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MISE AU POINT
18 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014
Impact des connaissances
de la pharmacocinétique
et de la pharmacodynamique
des agents biologiques
sur la prise en charge des
rhumatismes infl ammatoires
Impact of pharmacokinetic and pharmacodynamic
knowledge of biological agents on the management
of inflammatory arthritis
D. Guellec*, A. Saraux*
* Service de rhumatologie, hôpital
La Cavale-blanche, CHU de Brest.
L
es agents biologiques ont fait leur entrée dans
la prise en charge des rhumatismes infl amma-
toires il y a plus de 10 ans, avec l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) de l’infl iximab, anti-
corps monoclonal chimérique ciblant le TNFα, dans
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Le
groupe des agents biologiques ciblant le TNFα s’est
depuis enrichi par la commercialisation d’anticorps
monoclonaux entièrement humanisés (adalimumab,
golimumab), d’un anticorps monoclonal pégylé (cer-
tolizumab pégol) et d’un récepteur soluble du TNFα
(étanercept). Ces agents ont tous obtenu l’AMM dans
la PR, la plupart d’entre eux dans la spondyloarthrite
ankylosante (SA), le rhumatisme psoriasique (RP)
et les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI). Leur
prescription s’étend largement au-delà du champ
de la rhumatologie, puisque certaines de ces molé-
cules sont utilisées dans la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique et le psoriasis.
D’autres classes d’agents biologiques sont progres-
sivement venues enrichir l’arsenal thérapeutique
contre la PR : le rituximab, anticorps monoclonal
chimérique ciblant la molécule CD20 présente à la
surface des lymphocytes B ; l’abatacept, protéine de
fusion permettant l’inhibition de la co stimulation
des lymphocytes T ; le tocilizumab, anticorps mono-
clonal ciblant l’interleukine 6, et l’anakinra, anta-
goniste du récepteur de l’inter leukine 1, ce dernier
étant de prescription désormais très marginale
dans cette indication. De nombreuses molécules,
dont les modes d’action et les cibles diffèrent,
sont par ailleurs en cours de développement. Les
agents biologiques ont également fait leur entrée
dans la prise en charge du lupus par l’intermédiaire
du bélimumab, anticorps monoclonal anti-BLyS
(B Lymphocyte Stimulator), même si sa place précise
dans la stratégie thérapeutique reste à défi nir. Toutes
ces molécules ont révolutionné ou sont en train de
révolutionner la prise en charge des rhumatismes
infl ammatoires chroniques et, plus globalement,
des affections dysimmunitaires.
La pharmacocinétique et la relation entre la
pharmaco cinétique et la pharmacodynamique
des traitements biologiques ont d’abord été étu-
diées lors des études cliniques préliminaires, afi n
de déterminer leurs doses thérapeutiques respec-
tives et l’espa cement des injections. Ces études
ont permis de montrer d’importantes variations
inter individuelles dans la pharmacocinétique des
agents biologiques, expliquées par de nombreux
paramètres que nous détaillerons plus loin, et
rendant compte d’une partie des situations d’échec
thérapeutique. Cette variabilité interindividuelle
existe dans l’ensemble de la pharmacopée mais
prend une tonalité toute particulière dans le cas
des agents biologiques, notamment en rhumato-
logie, pour plusieurs raisons : leur coût élevé, qui
pose à terme un problème de santé publique

Aire sous la courbe : AUC=∫
0
∞
Cdt
Demi-vie : t
½= ln(2)
Ke
Constante d’élimination : Ke = CL
V
d
Encadré 1. Formules mathématiques des principaux
paramètres de pharmacocinétique.
Points forts
Figure 1. Évolution de la concentration sérique d’un médicament après une adminis-
tration unique.
Unités arbitraires
Délai après l’injection (jours)
Demi-vie plasmatique = 14 jours
50
25
12,5
6,25 3,125
60
50
40
30
20
10
0
0 14 28 42 56
La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 19
» La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des agents biologiques sont soumises à d’importantes
variations interindividuelles.
