Insuffisance cardiaque I

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C A R D I A Q U E
Insuffisance cardiaque
● M. Komajda*, P. Lechat**
Points forts
■ L’étude REMATCH a comparé, sur 129 patients insuf-
fisants cardiaques sévères ne pouvant bénéficier d’une
transplantation cardiaque, le bénéfice d’un système
d’assistance ventriculaire permanent, Thoratec Heart
Mate, à celui d’un traitement “optimal”.
■ Le système d’assistance permanent entraîne une amélio-
ration significative de la survie à un et deux ans (53 % et
23 % sous assistance contre 23 % et 8 % sous traitement
médical), au prix d’une augmentation des effets secondaires (hémorragies, infections, troubles neurologiques).
■ Ces résultats confirment l’intérêt des solutions alterna-
tives à la transplantation cardiaque chez des insuffisants
cardiaques particulièrement sévères qui ne peuvent
bénéficier de cette technique.
■ L’étude
MIRACLE a confirmé l’intérêt de la resynchronisation ventriculaire chez des insuffisants cardiaques avec élargissement du QRS supérieur ou égal à
130 ms. Cinq cent vingt-quatre patients ont été suivis à
six mois. On observe une amélioration de la qualité de
vie, du périmètre de marche de six minutes, de la classe
NYHA. Des sous-études démontrent en outre, sur des
effectifs plus limités, une amélioration des capacités à
l’effort étudiées par VO2 et une diminution des dimensions ventriculaires gauches.
■ Ces
résultats confirment pleinement ceux présentés en
2000 à la Société européenne de cardiologie par l’étude
MUSTIC.
* Service de cardiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
** Service de pharmacologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
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ÉPIDÉMIOLOGIE
Prévalence de la dysfonction ventriculaire gauche diastolique
dans la population générale
L’étude a porté sur un groupe de 1 678 sujets âgés en moyenne
de 51 ± 14 ans. M. Fischer (Regensburg, 3856) a étudié la prévalence de la dysfonction diastolique dans une population générale provenant des registres MONICA en Allemagne. Le diagnostic de dysfonction diastolique a été porté par échocardiographie
doppler. La prévalence globale a été de 11 %, avec une prépondérance chez l’homme (13,8 versus 8,6 % ; p < 0,01). La prévalence varie selon l’âge et passe de 2,8 % avant 35 ans à 15,1 %
au-delà de 65 ans.
La dysfonction diastolique s’est avérée être associée à la pression
artérielle systolique et diastolique, l’index de masse corporelle,
la fréquence cardiaque, l’hématocrite et l’hypertrophie ventriculaire gauche. En analyse multivariée, ces facteurs ont été confirmés comme des facteurs prédictifs indépendants puissants du
risque de développement de la dysfonction diastolique. En particulier, celle-ci a été observée chez 22,4 % des sujets avec hypertrophie ventriculaire gauche, 16,5 % des sujets avec hypertension,
13,8 % de ceux avec obésité, contre 3,9 % de ceux qui n’avaient
aucune de ces pathologies.
Cette étude démontre donc la forte prévalence de la dysfonction
diastolique dans une population générale, prévalence supérieure
à celle de la dysfonction systolique (2,3 %), et sa dépendance de
l’âge et d’un certain nombre de facteurs morbides.
Incidence et histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque
L’incidence et l’histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque sur
une période de 20 ans ont été étudiées en Écosse sur une population de 15 406 sujets de sexe masculin ou féminin, âgés de 45 à
64 ans. Au cours du suivi, 1,7 % des hommes et 3,6 % des femmes
ont été hospitalisés au moins une fois pour insuffisance cardiaque.
Chez les hommes, le nombre des hospitalisations incidentes pour
insuffisance cardiaque s’est accru de 157 à 468 pour 100 000 personnes/année, chez ceux qui avaient initialement 45 à 49 ans et
60 à 64 ans respectivement. Chez les femmes, les chiffres équivalents sont de 96 et 390 pour 100 000 personnes/année.
Les facteurs prédictifs indépendants à l’état basal de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ont été l’âge (RR : 1,08 pour
chaque année supplémentaire), le sexe masculin (RR : 1,52), les
antécédents de tabac (RR : 1,36), de douleur thoracique (RR :
1,35), d’accident vasculaire cérébral (RR : 2,92), de cardiomégalie (RR : 1,62), de bloc de branche gauche (RR : 2,18), de fibrilLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 351 - janvier 2002
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lation auriculaire (RR : 2,80), la pression artérielle systolique
(RR : 1,28 pour une augmentation de 10 mmHg), l’index de masse
(RR : 1,09 pour une augmentation de 5 kg/m2), l’hyperglycémie
(RR : 1,68) et la valeur ajustée de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (RR : 1,33 pour une diminution de 10 %).
L’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été le premier événement rapporté dans plus de 50 % des cas, parmi les 44 %
d’hommes et 42 % de femmes qui ont présenté un autre événement cardiovasculaire précédant l’insuffisance cardiaque. L’infarctus du myocarde a représenté la cause la plus fréquente.
Globalement, la population hospitalisée pour insuffisance cardiaque avait un risque de décès toutes causes multiplié par 2,5
(hommes) et par 3 (femmes) comparativement au reste de la
cohorte. Ces données, en concordance avec des rapports précédents, confirment que l’incidence de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est élevée et augmente avec l’âge dans la population générale.
Hung-Fat Se (Hong Kong, 2003) a étudié l’influence de la présence d’une fibrillation auriculaire sur le devenir clinique des
patients avec insuffisance cardiaque diastolique dans un groupe
de 162 patients et avec un suivi de un an.
L’insuffisance cardiaque diastolique était définie par une insuffisance cardiaque symptomatique avec fraction d’éjection
supérieure à 50 %. La fibrillation auriculaire a été documentée chez 105 patients (65 %), 30 % à l’état basal et 35 % durant
le suivi.
Il n’y a pas eu de différence chez les patients avec ou sans fibrillation auriculaire en ce qui concerne le décès, la survenue d’un
infarctus du myocarde, d’un angor instable, d’un accident vasculaire cérébral. Néanmoins, la survenue d’une fibrillation auriculaire a été associée à une augmentation du nombre d’hospitalisations et à un délai plus court de l’intervalle séparant deux
hospitalisations (2,8 ± 1,8 en cas de fibrillation auriculaire, contre
2 ± 1,4 en l’absence de fibrillation auriculaire ; p < 0,05).
FACTEURS GÉNÉTIQUES ET INSUFFISANCE CARDIAQUE
M.D. MacNamara (Pittsburgh, 2809) a étudié l’influence d’une
interaction pharmaco-génétique entre le polymorphisme du gène
de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des doses élevées
d’inhibiteur de l’enzyme de conversion sur la survie chez l’insuffisant cardiaque.
Quatre cent trente patients souffrant d’une dysfonction systolique
ont été étudiés. Parmi eux, 95 % prenaient soit un inhibiteur de
l’enzyme de conversion soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, et 43 % prenaient en outre un traitement bêtabloquant.
