formes à cellules géantes. Plusieurs études cliniques fondées sur la présence d’un génome viral ont testé les traitements anti­ viraux ou immunomodulateurs, sans succès le plus souvent à l’heure actuelle : ribavirine, interféron, MISE AU POINT immunoglobulines i.v., immunosuppresseurs, etc. L’exception est celle des cardiopathies dilatées chroniques, stables, avec persistance de génome prouvée, pour lesquelles l’interféron pourrait être efficace. Prise en charge actuelle des myocardites bénignes Le traitement de la myocardite associe les traitements de l’étiologie, de la péricardite de l’insuffisance cardiaque (IC), des troubles du rythme de l’IC, voire du choc cardiogénique. En ce qui concerne le traitement de la myocardite, les AINS à fortes doses sont parfois considérés comme potentiellement délétères (surtout dans les petites cohortes ou les études animales). Traitement de l’insuffisance cardiaque En cas de forme fulminante, la défaillance cardiaque est le plus souvent rapidement réversible, permettant un sevrage rapide des méthodes d’assistance. En fonction des habitudes et des disponibilités locales, toutes les méthodes d’assistance peuvent être proposées, mais on a le plus souvent recours à l’assistance biventriculaire. Dès que possible, le traitement pharmacologique conventionnel est renforcé (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, bêtabloquants indiqués dans l’IC, antialdostérone en cas de dysfonction ventriculaire sévère). Traitement des troubles rythmiques et conductifs La fibrillation auriculaire peut être rencontrée en cas de péricardite. Dans le cas de la myocardite, les troubles conductifs disparaissent habituellement en quelques semaines, mais ceux du rythme ventriculaire peuvent être létaux. Les troubles rythmiques répondent généralement bien aux bêtabloquants, parfois à l’amiodarone. Compte tenu du jeune âge des patients, l’implantation d’un défibrillateur automatique est parfois nécessaire devant des troubles ventriculaires, même si leur évolution est souvent favorable, et malgré l’inflammation. La surveillance rythmique en unité de soins continus est logiquement proposée. La biopsie endomyocardique trouve un intérêt dans le traitement étiologique éventuel (question à part entière). Traitements en fonction de l’évolution Pour les péricardites aiguës, l’évolution est le plus souvent favorable. Le taux de récidive à 1 an est en revanche élevé, évalué entre 20 et 30 %. Le traitement des récidives fait de plus en plus souvent appel à une intensification du traitement initial, avec prescription de colchicine et augmentation de la durée du traitement. En cas d’évolution vers la chronicité, ou de rechutes très fréquentes, un traitement prolongé par aspirine + colchicine, voire autres AINS, doit être envisagé. Au moindre doute, une consultation spécialisée doit explorer les possibilités d’une maladie systémique, en particulier auto-immune, qui pourrait relever d’un traitement spécifique. Le recours aux corticoïdes est en général évité, afin de s’affranchir des problèmes de corticodépendance. Les rares évolutions vers les formes constrictives chroniques – rares, mais graves – font appel à la chirurgie de décortication dans les cas extrêmes. Limites de la prise en charge actuelle Hétérogénéité dans la prise en charge des péricardites aiguës bénignes Lors de la mise en place d’un travail collaboratif, nous avons constaté que tous les points de la prise en charge suscitaient le débat entre les partisans du traitement systématique et ceux du traitement ciblé, de même que les points concernant la durée du traitement, et surtout le recours à l’hospitalisation. Questions actuelles L’équipe de cardiologie du CHU de Brest a montré que, en pratique, la durée de traitement de 1 mois était rarement respectée par les patients (15), et que la durée de traitement effectif était d’environ 1 semaine, c’est-à-dire qu’il était arrêté quelques jours après la résolution des symptômes. Cette même équipe évalue actuellement l’efficacité d’une courte durée de traitement. Les traitements actuellement reconnus et les cibles thérapeutiques potentielles sont replacés dans le schéma physiopathologique (figures 3A, 3B et 3C, p. 24). Les principales études enregistrées sont présenLa Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 | 23 MISE AU POINT Traitement des myopéricardites : état de l’art et perspectives Infection péricarde/myocarde A Voies spécifiques Inflammation Voies connues Immunomodulation