»Cette variabilité rend compte d’une partie des situations d’échec thérapeutique.
»
Les facteurs expliquant cette variabilité sont liés aux caractéristiques de l’agent biologique, aux carac-
téristiques du patient et à celles du rhumatisme inflammatoire, au développement d’anticorps antimédi-
caments, à la coprescription d’agents synthétiques ainsi qu’à certains polymorphismes génétiques.
»Ces connaissances n’ont actuellement pas d’impact en pratique courante sur les stratégies de choix et
de réévaluation de l’agent biologique.
»
L’évolution des connaissances permet d’envisager à moyen terme une prescription personnalisée des
agents biologiques.
Mots-clés
Agents biologiques
Pharmacocinétique
Pharmacodynamique
Highlights
» Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of bio-
logical agents are infl uenced
by numerous parameters
explaining their high inter-
individual variability.
» This variability explains some
situations of treatment failure.
» This variability is infl uenced
by many factors related to
the characteristics of the bio-
logical agent, characteristics
of the patient and the disease,
development of antidrug anti-
bodies, coprescription of syn-
thetic agents and some genetic
polymorphisms.
» To date, this knowledge has no
practical consequences in either
strategies of choice or reevalua-
tion of the biological agent.
» The evolution of knowledge
allows considering in the
medium term a personalized
prescription of biological agents.
Keywords
Biological agents
Pharmacokinetics
Pharmacodynamics
(l’adalimumab représente désormais le premier
traitement en termes de coût aux États-Unis), la
mesurabilité de leur effet sur le plan quantitatif par
le biais de paramètres simples et non invasifs (EVA,
DAS28, BASDAI, etc.), leurs effets indésirables,
l’absence d’alternative thérapeutique aux anti-TNFα
à ce jour dans la SA. Pour toutes ces raisons, l’uti-
lisation, à l’échelon individuel, des connaissances
concernant la pharmacocinétique de ces molécules
paraît à moyen terme inévitable et permet d’envi-
sager une prescription plus personnalisée des bio-
médicaments, dans l’intérêt du patient ainsi que
dans un but économique. Cependant, pour qu’une
telle évolution dans la prise en charge des patients
traités par agents biologiques puisse se faire, le
clinicien doit disposer d’outils simples et fi ables
lui permettant d’évaluer la pharmacocinétique du
biomédicament et d’anticiper la relation pharma-
cocinétique-pharmacodynamique chez un patient
donné.
Bases de pharmacocinétique
et de pharmacodynamique
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique est l’étude de l’exposition
de l’organisme au médicament, dans le but ultime
d’étudier ses relations avec l’effi cacité et la tolé-
rance, c’est-à-dire la relation pharmacocinétique-
pharmacodynamique. La pharmacocinétique est
donc l’étude de la cinétique de l’absorption, de la
distribution, du métabolisme et de l’excrétion des
médicaments. La pharmacocinétique des médi-
caments en général peut être influencée par de
nombreux facteurs tels que l’âge, le poids, le sexe,
l’origine ethnique, certains facteurs génétiques, le
tabagisme, l’alimentation, l’insuffi sance rénale et
hépatique, les traitements associés, la formulation
et la voie d’administration, ce qui explique la varia-
bilité inter- voire intra-individuelle de la pharmaco-
cinétique d’une molécule.