Les patients ont été catégorisés en un groupe “faible dose” et un
groupe “forte dose” (inférieur ou égal, ou supérieur à 50 % de la
dose cible), et en un groupe qui recevait un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine comme traitement primaire. La survie
indemne de transplantation a été étudiée selon le génotype du
polymorphisme d’insertion/délétion du gène codant l’enzyme de
conversion.
Pour l’ensemble de la population, l’allèle D a été associé à un
risque accru d’événements de décès ou de transplantation
(p = 0,04). Les effets du génotype sur les événements ont été plus
évidents chez les patients prenant une faible dose : le risque relaLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 351 - janvier 2002
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tif d’événement était 2,2 fois plus élevé chez les sujets DD que
chez les sujets II. Ce risque était de 1,84 pour les individus hétérozygotes (non significatif). Chez les patients recevant une forte
dose, l’effet du génotype de l’ACE sur les éléments était non significatif, mais indiquait une forte réduction de l’effet favorable.
Ainsi, il semble que la dose d’inhibiteur de l’enzyme de conversion soit un facteur important dans la modulation exercée par le
génotype de l’ACE et que de fortes doses soient capables de
réduire l’effet adverse induit par l’allèle D sur la survie indemne
de transplantation.
P. De Groote (Lille, 3124) a étudié la réponse au traitement
bêtabloqueur en fonction de deux polymorphismes du gène
codant les récepteurs bêta-1 adrénergiques, le SER49GLY et le
GLY389ARG.
Aucun de ces deux polymorphismes du récepteur bêta-1
adrénergique n’a influencé la réponse aux bêtabloquants en
termes de fraction d’éjection. Néanmoins, le polymorphisme
GLY389ARG influence la capacité à l’exercice sous bêtabloquant. Il s’agit donc d’une nouvelle démonstration du rôle fonctionnel clinique du terrain génétique en réponse au traitement
bêtabloquant.
L.A. Postava (Pittsburgh, 9) a étudié l’influence d’un polymorphisme situé dans la partie promotrice du gène de l’aldostérone
synthase sur un groupe de 428 patients ayant une dysfonction
systolique. La présence de l’allèle variant de ce gène n’a pas eu
d’impact globalement sur la survie indemne de transplantation,
alors que l’allèle D du gène codant l’enzyme de conversion de
l’angiotensine est associé à une survie plus faible (p = 0,004).
Néanmoins, lorsque l’on regarde l’influence du génotype D de
l’ACE dans le sous-groupe de patients qui présentent le variant
génétique pour le gène de l’aldostérone synthase, l’effet délétère
est aggravé, avec un risque relatif de 1,91 pour les sujets DD par
rapport aux sujets II. Au contraire, chez les patients ne présentant pas le variant du gène de l’aldostérone synthase, aucun effet
apparent du polymorphisme de l’ACE n’a été retrouvé sur la survie.
S.S. Dhamrait (Londres, 1) a étudié l’influence d’un nouveau
polymorphisme dans le gène du récepteur BK2 de la bradykinine sur l’hypertrophie ventriculaire en réponse à l’exercice sur
une population de 109 recrues de l’armée. La masse cardiaque a
été étudiée par résonance magnétique nucléaire avant et après
10 semaines d’entraînement physique standard. Il n’y avait
aucune différence entre les différents sous-groupes génotypés
selon l’âge et la pression artérielle ou la masse cardiaque à l’état
basal. Les auteurs ont retrouvé que l’augmentation de la masse
ventriculaire gauche était dépendante du génotype et qu’en particulier les individus qui étaient homozygotes pour la présence
d’une répétition de 9 paires de base dans l’exon 1 du récepteur
B2 de la bradykinine avaient une augmentation de 8 ± 1,5 % de
la masse cardiaque, contre 2,7 ± 1,6 % pour ceux qui ne l’avaient
pas (p = 0,013).
Cette étude est la première montrant l’interaction gène-environnement pour ce qui concerne les kinines dans la régulation de la
croissance de la masse cardiaque. Cela pourrait avoir des implications importantes pour la sélection des patients devant recevoir
un traitement destiné à réduire l’hypertrophie ventriculaire
gauche.
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J. Erdmann (Regensburg, 4) a étudié l’influence d’un polymorphisme dans le type II des récepteurs de l’angiotensine II sur
une population normotendue de 266 individus âgés de 58 ± 4 ans.
Ces individus étaient descendants de patients présentant une
hypertrophie ventriculaire gauche (étude MONICA).
Il n’a pas été retrouvé d’association d’un polymorphisme
1675G/A du gène de l’AT II R avec l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche et l’index de masse. En revanche, chez les
91 sujets présentant une hypertension artérielle dans cette population, il y avait une tendance à une association entre la masse
ventriculaire gauche et la présence du polymorphisme.
Dans une analyse de régression logistique multiple, l’association
de l’allèle A avec l’hypertrophie ventriculaire gauche a été démontrée avec un odds-ratio de 4. Ces résultats suggèrent donc un rôle
fonctionnel du gène codant le récepteur de type II de l’angiotensine dans la structure cardiaque et sa masse.
NEUROHORMONES ET MARQUEURS BIOLOGIQUES
M.M. Redfield (Rochester, 3109) a essayé de définir la normalité
du taux plasmatique de BNP (brain natriuretic peptide) à partir
d’une population générale sur un groupe de 2 042 patients. Les techniques de dosage utilisées étaient celles de Biosite et de Shionog.
Un examen cardiovasculaire incluant une échocardiographie a permis d’identifier les patients sans antécédent cardiovasculaire, sans
problème rénal ni pulmonaire et avec échographie normale.
La comparaison des deux méthodes dans cette population “normale” montre que la valeur de BNP est supérieure avec la méthode
Shionog à celle obtenue par la méthode de Biosite. Le taux de
BNP est indépendamment associé à l’âge, au sexe féminin, à la
fréquence cardiaque et à la taille de l’oreillette gauche. Cette population a permis de définir des critères de normalité tenant compte
du sexe et de l’âge pour les deux méthodes utilisées et sera donc
très utile dans le futur pour définir une valeur limite à partir de
laquelle le diagnostic d’insuffisance cardiaque est probable.
M. Yamaoka-Tojo (Sagamihara, 3110) a mesuré la concentration plasmatique d’une nouvelle interleukine IL-18 chez des
patients en insuffisance cardiaque. Cette interleukine a une action
pro-inflammatoire et pourrait jouer un rôle dans l’insuffisance
cardiaque. Le dosage a été pratiqué sur un groupe de 86 patients.
Le taux est plus élevé chez des patients de classe IV que chez des
patients de classes II et III. L’élévation est corrélée au taux de
protéine C réactive.
A.S. Maisel (San Diego, 2001) a étudié l’intérêt du dosage plasmatique du BNP pour différencier une poussée d’insuffisance
cardiaque d’un syndrome de détresse respiratoire chez
l’adulte sur un groupe de 40 patients en insuffisance cardiaque et
36 patients avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS).