Tachycardie Cibles potentielles Réponse auto-immune Infection spécifique B Inflammation Aggravation des lésions Infection péricarde/myocarde Corticoïdes Voies spécifiques Inflammation Repos Voies connues Immunomodulation Tachycardie Cibles actuelles Réponse auto-immune Anti-infectieux spécifiques Infection spécifique C AINS dont aspirine colchicine Inflammation Aggravation des lésions Infection péricarde/myocarde Immunosuppresseurs Voies spécifiques Inflammation Immunomodulation Réponse auto-immune Traitements bradycardisants Voies connues Tachycardie Cibles potentielles Nouveaux anti-inflammatoires Anti-infectieux spécifiques Infection spécifique Inflammation Aggravation des lésions Figure 3. A. Différents phénomènes physiopathologiques impliqués dans les myopéricardites : un cercle vicieux. B. Cibles thérapeutiques actuelles. C. Cibles thérapeutiques potentielles. 24 | La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 MISE AU POINT Tableau II. Études en cours actuellement enregistrées sous le terme de péricardites. Molécule/intervention Contexte Lieu Nombre de patients Statut Référence Colchicine Péricardite aiguë bégnine Italie 240 En cours NCT00128453 Prednisone ± immunothérapie Péricardite tuberculeuse Afrique du Sud 1 400 En cours (fin des inclusions prévues en 2014) NCT00810849 Diagnostic différentiel SCA/péricardite États-Unis 100 En cours d’achèvement NCT01041339 Étude sur le traitement du lupus L’atteinte péricardique est un des modes d’entrée dans l’étude International 183 Achevée NCT00119678 Intérêt du dosage de la Lipoprotein-associated PhosphoLipase A2 (Lp-PLA2) Abatacept ± prednisone (BMS) Registre des atteintes cardiaques du VIH Allemagne NCT01196273 Études enregistrées sur le site officiel des États-Unis (14 février 2012), sans garantie d’exhaustivité. Les doublons ont été supprimés, ainsi que les études hors sujet. D’après http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pericarditis Tableau III. Études en cours actuellement enregistrées sous le terme de myocardites. Molécule/intervention Contexte Lieu Nombre de patients Statut Référence Ciclosporine + muromonab CD3 Myocardite à cellules géantes États-Unis 40 En cours d’achèvement NCT00027443 Registre sponsorisé par Sanofi Antécédents de vaccination par ACAM2000® États-Unis 150 En cours Fin prévue 2016 NCT01395082 Plusieurs registres en cours Études enregistrées sur le site officiel des États-Unis (14 février 2012), sans garantie d’exhaustivité. Les doublons ont été supprimés, ainsi que les études hors sujet. D’après http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=myocarditis tées dans les tableaux II et III. Dans des modèles de myocardites auto-immunes, la participation des cellules inflammatoires au cours d’une réaction dysimmunitaire est bien connue, et des essais ont montré l’efficacité, dans ces modèles expérimentaux, de certains immunosuppresseurs comme la ciclosporine. Les essais cliniques ont confirmé ces données, en montrant dans les formes à cellules géantes une efficacité sur la survie (16). Dans la même lignée physiopathologique, les métalloprotéinases, en particulier la MMP-9, seraient impliquées dans l’inflammation du myocarde dans les modèles animaux. Or, nous disposons de médicaments plus faciles à manier que les immunosuppresseurs (17), puisque la clarithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, serait efficace en pathologie cardiovasculaire pour limiter les lésions d’ischémie-reperfusion, le rejet de greffe, ou encore les myocardites auto-immunes. Un essai clinique chez l’enfant est en cours de publication. Dans un travail rétrospectif portant sur plus de 70 patients, nous suggérons d’autres pistes, comme la prise en compte de la fréquence cardiaque (18). Nous proposons par conséquent la réalisation d’un travail prospectif thérapeutique qui pourrait explorer cette piste simple et facilement applicable. Conclusion Les myopéricardites regroupent en réalité une population de patients hétérogène. La prise en charge reste encore très souvent peu standardisée, malgré les recommandations maintenant anciennes. Pour la péricardite, le traitement repose actuellement sur les AINS, principalement l’aspirine et la colchicine. Pour la myocardite, le traitement vise également l’IC. Quand il est possible, un traitement étiologique spécifique est naturellement nécessaire. Sur le plan thérapeutique, les principales questions sont la durée optimale du traitement, l’utilisation d’autres anti-inflammatoires, ou encore la place des médicaments bradycardisants. ■ La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 | 25 MISE AU POINT Traitement des myopéricardites : état de l’art et perspectives Références bibliographiques 1. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Circulation 2007; 116:2216-33. 2. Imazio M, Cecchi E, Demichelis B et al. Myopericarditis versus viral or idiopathic acute pericarditis. Heart 2008; 94:498-501. 3. Maisch B, Seferović PM, Ristić AD al. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task Force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;25:587-610. 4. Troughton RW, Asher CR, Klein AL. Pericarditis. Lancet 2004;363:717-27. 5. Ventéo L, Bourlet T, Renois F et al. Enterovirus-related activation of the cardiomyocyte mitochondrial apoptotic pathway in patients with acute myocarditis. Eur Heart J 2009;31:728-36. 6. Adda J, Machado S, Eberst E, Roubille C, Macia JC, Roubille F. Parvovirus B19 infection and acute myocarditis. Intern Med 2010;49:79. 7. Roubille F, Roubille C, Rullier P et al. Prise en charge au quotidien des péricardites aiguës : présentation clinique, paraclinique, diagnostic étiologique. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2008;57:1-9. 8. Roubille F, Gahide G, Moore-Morris T et al. Epstein Barr virus (EBV) and acute myopericarditis in an immunocompetent patient: first demonstrated case and discussion. Intern Med 2008;47:627-9. 9. Roubille C, Brunel AS, Gahide G, Vernhet Kovacsik H, Le Quellec A. Cytomegalovirus (CMV) and acute myocarditis in an immunocompetent patient. Intern Med 2010;49:131-3. 10. Schifferdecker B, Spodick DH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of pericarditis. Cardiol Rev 2003;11:211-7. 11. Weiss MM. Acute idiopathic pericarditis treated with cortisone. J Ky State Med Assoc 1952;50:393-5. 12. Adler Y, Finkelstein Y, Guindo J et al. Colchicine treatment for recurrent pericarditis. A decade of experience. Circulation 1998;97:2183-5. P E T I T E S Tarifs insertions MODULES A N N O N C E S 4 4 - L O I R E - AT L A N T I Q U E COLLECTIVITÉS PARTICULIERS 1/16 de page L 50 mm x H 55 mm 289,65 € 144,83 € 1/8 de page L 50 mm x H 110 mm 579,30 € 289,65 € 1/4 de page L 90 mm x H 110 mm 1 082,39 € 541,20 € 1/2 de page L 182 mm x H 110 mm 2 058,06 € 1 029,03 € * Abonnés particuliers : profitez d’une deuxième insertion gratuite. * Collectivités : dégressif à partir de deux insertions, nous consulter. * Quadri offerte. Annonces gracieuses pour les étudiants abonnés Pour réserver cet emplacement, contactez dès maintenant le service Annonces professionnelles (Valérie Glatin) au tél. : 01 46 67 62 77 - fax : 01 46 67 63 10 26 | La Lettre du Cardiologue • n° 457 - septembre 2012 13. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E et al. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial. Circulation 2005;112:2012-6. 14. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E et al. Colchicine as firstchoice therapy for recurrent pericarditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Arch Intern Med 2005;165:1987-91. 15. Imazio M, Cecchi E, Demichelis B et al. Indicators of poor prognosis of acute pericarditis. Circulation 2007;115: 2739-44. 16. Cornily JC, Le Gal G, Tram-Lebaillif TN, Gilard M, Boschat J, Blanc JJ. [Acute pericarditis: results of a survey of treatment practices of cardiologists]. Arch Mal Cœur Vaiss 2006;99:61-4. 17. Cooper LT Jr, Hare JM, Tazelaar HD et al. Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis. Am J Cardiol 2008;102:1535-9. 18. Khoueiry Z, Roubille F. Could heart rate play a role in pericardial inflammation? Medical Hypotheses 2012; in press. Le centre hospitalier recrute un cardiologue temps plein avec compétence en coronarographie/angioplastie coronaire pour renforcer son équipe (actuellement 7 praticiens temps plein) Le service comporte 28 lits d’hospitalisation, 8 lits de soins intensifs et un hôpital de semaine Plateau technique complet : interventionnel coronaire, échographie de stress, ETO, écho-doppler vasculaire, stimulation cardiaque, rythmologie interventionnelle Garde sur place (senior + interne) Nouvel hôpital ouvert en août 2012 avec nouvelle salle de cardiologie interventionnelle et ouverture d’un secteur de réadaptation cardiaque Région attractive - Cadre de vie agréable Contacts : Dr Denis, chef de service, Tél. 02.40.90.61.60 - Mail : [email protected] M. Ott, responsable des affaires médicales, Tél. 02.72.27.89.86 - Mail : [email protected]