Les principaux paramètres de pharmacocinétique
infl uencés par la voie d’administration d’un médi-
cament sont le Cmax (c’est-à-dire le pic plasmatique
de concentration), le T
max
(c’est-à-dire le temps
nécessaire pour atteindre le pic plasmatique de
concentration) et l’aire sous la courbe (correspon-
dant à l’intégrale de la courbe de concentration en
fonction du temps) [encadré 1]. À l’inverse, la demi-
vie plasmatique du médicament, correspondant à
l’intervalle de temps au cours duquel sa quantité est
diminuée de moitié (fi gure 1), n’est pas infl uencée
par sa voie d’administration. Ce sont les études pré-
liminaires de phase I qui permettent, par la mesure
répétée des taux sériques (voire tissulaires et uri-
naires), de faire la description pharmacocinétique
du médicament. Celle-ci est en général réalisée
selon un modèle le plus simple possible, limité au
compartiment sérique (modèle unicompartimental)
ou non (modèle bicompartimental ou pluricompar-
timental). Les doses administrées lors de ces études
préliminaires ont parfois une grande amplitude et
dérivent de modèles théoriques et animaux et de
résultats in vitro sur matériel humain.

Impact des connaissances delapharmacocinétique etdela pharmacodynamique
desagentsbiologiques surlapriseencharge des rhumatismes infl ammatoires
MISE AU POINT
Le golimumab, dernier anticorps mono-
clonal anti-TNFα en date, a, dans une
première étude de phaseI chez l’homme,
été administré à 36sujets présentant
une PR, en une seule administration
intraveineuse, dans le but d’étudier sa
pharmacocinétique et sa tolérance dans
cette population particulière. Les patients
ont reçu des doses variables du biomédica-
ment, s’étalant de 0,1 à 10mg/kg (1) . Cette
étape a permis une première estimation de
la demi-vie humaine médiane du produit
(7à 20jours) ainsi que de ses autres
paramètres pharmacocinétiques, selon
un modèle bicompartimental. Ce premier
essai a été suivi d’études de phaseI par
voie sous-cutanée et intraveineuse, per-
mettant de retenir des posologies d’admi-
nistration de 50 et 100mg comme étant
les plus pertinentes pour la voie
sous-cutanée. Une étude de dose a par
la suite été conduite sur 172patients
(fi gure2) , comparant l’effi cacité de ces
2posologies, aux rythmes de 1injection
tous les 14jours (proche de la demi-vie)
et de 1injection tous les 28jours (2,5fois
la demi-vie), en association avec le métho-
trexate (2) . Cette étude n’a pas montré
de différences fl agrantes d’effi cacité ni
de sécurité d’utilisation selon la poso-
logie et le rythme d’administration. Cela
a amené à retenir le schéma de 1injection
tous les 28jours pour l’étude de phaseIII
GO-FORWARD, qui a permis de confi rmer
l’absence de supériorité de l’injection à
100mg, laquelle était par ailleurs res-
ponsable d’un plus grand nombre d’effets
indésirables graves (3) .
Encadré 2. Modèles de pharmacocinétique et relation pharmacocinétique-pharmaco dyna-
mique appliqués au développement des traitements biologiques : exemple du golimumab.
Figure 2. Schéma de l’étude de dose du golimumab dans la polyarthrite rhumatoïde.
Placebo sous-cutané Golimumab sous-cutané
Golimumab 50 mg + MTX Golimumab 100 mg + MTX
Placebo + MTX 4 semaines 2 semaines 4 semaines 2 semaines
n = 35 n = 35 n = 34 n = 34 n = 34
Semaine 0
Semaine 2
Semaine 4
Semaine 6
Semaine 8
Semaine 10
Semaine 12
Semaine 14
Semaine 16
Critère principal
d’évaluation
Semaine 18
Semaine 20 Golimumab 50 mg Golimumab 100 mg
toutes les 4 semaines toutes les 4 semaines
Semaine 48
20 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014
Pharmacodynamique
et modèles pharmacocinétiques-
pharmacodynamiques
La pharmacodynamique est l’étude des effets du
médicament sur l’organisme, entendus en termes
d’efficacité mais également de tolérance. Elle
s’oppose d’une certaine manière à la pharmaco-
cinétique, qui étudie pour sa part l’effet de
l’organisme sur le médicament. Les modèles phar-
macocinétiques-pharmacodynamiques permettent
de définir les relations entre les concentrations
du médicament à son site d’action et ses effets,
souhaités ou adverses. Ces effets sont mesurés à
l’échelon individuel par l’intermédiaire d’indicateurs
biologiques pertinents, appelés “biomarqueurs”. Il
peut s’agir de paramètres cliniques, biologiques ou
d’imagerie ou de scores composites. L’étude de la
relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
débute lors des essais de phase I et se poursuit lors
des essais de phase II et III. Elle permet d’ajuster les
modalités d’administration du médicament, en fonc-
tion des seuils de survenue du bénéfi ce escompté
et des effets indésirables (encadré 2).