La concentration plasmatique de BNP chez les patients en insuffisance cardiaque était significativement plus élevée (922 ±
92 pg/ml) que chez les patients avec ARDS (301 ± 84 pg/ml,
p < 0,001). Avec une valeur-seuil de 360 pg/ml, la sensibilité et
la spécificité étaient respectivement de 93 % et 83 %, avec une
bonne valeur prédictive négative (91 %) et positive (87 %).
Pour les auteurs, le BNP plasmatique permet ainsi de différencier les poussées d’insuffisance cardiaque des syndromes de
détresse respiratoire chez l’adulte.
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Élévation de la protéine C réactive chez les patients
en insuffisance cardiaque
M.P. Hudson (Detroit, 1745) a étudié les marqueurs de l’inflammation chez les patients en insuffisance cardiaque avec l’idée
que, comme dans les syndromes coronaires aigus, cette élévation
pourrait traduire un risque accru d’effet délétère.
Un groupe de 54 patients en insuffisance cardiaque ambulatoire
avec une fraction d’éjection inférieure à 35 % de classe II à IV a
été étudié en l’absence d’infarctus du myocarde ou d’angor
instable récent. Vingt pour cent des patients avaient une valeur
de CRP supérieure à la normale (0,8 mg/dl). Ce sous-groupe avait
une concentration de créatinine plasmatique et de troponine T
cardiaque plus élevée que les autres patients sans qu’il y ait de
différence de classe fonctionnelle NYHA, de fraction d’éjection
du ventricule gauche ou d’étiologie de l’insuffisance cardiaque.
Avec un suivi de 14 ± 4 mois, le risque de décès ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque était significativement augmenté dans ce sous-groupe (RR : 2,1 ; p < 0,01).
Ainsi, l’élévation de la CRP dans une population d’insuffisants
cardiaques est associée à un risque accru de décès et d’hospitalisation pour cette pathologie. Ce paramètre devrait être étudié
sur une plus large population et à plus long terme.
FONCTION VASCULAIRE DANS L’INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Dans une élégante étude, P.C. Colombo (New York, 1611) a étudié chez 13 patients en insuffisance cardiaque décompensée et
6 sujets normaux l’induction de la cyclo-oxygénase II et l’activation du facteur nucléaire Kappa B dans les cellules endothéliales par une technique de prélèvement in vivo par grattage de
l’intima des veines superficielles de l’avant-bras. Les cellules provenant des sujets en insuffisance cardiaque avaient un taux de
translocation de NF Kappa B nucléaire plus important que les
sujets normaux, et avaient une augmentation de l’expression de
Cox-2.
Un traitement inotrope à court terme par 24 heures de dobutamine ou 72 heures de milrinone a réduit significativement la translocation de NF Kappa B et l’expression de Cox-2.
Ces résultats intéressants suggèrent qu’une activation de l’endothélium systémique vasculaire existe au cours de l’insuffisance
cardiaque. Dans la mesure où le facteur nucléaire NF Kappa B
induit l’expression de la cyclo-oxygénase II et où celle-ci est un
médiateur de la production de prostaglandines inflammatoires et
vasoconstrictives, cette activation pourrait jouer un rôle délétère
et d’auto-entretien dans l’insuffisance cardiaque.
L’équipe japonaise de Y. Watanabe (Fukushima, 1614) a étudié
l’effet d’une administration orale de L-arginine, donneur de NO,
sur la fonction cardiaque dans un modèle expérimental d’insuffisance cardiaque par stimulation.
Quatorze chiens ont été étudiés : 7 ont reçu une supplémentation en L-arginine (150 mg/kg/jour) et 7 un placebo. Dans le
groupe recevant la L-arginine, le taux d’ANP de noradrénaline
était moins élevé que dans le groupe témoin. Les résistances vasculaires coronaires et vasculaires systémiques étaient augmentées dans le groupe témoin, mais non dans le groupe témoin traité
par L-arginine.
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Enfin, le flux sanguin coronaire et la réserve coronaire après administration d’acétylcholine étaient préservés dans le groupe sous
L-arginine. Ces résultats expérimentaux suggèrent qu’une supplémentation en L-arginine permet un maintien de la fonction
vasculaire périphérique et coronaire au cours de l’insuffisance
cardiaque, sans toutefois améliorer la progression de la dysfonction ventriculaire gauche et le phénomène de remodelage.
TRAITEMENT NON PHARMACOLOGIQUE
DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
Les résultats de l’étude REMATCH ont été présentés.
Cette étude a comparé le bénéfice de l’implantation d’un matériel d’assistance ventriculaire gauche permanent (Thoratec Heart
Mate) chez 68 patients par rapport à un traitement optimal. Les
critères d’inclusion dans l’étude étaient une insuffisance cardiaque
de classe IV depuis au moins 90 jours et l’impossibilité d’envisager une transplantation cardiaque.
Par ailleurs, il y avait des critères hémodynamiques de sévérité
tels que : fraction d’éjection inférieure ou égale à 25 %, index
cardiaque
2,2 l/mn/m2, pression capillaire pulmonaire
18 mmHg. La consommation optimale d’oxygène devait être
14 ml/kg/mn.
Soixante-huit patients ont bénéficié de l’implantation, contre 61
sous traitement médical optimal. Il y a une différence significative de survie à un an et à deux ans : 53 % et 23 % respectivement dans le groupe avec matériel d’assistance contre 23 % et
8 % dans le groupe sous traitement médical.
Néanmoins, dans le groupe avec matériel d’assistance, il y a une
augmentation des effets secondaires sévères, notamment hémorragies (odds-ratio x 9,47), troubles neurologiques (x 4,35), embolies périphériques (x 2,29), infections (x 2,03).
La durée de survie moyenne a été de 408 jours dans le groupe
avec dispositif d’assistance, contre 150 jours dans le groupe sous
traitement médical. Le nombre de jours en dehors de l’hôpital
était de 340 versus 66.
À la suite de ces résultats intéressants, le Dr Rose (New York) a
conclu que l’implantation d’un dispositif d’assistance ventriculaire permanent chez des insuffisants cardiaques sévères ne pouvant bénéficier d’une transplantation sauverait 270 vies par année
pour 1 000 patients traités. À ce bénéfice pour la survie s’associent une diminution de la durée d’hospitalisation et une amélioration de la qualité de vie. Le Dr Rose a conclu en disant qu’il y
avait cependant encore beaucoup d’effets secondaires liés à l’implantation du dispositif.
P.J. MacCarthy (Cleveland, 1706) a présenté une série de
84 patients ayant eu un infarctus du myocarde antérieur et en insuffisance cardiaque, qui ont bénéficié de la technique de reconstruction ventriculaire gauche. Dans 89 % des cas, il y avait un
pontage associé, et 58 % avaient une réparation valvulaire mitrale.
La technique utilisée était voisine de la technique de Dor.
La survie à 30 jours a été de 100 %. Le taux de survie est de 90 %
à un an et de 83 % à deux ans. La fréquence des épisodes d’insuffisance cardiaque diminue également significativement à 76 %
à un an et 70 % à deux ans.
Les auteurs ont conclu que la reconstruction ventriculaire gauche
après infarctus du myocarde antérieur était une technique sûre,
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efficace et qui améliore le confort de vie des patients ainsi que
leurs capacités fonctionnelles.
Une étude conduite par D. Mancini (New York, 2077) a testé l’intérêt de l’érythropoïétine sur la capacité à l’exercice des patients
en insuffisance cardiaque.
Les effets ont été étudiés chez 9 patients traités par traitement
conventionnel et 18 patients sous une dose de 5 000 à 10 000 unités d’érythropoïétine sous-cutanée associée à de l’acide folique.
Les patients devaient avoir un hématocrite inférieur à 35 % et une
créatininémie 25 mg/l.
Au terme de trois mois, l’érythropoïétine a augmenté la qualité
de vie évaluée par un questionnaire, le pic de VO2 et le taux d’hémoglobine moyen ainsi que le test de marche de six minutes. Ces
résultats intéressants méritent bien entendu d’être confirmés sur
une plus grande série.
Resynchronisation ventriculaire
Plusieurs publications ont été consacrées à l’étude MIRACLE
sur la resynchronisation cardiaque : W.T. Abraham (Lexington, 2921) a présenté les données sur la qualité de vie et la durée
à l’exercice d’une série de 300 patients avec un recul de six mois.
Les critères d’inclusion étaient une fraction d’éjection 35 %,
une classe NYHA III, un diamètre télédiastolique 55 mm et une
durée de QRS 130 ms.
Les données ont été présentées sur les 524 premiers patients : il
existe une amélioration significative du périmètre de marche de
six minutes et de la classe fonctionnelle NYHA.
L.E. Wagoner (Cincinnati, 2919) a communiqué les données
concernant le pic de VO2 et la durée d’exercice, qui sont significativement augmentés. La pression artérielle systolique basale et
à l’exercice est également augmentée, ainsi que la fréquence cardiaque maximale à l’exercice. Selon les auteurs, ces résultats suggèrent une amélioration fonctionnelle significative grâce à la technique.
Les données sur la fonction ventriculaire gauche ont été présentées par M.G. Saint John Sutton (Philadelphie, 2918 et 2920).
Au terme de six mois, il existe une diminution significative des
diamètres télédiastolique et télésystolique du ventricule gauche,
une amélioration de la fraction d’éjection, une réduction de l’insuffisance mitrale lorsqu’elle est présente et une amélioration du
délai interventriculaire mécanique. Les paramètres de fonction
ventriculaire diastolique sont également significativement améliorés. L’ensemble de ces résultats très intéressants suggère donc
un effet bénéfique de la resynchronisation ventriculaire non seulement sur le confort de vie, mais aussi sur la fonction cardiaque.
L.A. Saxon (San Francisco, 2926) a également étudié l’influence
de la resynchronisation sur le remodelage ventriculaire sur une
série de 501 patients ayant bénéficié d’une période de six mois
de stimulation biventriculaire versus stimulation conventionnelle,
suivie de six mois de stimulation biventriculaire chez des patients
asymptomatiques nécessitant un défibrillateur implantable.
À partir de cette population, les données échographiques ont été
disponibles chez 178 patients avec un recul de trois mois. Comme
chez les malades plus graves, on observe sous resynchronisation
une réduction des diamètres télédiastolique et télésystolique du
ventricule gauche, suggérant ainsi que, chez des malades asymptomatiques, il y a un remodelage inverse grâce à cette technique.
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D. Baller (Bad Oeynhausen, 2927) a étudié l’influence de la
resynchronisation ventriculaire sur l’hétérogénéité du métabolisme oxydatif chez des patients avec bloc de branche gauche. La
technique utilisée a été la tomographie par émission de positons
au carbone 14 chez 31 patients avec bloc de branche gauche, comparés à 14 patients sans bloc de branche gauche.
Les patients avec bloc de branche gauche avaient à l’état basal
une plus importante hétérogénéité de métabolisme oxydatif
dans la région septale que les sujets sans bloc de branche
gauche. Sous l’effet de la resynchronisation, il y a une réduction de cette hétérogénéité chez les patients avec bloc de
branche gauche.
Les auteurs concluent que la présence d’un bloc de branche
gauche produit un déséquilibre régional du métabolisme cardiaque dû à la présence du délai de conduction intracardiaque.
Une session de posters a été consacrée à la resynchronisation
dans l’insuffisance cardiaque : dans une sous-étude de l’étude
MIRACLE, A. Curtis (Gainesville, 1986) a démontré que l’amélioration fonctionnelle mesurée en termes de variation de la classe
NYHA ou d’un score de qualité de vie ainsi que de durée du périmètre de marche de six minutes était significativement corrélée
à la variation de durée du QRS.
Dans une étude échographique, M. Iacoviello (Bari, 1988) a
recherché les paramètres prédictifs d’une bonne réponse lors de
la stimulation biventriculaire sur un groupe de 10 patients en
rythme sinusal avec bloc de branche gauche complet et une durée
du QRS 150 ms.
La réduction à un mois des diamètres télédiastolique et télésystolique ventriculaire gauche indexés a été liée au délai de la
contraction de la paroi septopostérieure, et plus le délai était
grand, plus l’amélioration hémodynamique était importante. En
revanche, il n’y a pas eu de relation entre la durée du QRS à l’état
basal et cette amélioration. Les auteurs pensent que cette mesure
est un bon prédicteur d’amélioration hémodynamique après la
procédure de resynchronisation.
Le devenir à long terme des patients ayant subi une resynchronisation avec ou sans défibrillation a été étudié par C. Pappone
(Milan, 1992) sur un groupe de 79 patients consécutifs.
Le suivi a été de 12 ± 7 mois. Des 17 premiers patients ayant reçu
une stimulation biventriculaire simple sans défibrillateur, trois
sont décédés subitement. Les 62 patients suivants ont eu un dispositif avec un défibrillateur implantable indépendamment des
résultats de l’exploration électrophysiologique. Durant le suivi,
11 patients, dont quatre avec une exploration électrophysiologique positive, ont eu des épisodes de tachycardie ventriculaire
ou de fibrillation ventriculaire traités avec succès par l’appareil.
Trois ont eu des décharges inappropriées et deux sont décédés
d’insuffisance cardiaque.
Les patients avec mort subite ou épisode de TV ou FV au cours
du suivi ont été comparés aux autres patients. Ils étaient significativement plus âgés, avaient une classe fonctionnelle NYHA
plus élevée et avaient plus fréquemment une cardiopathie ischémique que les autres patients.
Les auteurs concluent que la mortalité demeure élevée après une
resynchronisation biventriculaire, en particulier à cause d’épisodes de mort subite. Pour les auteurs, cela encourage l’implantation des dispositifs disposant de défibrillateur.