Spécifi cités pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques
des traitements biologiques
Les biomédicaments ont des demi-vies, des rythmes
et des voies d’administration différents. Les données
fournies par les fabricants concernant la demi-vie et
le rythme d’administration des principaux biomédi-
caments utilisés dans les rhumatismes infl amma-
toires sont résumées dans le tableau I. Les drogues
utilisées dans cette indication ont pour la plupart
un rythme d’administration supérieur à leur demi-
vie. Seuls l’adalimumab et le certolizumab pégol
échappent à cette règle, avec un rythme d’adminis-
tration équivalent à la demi-vie moyenne du produit.
Ces données globales ont un intérêt didactique
mais ne rendent pas compte de la variabilité de la
pharmacocinétique des biomédicaments à l’échelon
de l’individu et à celui de la pathologie.
Les facteurs de variabilité peuvent être schématique-
ment séparés en 2 catégories : ceux rendant compte
de la variabilité de la pharmacocinétique entre molé-
cules et ceux rendant compte de la variabilité inter-
voire intra-individuelle de la pharmacocinétique et
de la pharmacodynamique d’une molécule.
◆Facteurs de variabilité
de la pharmacocinétique
et de la pharmacodynamique entre molécules
Caractéristiques de l’agent biologique
La pharmacocinétique d’une biothérapie est large-
ment infl uencée par la nature de sa cible antigénique.
Cela se traduit en pratique par des demi-vies allant
de quelques heures, pour l’anakinra, à 3 semaines,
dans le cas du rituximab. La pharmacocinétique
d’une molécule est également infl uencée par sa
composition chimique. Ainsi, parmi la classe des
médicaments anti-TNFα, les demi-vies moyennes
des produits s’étalent de 3 à 14 jours, selon qu’il
s’agit d’un anticorps monoclonal ou d’une protéine

MISE AU POINT
Tableau I. Demi-vies moyennes et rythmes d’administration des principaux biomédicaments utilisés dans la prise en charge des rhumatismes infl ammatoires.
Molécule Voie
d’administration
Demi-vie
(jours)
Rythme d’administration
(nombre dejours entre 2injections)
Rapport rythme
d’administration/demi-vie
Rythme d’administration
>demi-vie
Adalimumab s.c. ≈ 14 14 ≈ 1 Non
Abatacept i.v. ≈ 13 28 ≈ 2,1 Oui
Anakinra s.c. ≈ 0,25 1 ≈ 4 Oui
Bélimumab i.v. ≈ 19 28 ≈ 1,47 Oui
Certolizumab pégol s.c. ≈ 14 14 ≈ 1 Non
Étanercept s.c. ≈ 3 7 ou 3,5 ≈ 2,3 ou 1,2 Oui
Golimumab s.c. ≈ 12 28 ≈ 2,5 Oui
Infl iximab i.v. ≈ 8-10 42 à 56 ≈ 5,2 à 7 Oui
Rituximab i.v. 21 (moyenne) Variable Variable Oui
Tocilizumab i.v. ≈ 14 28 ≈ 2 Oui
i.v. : intraveineuse ; s.c. : sous-cutanée.