16
TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX
DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
Bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine
Une méta-analyse des essais randomisés et contrôlés sur les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine dans l’insuffisance cardiaque a été effectuée par P. Jong (Toronto, 2818) dans le cadre
de la collaboration Cocrane.
Les mesures d’efficacité utilisées ont été la mortalité toutes causes
et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ont été inclus
12 433 patients provenant de 16 essais cliniques publiés entre
1995 et 2000. Globalement, il n’y a pas eu de différence entre le
groupe antagoniste des récepteurs de l’angiotensine et les sujets
témoins pour les décès (odds-ratio : 0,96) ou les hospitalisations
(0,86). Une analyse stratifiée a montré que cette classe thérapeutique n’est pas supérieure sur le plan statistique au groupe placebo pour la réduction de mortalité (0,68) ou pour les hospitalisations (0,67) lorsqu’elle est donnée en l’absence d’inhibiteur de
l’enzyme de conversion, mais les intervalles de confiance sont
larges.
Dans le cadre d’une comparaison directe aux IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ne réduisent pas la mortalité (1,09) ou le taux d’hospitalisations (0,95). Par contraste, la
combinaison IEC et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine
est supérieure aux IEC seuls pour les hospitalisations, mais non
pour la mortalité.
Cette méta-analyse confirme qu’il n’existe pas à l’heure actuelle
de donnée validée démontrant que les antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine diminuent soit la mortalité toutes causes, soit
les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients
atteints de cette pathologie. De nouveaux essais thérapeutiques
contrôlés sont donc nécessaires pour répondre à cette question.
Inhibiteur des phosphodiestérases : le pimobendan
Les effets d’un inhibiteur des phosphodiestérases, le pimobendan, sur la mortalité et la morbidité ont été étudiés dans l’étude
EPOCH par M. Matsuzaki (Ube, 3118). La population étudiée
était de 219 patients, qui ont reçu soit le pimobendan 1,25 mg ou
2,5 mg soit un placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.
Les patients étaient en classe II ou III de la NYHA, avec une fraction d’éjection inférieure à 45 %. Les critères de jugement étaient
le décès dû à l’insuffisance cardiaque, la mort subite et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.
Au terme de 52 semaines, l’inhibiteur des phosphodiestérases a
réduit significativement les événements cardiaques combinés, et
amélioré les critères d’activité physique. Il n’y a pas eu davantage d’effets secondaires dans le groupe pimobendan que dans le
groupe placebo.
Cette étude suggère, pour les auteurs, une amélioration du confort
de vie et une réduction des événements cardiaques, sans toutefois qu’il y ait d’effet sur la mortalité.
Milrinone
G.M. Felker (Durham, 2005) a étudié l’influence de l’étiologie
dans la réponse à la milrinone intraveineuse en cas d’insuffisance
cardiaque décompensée (étude OPTIM-CHF) sur un groupe de
949 patients avec dysfonction systolique. Ceux-ci ont reçu 48 à
72 heures de milrinone intraveineuse. Parmi eux, 485 avaient une
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étiologie ischémique (51 %) et 464 une étiologie non ischémique.
La mortalité à 60 jours a été de 11,6 % dans les insuffisances cardiaques ischémiques et de seulement 7,5 % pour les non ischémiques (p = 0,03). Après ajustement pour des facteurs confondants, il y a une interaction entre l’effet de la milrinone et
l’étiologie, la milrinone entraînant une survie moins bonne dans
la catégorie des cardiopathies ischémiques et une amélioration
du pronostic dans les non ischémiques.
Cette étude intéressante suggère donc que les inotropes par voie
intraveineuse, et plus particulièrement la milrinone, peuvent avoir
un effet variable suivant l’étiologie de l’insuffisance cardiaque et
n’être bénéfiques que chez les patients ayant une cardiomyopathie non ischémique.
M.K.
Antagonisme des récepteurs de la vasopressine, inhibition
combinée de l’enzyme de conversion et de l’endopeptidase
neutre, nesiritide, Ivabradine 2700
• L’antagonisme des effets de la vasopressine pourrait restaurer
l’équilibre hydrosodé chez les patients insuffisants cardiaques présentant une hyponatrémie et une rétention hydrosodée. Une étude
multicentrique a été conduite par M. Gheorghiade (Chicago,
2075), comparant les effets de la restriction sodée (1 200 cm3/j) à
ceux d’un antagoniste non peptidique des récepteurs V2 de la vasopressine, le tovalptan, chez les insuffisants cardiaques (n = 20) et
chez les cirrhotiques (n = 8), les deux groupes présentant une hyponatrémie (129 mEq/l) et une rétention hydrosodée à l’inclusion.
La natrémie s’est plus rapidement et mieux corrigée chez les
patients traités par le tovalptan : + 6 mEq versus + 1 mEq après
10 jours de traitement. L’amplitude de la réponse a été identique
chez les insuffisants cardiaques et les cirrhotiques.
Ces résultats apparaissent prometteurs et devront être confirmés.
• Omapatrilate
La combinaison du blocage de l’enzyme de conversion et de l’endopeptidase neutre par l’omapatrilate semble avoir des effets additifs sur le plan hémodynamique sur le modèle d’insuffisance cardiaque expérimentale induit par infarctus chez le rat. En effet,
pour un niveau identique de blocage de l’enzyme de conversion,
l’omapatrilate (25 mg/kg/jour), par comparaison au captopril
(50 mg/kg/jour), a induit, après trois mois de traitement, une plus
importante réduction de la pré- et post-charge du ventricule
gauche (réduction plus importante de la pression télédiastolique
ventriculaire gauche [PTDVG] et du diamètre diastolique ventriculaire gauche). Ces résultats indiquent le bénéfice potentiel
de l’omapatrilate dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.
Reste à le démontrer chez l’homme.
• BNP : nesiritide
Les propriétés natriurétiques et vasodilatatrices du BNP, brain
natriuretic peptide, peuvent être mises à profit lors du traitement
des épisodes de décompensation aiguë d’insuffisance cardiaque.
Au cours de l’étude VMAC, les effets de l’administration intraveineuse du BNP ont été comparés à ceux de la trinitrine. Deux
cent quarante-trois patients présentant un épisode de décompensation cardiaque aiguë ont été inclus et répartis en trois groupes
de traitement : placebo, trinitrine i.v. ou BNP i.v. (bolus de 2 µg/kg
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suivi d’une perfusion de 0,01 µg/kg/mn). Tous ont reçu un traitement de base par des diurétiques de type furosémide administrés par voie intraveineuse. Après les trois premières heures, les
patients du groupe placebo ont été traités soit par de la trinitrine,
soit par du BNP. À 24 heures, les patients traités par BNP ont présenté une meilleure amélioration de leur symptomatologie fonctionnelle par rapport aux patients traités par trinitrine. Ces résultats attestent de l’intérêt potentiel du BNP, notamment pour les
patients chez qui la sensibilité aux dérivés nitrés est atténuée.
Interaction aspirine–inhibiteurs de l’enzyme de conversion
De nombreux travaux ont évalué l’impact de l’interaction entre
l’aspirine et l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
(IEC). L’hypothèse étudiée était celle d’une atténuation des effets
des IEC par les fortes doses d’aspirine par inhibition de la synthèse des prostaglandines secondaire à l’inhibition de la cyclooxygénase endothéliale qui assure la synthèse de prostaglandines
vasodilatatrices comme la PGI2. Dans ce cas, l’effet vasodilatateur (NO-dépendant) des IEC en relation avec l’inhibition de la
dégradation de la bradykinine serait diminué. L’impact de cette
interaction sur l’effet des IEC sur la survie chez l’insuffisant cardiaque n’avait cependant jamais été évalué. M. Guazzi et al.
(Milan, 2810) ont étudié rétrospectivement 324 patients en insuffisance cardiaque traités par IEC seul (n = 227) ou associé à de
l’aspirine à 325 mg/jour (n = 58) ou à 160 mg/jour (n = 39). Après
10 années de suivi, la mortalité a été de 40,3 %. Elle a été significativement plus élevée chez les patients traités par l’association
IEC + forte dose d’aspirine versus les deux autres groupes. De
plus, la consommation en oxygène au cours d’une épreuve d’effort maximale a été réduite en cas d’association à la prise de
325 mg d’aspirine. L’association à un traitement bêtabloquant n’a
pas modifié ces résultats, qui sont en faveur de l’utilisation de
faibles doses d’aspirine en cas de traitement par IEC.
Fonction diastolique et IEC
L’efficacité des traitements dans l’insuffisance cardiaque diastolique reste un sujet d’investigations. C.A. Sueta et al. (Chapel
Hill, 2815) ont étudié de manière rétrospective l’évolution de
776 patients âgés (78 ans en moyenne, 75 % de femmes) hospitalisés pour insuffisance cardiaque et ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50 %. Les patients
présentant un infarctus du myocarde récent n’ont pas été retenus.
Cinquante-deux pour cent recevaient à leur sortie soit un IEC soit
un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, 23 % un bêtabloquant et 31 % un digitalique. La mortalité à un an a été de
23 % chez les patients traités par IEC (ou antagoniste de l’angiotensine II) et de 32 % chez ceux n’en recevant pas (oddsratio = 1,78). Ces résultats suggèrent un bénéfice du traitement
par IEC (ou antagoniste de l’angiotensine II) chez les patients
présentant une insuffisance cardiaque diastolique, mais la principale limitation de la portée de cette étude provient de son caractère rétrospectif.
Étude ValHeft (2811, 2812, 2813)
Trois présentations ont rapporté des résultats complémentaires
de l’étude ValHeft testant l’effet de l’association du valsartan au
traitement par IEC chez l’insuffisant cardiaque. Cette étude, qui
17
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a inclus 5 010 patients avec une fraction d’éjection en moyenne
de 26,6 %, a montré que le valsartan réduisait de 13,2 % la morbimortalité et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance
cardiaque. Les informations complémentaires apportées par
J. Cohn ont porté sur les hospitalisations toutes causes, qui ont
été réduites de 8 %, et sur les hospitalisations pour aggravation
de l’insuffisance cardiaque telles qu’elles ont été définies par l’investigateur et non par le comité de validation. Celles-ci ont été
réduites de 22 %. La réduction a été plus faible chez les patients
traités par IEC et bêtabloquants (-5,6 %).
La mortalité n’a pas été modifiée par le valsartan. Cependant, elle
a été retrouvée augmentée dans le groupe traité par le valsartan
par rapport au groupe recevant le placebo chez les patients recevant IEC et bêtabloquant, ce que J. Cohn n’avait pas rapporté
auparavant. Ce résultat est à l’origine de la difficulté d’interprétation des résultats de cette étude.
R. Latini et al. ont présenté l’évolution des concentrations plasmatiques du BNP au cours du suivi des patients de ValHeft. L’augmentation des taux de BNP est observée chez les patients sévères
selon les critères NYHA et fraction d’éjection, mais aussi en fonction de la dilatation ventriculaire gauche. Les taux de BNP à l’inclusion ont été plus élevés chez les patients qui ne recevaient ni
IEC, ni bêtabloquants. Le taux plasmatique de BNP a augmenté
avec le temps dans le groupe placebo, alors qu’il a diminué pendant les quatre premiers mois de traitement dans le groupe valsartan en restant parallèle à l’évolution du groupe placebo par la
suite. La réduction des taux de BNP induite par le valsartan a été
atténuée chez les patients traités par IEC et bêtabloquants.
L’évolution des concentrations plasmatiques (mesurées par
HPLC) de noradrénaline chez les patients de ValHeft a été présentée par I. Anand. Elles sont identiques entre les quatre sousgroupes de traitements associés (avec IEC, sans IEC, avec bêtabloquant, sans bêtabloquant) à l’inclusion. La mortalité augmente
avec les concentrations de noradrénaline à l’inclusion, mais la
séparation des courbes n’est pas très importante : 13,8 % si
NA < 274 pg/ml et 24,2 % si NA > 500 pg/ml. Par comparaison,
le BNP plasmatique permet une meilleure séparation des courbes
de survie.
Au cours du temps, les taux plasmatiques de noradrénaline se
sont élevés dans le groupe placebo (surtout pendant les quatre
premiers mois), mais beaucoup moins dans le groupe valsartan.
Les traitements associés, IEC ou bêtabloquants, n’ont pas eu d’influence sur cette évolution. En l’absence de bêtabloquant, la différence entre placebo et valsartan est cependant la plus grande.
Ces résultats fournissent donc des informations particulièrement
utiles pour évaluer le pronostic des insuffisants cardiaques, notamment avec le BNP. Ils montrent que les effets du valsartan sont
atténués chez les patients qui reçoivent l’association IEC et bêtabloquant.
Combinaison IEC–bêtabloquant–antagoniste
des récepteurs de l’angiotensine II (AAII)
J. Lachman et al. (New York, 2816) ont étudié les conséquences
sur l’équilibre des tonus sympathique et parasympathique (évalué à partir des paramètres de la variabilité sinusale) de l’arrêt du
traitement par les AAII chez les patients insuffisants cardiaques
recevant par ailleurs l’association IEC + bêtabloquant. L’hypo18
thèse testée était celle d’une réduction de l’activité sympathique
par l’action présynaptique du blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II par les AAII. Ce blocage induit une réduction de la
libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques.
Un déséquilibre en faveur d’un tonus vagal plus élevé et d’un
tonus sympathique plus faible a été enregistré chez les
huit patients recevant la triple association par rapport aux témoins
ne recevant que l’association IEC et bêtabloquants. De plus, chez
ces patients, une réponse inappropriée lors du passage en position debout a été enregistrée. L’arrêt du traitement par AAII s’est
accompagné d’une restauration partielle de ces anomalies, avec
notamment la restauration d’une réponse sympathique lors du
passage en position debout. Ces résultats vont dans le sens de
l’hypothèse testée et pourraient venir en partie expliquer les effets
négatifs de cette triple association observés au cours de l’étude
ValHeft.