La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014 | 21
de fusion, selon le coeffi cient d’affi nité de la molé-
cule pour le TNFα soluble et membranaire, selon son
caractère éventuellement “pégylé”, comme dans le
cas du certolizumab pégol.
FcRn
Le FcRn (Neonatal Fc Receptor) est un récepteur de
membrane, responsable de l’homéostasie de l’albu-
mine et des immunoglobulines G (IgG). Il s’agit d’un
hétérodimère comportant une protéine CMH-I-like et
un domaine β2-microglobuline, capable de lier sous
forme dimérique la portion Fc des IgG, par un méca-
nisme strictement dépendant du pH. Ce récepteur
explique la demi-vie excessivement prolongée des
IgG (21 jours en moyenne) par rapport à celle des
autres immunoglobulines, jusqu’à récemment mal
comprise. La liaison FcRn/ Fc, phénomène saturable,
joue un rôle primordial dans la clairance des anticorps
monoclonaux et des protéines de fusion.
L’affi nité de la liaison au FcRn est très variable selon
l’agent biologique et ne dépend pas seulement de
la nature de la portion Fc de la molécule mais éga-
lement de la nature de sa fraction variable. Cette
variation dans l’affi nité de la liaison en fonction
de la portion variable pourrait s’expliquer par des
modifi cations dans la structure tertiaire ou quater-
naire de la molécule ou par des modifi cations des
interactions biochimiques. Ces données expliquent
une part importante de la variabilité de la demi-vie
entre agents biologiques (4, 5).
Le rythme d’administration d’un traitement bio-
logique est influencé par ses caractéristiques
pharmacocinétiques mais également par son mode
d’action. Ceci explique le schéma thérapeutique par-
ticulier du rituximab, qui n’est pas directement relié
à la demi-vie du produit, puisque son administration
engendre un effet prolongé dans le temps sur la
lignée lymphocytaire B. Cette donnée distingue ce
produit des autres biothérapies utilisées en rhumato-
logie, dont la cible est soit une voie cytokinique, soit
une voie de stimulation intercellulaire, nécessitant le
maintien dans le temps de concentrations sériques
effi caces.
◆Facteurs de variabilité inter- et intra-
individuelle de la pharmacocinétique et
de la pharmacodynamique des biomédicaments
Caractéristiques du patient
et du rhumatisme infl ammatoire
Polyarthrite rhumatoïde
La recherche de facteurs prédictifs de la réponse
thérapeutique aux anti-TNFα dans la PR a fait
l’objet d’un grand nombre de publications. En ce qui
concerne les caractéristiques du patient, une étude
a montré une corrélation négative entre l’indice
de masse corporelle et l’effi cacité de l’infl iximab
à la posologie de 3 mg/ kg, indépendamment de la
sévérité initiale du rhumatisme et du statut immu-
nitaire (6). Ces résultats ont suggéré à leurs auteurs
le rôle du tissu adipeux dans le métabolisme des bio-
thérapies anti-TNFα. Plusieurs études ont montré une
moindre effi cacité des anti-TNFα chez les patients
fumeurs, à 3, 6 et 12 mois (7). Concernant les carac-
téristiques de la PR, plusieurs publications se sont
intéressées aux liens entre la réponse thérapeutique
et la présence d’anticorps anti-CCP ou de facteur
rhumatoïde (FR), avec des résultats contradictoires,

Impact des connaissances delapharmacocinétique etdela pharmacodynamique
desagentsbiologiques surlapriseencharge des rhumatismes infl ammatoires
MISE AU POINT
Tableau II. Facteurs cliniques et biologiques infl uençant la réponse thérapeutique aux biothérapies identifi és dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondyl-
arthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP).