Rappelons qu’un rôle néfaste d’une réduction trop importante de
l’activité sympathique a été également évoqué pour expliquer les
effets délétères de la moxonidine et l’absence d’effet bénéfique
du bucindolol chez les patients en classe NYHA de l’étude BEST.
Bêtabloquants et insuffisance cardiaque
• Le traitement bêtabloquant administré chez l’insuffisant cardiaque induit une réexpression des gènes fœtaux chez les patients
présentant une cardiopathie dilatée non ischémique : il augmente
l’expression de la chaîne lourde alpha de la myosine, de la SRCA,
diminue celle de la chaîne lourde bêta et de l’ANP. La stimulation bêta-adrénergique diminue l’expression des récepteurs bêta2 adrénergiques. Lors du blocage bêta-adrénergique par le métoprolol ou le carvédilol, l’équipe de M. Bristow a montré que
l’activité sympathique pouvait encore assurer les modifications
de l’expression génique telles l’augmentation de l’expression de
la chaîne lourde bêta de la myosine, la diminution de l’alpha et
la réduction des récepteurs bêta-2 adrénergiques. Ainsi, les bêtabloquants carvédilol et métoprolol induisent un blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dont les conséquences peuvent être
inversées par l’augmentation de l’activité sympathique.
• Système sympathique et bêtabloquants : comparaison
des effets du carvédilol et du métoprolol
T. Kubo et al. (Toronto, 2072) ont étudié l’activité sympathique
(enregistrement direct de l’activité des nerfs sympathiques par
microneurographie au niveau du nerf peronéal), le spill-over cardiaque de la noradrénaline (témoin de la quantité de noradrénaline délivrée par les terminaisons sympathiques), la variabilité
sinusale (donnant accès à des paramètres témoins des activités
des systèmes sympathiques et surtout parasympathiques) et la
sensibilité baroréflexe chez 19 patients insuffisants cardiaques
avant et quatre mois après traitement, soit par le carvédilol, soit
par le métoprolol.
Résultats : cette étude, remarquable par la simultanéité de l’analyse des composantes du système sympathique, a montré que le
carvédilol, mais non le métoprolol, augmentait la sensibilité baroréflexe parallèlement à une réduction du spill-over de la noradrénaline cardiaque, et ce sans modifier l’activité des nerfs sympathiques. L’interprétation proposée repose sur une réduction de
la libération de noradrénaline au niveau des terminaisons symLa Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 351 - janvier 2002
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pathiques par le blocage des récepteurs bêta-2 adrénergiques présynaptiques par le carvédilol, bêtabloquant non sélectif, ce qui
n’est pas le cas du métoprolol, bloquant sélectif des récepteurs
bêta-1 adrénergiques. Cette diminution de la libération de noradrénaline réduit le rétrocontrôle négatif qu’elle exerce sur la libération d’acétylcholine par les fibres parasympathiques, d’où une
plus grande libération d’acétylcholine et la récupération observée d’une plus grande variabilité sinusale vagale dépendante.
C’est du moins l’hypothèse proposée !
Cependant, une telle augmentation des paramètres vagaux de la
variabilité sinusale a déjà été obtenue avec d’autres bêtabloquants
sélectifs des récepteurs bêta-1 adrénergiques, ce qui ne simplifie
pas l’interprétation de ces résultats...
• Bucindolol et tonus sympathique
M.R. Bristow et al. (Denver, 3554) ont étudié, au cours de l’étude
BEST, les effets du bucindolol sur les concentrations plasmatiques veineuses de noradrénaline et les corrélations avec la sévérité de l’insuffisance cardiaque. Dans le groupe placebo ou dans
le groupe bucindolol, l’augmentation des concentrations de noradrénaline après trois mois de traitement est associée à une aggravation du pronostic, ce qui n’est pas observé chez les patients
sans variations de ces concentrations (pas d’aggravation du pronostic). De façon surprenante, un grand nombre de patients dans
le groupe bucindolol (et très peu dans le groupe placebo) ont présenté une aggravation de leur pronostic associée à une baisse des
concentrations de noradrénaline. Ces patients étaient plus fréquemment en classe IV de la NYHA. M.R. Bristow et al. en ont
conclu que les patients présentant des taux plasmatiques élevés
de noradrénaline au départ et une baisse de ces concentrations
sous bucindolol avaient un pronostic aggravé, et cela d’autant
plus que les patients sont en classe fonctionnelle IV de la NYHA.
Ces résultats ont été rapprochés par M.R. Bristow des effets délétères de la moxonidine chez l’insuffisant cardiaque au cours de
l’étude MOXCON. Autrement dit, une réduction de l’activité
sympathique, si elle est secondaire à une amélioration hémodynamique, semble favorable, alors qu’une réduction imposée par
une action pharmacologique, comme c’est le cas avec la moxonidine ou le bucindolol (action de blocage présynaptique des
récepteurs bêta-2 adrénergiques), apparaît délétère chez l’insuffisant cardiaque. Cette hypothèse reste cependant à confirmer.
• Échocardiographie de stress et dobutamine :
valeur prédictive de la réponse au traitement bêtabloquant
chez l’insuffisant cardiaque
La valeur prédictive de la réponse contractile lors de l’échocardiographie de stress vis-à-vis de l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche sous traitement bêtabloquant chez l’insuffisant
cardiaque a été étudiée par D.J. Shah et al. (Chicago, 2450) avec
le carvédilol et comparée en fonction de l’étiologie de l’insuffisance cardiaque chez 37 patients : 20 avec une cardiopathie dilatée idiopathique et 17 avec une cardiopathie ischémique. Le traitement par le carvédilol à la dose moyenne de 43 mg/jour a été
administré pendant six mois.
Résultats : la fraction d’éjection ventriculaire gauche a augmenté
chez tous les patients. En ce qui concerne les patients non ischémiques, l’amélioration de la fraction d’éjection à six mois a été
La Lettre du Cardiologue - Supplément au n° 351 - janvier 2002
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plus importante chez ceux qui avaient initialement la meilleure
réserve contractile. En revanche, chez les patients ischémiques,
ceux qui avaient initialement une bonne réponse contractile à la
dobutamine ont présenté à six semaines une meilleure amélioration de leur fraction d’éjection, mais celle-ci ne s’est pas maintenue à six mois (avec cependant une valeur de fraction d’éjection supérieure à celle du départ). L’amélioration de la fraction
d’éjection au cours du traitement bêtabloquant par le carvédilol
dépend donc à la fois de l’origine de l’insuffisance cardiaque et
de la réserve contractile observée lors du test à la dobutamine.
• Résultats complémentaires de l’étude COPERNICUS
Des résultats complémentaires de l’étude COPERNICUS sur la
tolérance du carvédilol ont été présentés par H. Krum et al. (Prahran, 3383). Les patients traités par le carvédilol ont présenté moins
fréquemment que dans le groupe placebo des événements indésirables graves : 39 % versus 45,5 %. Les arrêts prématurés de
traitement ont été plus fréquents dans le groupe placebo : 18,5 %
versus 14,8 % (incidence annuelle). Les effets secondaires en
relation avec le blocage des récepteurs alpha- ou bêta-adrénergiques (bradycardie, vertiges, hypotension) ont été plus fréquents
dans le groupe carvédilol, mais n’ont généralement pas requis
l’arrêt du traitement.
• Cachexie et carvédilol
La cachexie peut être observée au cours de l’insuffisance cardiaque
et se caractérise par une perte du poids sec avec une fonte des tissus adipeux et musculaires. Elle a été décrite comme signe de mauvais pronostic, comme dans l’étude SOLVD. Elle a été réétudiée
au cours de l’étude COPERNICUS, qui a inclus 2 289 patients
avec une fraction d’éjection inférieure à 25 % et en classe fonctionnelle IV de la NYHA. Ce caractère péjoratif de la cachexie a
été confirmé : les patients qui, à l’inclusion, avaient un poids indexé
inférieur à 22 kg/m2 ont présenté la plus grande fréquence d’événements au cours de l’étude (RR : 1,12). Avec l’augmentation
d’une unité de poids corporel indexé, la mortalité a diminué de
7,7 %. De plus, la proportion de patients ayant perdu au cours de
l’étude plus de 6 % de leur poids indexé a été inférieure de 33 %
dans le groupe traité par carvédilol. Les variations de poids ont
été en moyenne de 1,1 kg versus 0,2 kg après 12 mois de traitement dans les groupes carvédilol et placebo respectivement.
Cette action préventive de la cachexie induite par le carvédilol
provient soit d’une action directe, soit d’une action indirecte par
l’amélioration de l’hémodynamique, et passe probablement par
une réduction des effets nocifs de certaines cytokines comme le
TNF-alpha, facteur d’apoptose notamment au niveau du tissu
musculaire périphérique.
• Stratégie thérapeutique du traitement bêtabloquant dans
l’insuffisance cardiaque
L’administration du traitement bêtabloquant aux stades précoces
d’altération asymptomatique de la fonction ventriculaire gauche
est une question particulièrement importante, car de nombreux
arguments plaident en faveur de cette stratégie avant même l’introduction du traitement par IEC.
E. Watanabe et al. (Tokyo, 3384) ont suivi pendant 34 mois en
moyenne de tels patients asymptomatiques (n = 46 en NYHA
19
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classe 1 avec FE < 45 %, dont 34 déjà traités par IEC). Après un
an de traitement, la fréquence cardiaque s’est ralentie, la fraction
d’éjection est passée de 34 % à 42 % et le BNP a diminué, de 106
à 60 pg/ml. Ces résultats confirment le bénéfice des bêtabloquants
sur la fonction ventriculaire à long terme chez les patients au stade
asymptomatique de l’insuffisance cardiaque.
Association bêtabloquant-amiodarone : la question du rapport
bénéfice-risque de l’association bêtabloquant-amiodarone reste
non résolue, dans la mesure ou aucune étude prospective randomisée pour répondre à cette question n’a été réalisée. A.S. Ntalianis et al. (Athènes, 3387) ont entrepris une étude pour évaluer
la tolérance de cette association : ils ont comparé deux groupes
de patients, l’un recevant 200 mg/jour d’amiodarone (groupe A),
l’autre n’en recevant pas (groupe B, les deux groupes étant tirés
au sort). Soixante et un patients ont été inclus, avec une fraction
d’éjection de 33 % en moyenne, et ont tous été traités par l’association furosémide, digoxine, IEC et métoprolol (dose cible =
50 mg/jour). Chez les patients traités par amiodarone, après trois
mois de traitement, la fréquence cardiaque a diminué de 61 à
54 bpm, ainsi que la fréquence des arythmies ventriculaires.
Aucune modification de ces deux paramètres n’a été enregistrée
dans le groupe B. Dans les deux groupes, la fraction d’éjection
est restée stable. Le traitement par amiodarone a été interrompu
chez deux patients du groupe A à cause d’une bradycardie, d’une
hypotension ou d’une impuissance. La dose de métoprolol a été
réduite chez trois patients en raison d’une bradycardie, d’une
aggravation de l’insuffisance cardiaque ou d’une impuissance.
Les auteurs concluent à la bonne tolérance d’une telle association, rendant possible la réalisation d’une étude contrôlée portant
sur l’évaluation du bénéfice en termes de morbi-mortalité.
• Stratégie de titration du carvédilol chez les patients présentant une hypotension : R. Shah et al. (Maywood, 3389)
Chez les patients hypotendus, l’initiation d’un traitement bêta-
20
bloquant peut être délicate. Une analyse rétrospective de
147 patients a été effectuée, comparant la tolérance de l’augmentation des doses de carvédilol en fonction du niveau initial
de pression artérielle systolique : PAS 90 mmHg, 90 mmHg <
PAS 100 mmHg, PAS 101 mmHg.
Résultats : aucune différence significative entre les trois groupes
n’a été retrouvée. La vitesse de titration a été la même et, surtout,
la pression artérielle systolique a augmenté, attestant de l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche.
• Bénéfice du bisoprolol en fonction du pronostic
dans l’insuffisance cardiaque
A. Bouzamondo et al. (Paris, 3390) ont étudié l’amplitude du
bénéfice obtenu avec le bisoprolol chez l’insuffisant cardiaque
sur la mortalité en fonction de la sévérité de la maladie, définie
a posteriori dans l’étude CIBIS II à partir des résultats de l’analyse multivariée de Cox. Un score de sévérité est obtenu par la
somme des paramètres significativement reliés au pronostic,
chaque paramètre étant pondéré par le coefficient bêta de l’analyse de Cox. Les patients de CIBIS II ont ainsi pu être classés en
trois groupes (tertiles égaux) : risque de mortalité repectivement
faible, intermédiaire et haut.
Résultats : le bénéfice du bisoprolol (réduction relative du risque)
n’est pas différent entre les trois groupes de score de sévérité. La
réduction relative de mortalité a été de 45 %, 41 % et 23 % dans
les trois groupes de sévérité croissante (différence non significative). L’application de ce score aux patients de CIBIS I a fourni
des résultats similaires. Les patients les plus sévères avaient une
incidence annuelle de mortalité similaire à celle des patients inclus
dans l’étude COPERNICUS avec le carvédilol.
Le bénéfice du traitement bêtabloquant dans l’insuffisance cardiaque apparaît ainsi constant quel que soit le degré de sévérité
de la maladie. Les patients initialement en classe IV de la NYHA
n’ont cependant pas été inclus dans les études testant les bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque.
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