PR SA RP
Anti-TNFαRituximab Abatacept Anti-TNFαAnti-TNFα
Clinique • IMC
• Tabagisme
Nombre de biothérapies
antérieures
– • Âge
• BASFI
• Enthésites
–
Sérique • FR et/ou anti-CCP
• Bioactivité du TNFα circulant
• CD11c
• FR et/ou anti-CCP
• Taux d’Ig
• IFNγ
• BAFF
FR et/ou anti-CCP HLA-B27 • CRP
• C3
• Marqueurs
du remodelage osseux
Synovial • Concentration en TNFα
• Cellules productrices de TNFα
• Agrégats lymphocytaires
– – CRP –
Matrice de prédiction –– –+–
22 | La Lettre du Rhumatologue • No 402-403 - mai-juin 2014
montrant globalement une meilleure réponse chez
les patients séropositifs (8). Il a également été
montré un lien entre le niveau élevé de bioactivité
du TNFα circulant et la réponse thérapeutique à l’in-
fl iximab (9). Une étude transcriptomique a montré
l’intérêt prédictif du niveau d’expression de CD11c
chez les patients traités par adalimumab en mono-
thérapie, mais pas chez les patients traités chez qui
cette molécule est associée au méthotrexate (10).
L’analyse préthérapeutique du liquide synovial de
patients traités par infl iximab a amené à mettre en
évidence le rôle prédictif sur la bonne réponse de
taux élevés de TNFα, d’une concentration importante
de cellules productrices de TNFα et de la présence
d’agrégats lymphocytaires (11, 12). Ces études ont
également pu montrer le rôle probablement limité
de ces facteurs, n’excédant pas 20 % de la variabilité
de la réponse thérapeutique. D’autres études se sont
concentrées sur le profi l d’expression génique du
tissu synovial, sans résultats probants.
L’étude des facteurs prédictifs de la bonne réponse
thérapeutique au rituximab dans la PR a été à l’ori-
gine de résultats parfois contradictoires (13-15).
Concernant les cytokines, de faibles taux d’IFNγ
et de BAFF semblent être prédictifs d’une bonne
réponse thérapeutique. Le caractère séropositif de
la PR semble également être lié à la bonne réponse,
mais les résultats selon la présence de FR ou d’anti-
corps anti-CCP varient là encore selon les études.
Le caractère prédictif de la bonne réponse d’un
taux élevé d’immunoglobulines a également été
suggéré, mais remis en question dans une publica-
tion récente (13, 16). La réponse semble également
conditionnée par le nombre de biothérapies anti-
TNFα préalables (13).
Peu de données sont disponibles concernant les
facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique
à l’abatacept dans la PR. Les données du registre
prospectif français ont montré la valeur prédictive
positive de la bonne réponse de la présence d’anti-
corps anti-CCP, indépendamment de l’activité de
la maladie (17). Il n’y a à notre connaissance pas de
données disponibles concernant la prédiction de la
réponse thérapeutique au tocilizumab.
Spondyloarthrites
Dans la SA, les facteurs identifi és dans les essais
thérapeutiques comme prédictifs d’une bonne
réponse aux anti-TNFα sont l’âge jeune, une limi-
tation fonctionnelle modérée (évaluée par le BASFI),
la présence d’enthésites, un important syndrome
infl ammatoire biologique et la présence de l’anti-
gène HLA-B27 (18). Ces constatations ont conduit
à l’élaboration d’une matrice de prédiction de la
réponse thérapeutique (19).
Rhumatisme psoriasique
Les études réalisées dans le RP ont montré le rôle
des taux élevés de plusieurs marqueurs non spé-
cifi ques de l’infl ammation comme facteurs pré-
dictifs de la bonne réponse aux anti-TNFα. Parmi
ceux-ci, on citera principalement la CRP et la frac-
tion C3 du complément. Une étude menée chez des
patients traités par golimumab a également montré
l’infl uence de certains marqueurs du remodelage
osseux (20-22).
Les facteurs cliniques et biologiques infl uençant
la réponse thérapeutique aux biothérapies identi-
fi és dans la PR, la SA et le RP sont résumés dans le
tableau II.