thématique D Le rejet chronique

D OSSIER
thématique
Le rejet
chronique
Coordinateur : E. Morelon,
hôpital Necker, 75015 Paris.
! Le
rejet chronique - Introduction - C. Legendre
! Transplantation pulmonaire et bronchiolite oblitérante
M. Stern
! La dysfonction chronique du greffon rénal - J. Dantal
! Le rejet chronique en transplantation hépatique
O. Farges, M. Sebagh
" Mécanismes immunologiques de la dysfonction chronique
du greffon - Y. Lebranchu
! La vasculopathie du greffon après transplantation cardiaque
R. Dorent
Mécanismes immunologiques
de la dysfonction chronique du greffon
! Y. Lebranchu*
Résumé
Résumé
Le rejet chronique semble lié à une réponse immunitaire
chronique à prédominance Th2, induite par une présentation indirecte permanente, à bas bruit, par les cellules
dendritiques du receveur. Cette réponse immunitaire a pour cible essentielle l’endothélium du greffon qu’elle active, entraînant la synthèse de facteurs de croissance, de
cytokines... et un remodelage vasculaire. De nombreux éléments, indépendants des
alloantigènes, sont aussi capables d’amplifier et/ou d’induire cette activation endothéliale et la vasculopathie du greffon.
En transplantation rénale, les mécanismes du rejet chronique et de la réduction néphronique se rejoignent dans la genèse de la dysfonction chronique du greffon. Ces éléments
doivent nous amener à repenser nos stratégies immunosuppressives en privilégiant, dans
les premiers mois, les traitements permettant de diminuer l’incidence des rejets aigus
et, ensuite, ceux qui pourraient s’opposer à l’activation endothéliale chronique et au
remodelage vasculaire.
Mots-clés : Rejet chronique - Activation endothéliale - TGFß - Th2 - Facteurs de
progression - Tolérance.
epuis vingt ans, des progrès subD
stantiels ont été faits dans la prévention du rejet aigu, dont l’incidence est
actuellement largement inférieure à 25 %
en transplantation rénale, et dans l’amélioration des résultats à court terme
des transplantations d’organes. À titre
d’exemple, la survie des greffons rénaux
un an après la greffe se situe en France
entre 90 et 95 % selon les équipes. Ces
*Service néphrologie et immunologie clinique,
CHU Tours, 37044 Tours.
20
progrès ont été obtenus essentiellement
par la mise à disposition et une utilisation
optimale d’immunosuppresseurs puissants. Malheureusement, ces progrès à
court terme ont un impact relativement
limité sur la survie à long terme des greffons, la demi-vie des greffons à garder
n’ayant pas augmenté de façon similaire
ces vingt dernières années (1, 2). La cause
principale de ces pertes tardives du greffon est le rejet chronique, associé à une
vasculopathie oblitérante et à d’autres
manifestations structurales. Les caracté-
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
ristiques de ce rejet chronique sont une
inflammation périvasculaire, une fibrose
et une artériosclérose avec un épaississement diffus et concentrique de l’intima
conduisant au rétrécissement et à l’occlusion de la lumière des artères et des
artérioles de l’organe transplanté. Ce
rétrécissement vasculaire est principalement dû à une prolifération intimale des
cellules musculaires lisses (3).
antigènes d’histocompatibilité du donneur et du receveur, il existe actuellement
des arguments suggérant que la dysfonction chronique du greffon pourrait être
liée avant tout à une immunosuppression
insuffisante et/ou inadéquate.
Les mécanismes moléculaires et cellulaires de cette détérioration fonctionnelle
progressive ne sont qu’imparfaitement
compris. Aussi, en plus de l’activation
immunitaire liée à la réponse allogénique
(“facteurs dépendants des alloantigènes”), un certain nombre de facteurs
de progression du rejet chronique ont été
identifiés, les “facteurs indépendants des
alloantigènes” (4) : réanimation du donneur, qualité du greffon, incompatibilités
morphologiques, lésions d’ischémie
reperfusion, infections virales, en particulier à cytomégalovirus (CMV), néphrotoxicité médicamenteuse, hypertension
artérielle, hyperlipidémie. L’implication
dans le rejet chronique de certains de ces
facteurs, parfois appelés non immunologiques, est d’ailleurs souvent liée à une
activation immunitaire. Tel est le cas des
lésions d’ischémie-reperfusion qui, dans
certains modèles animaux, peuvent être
prévenues par le blocage de l’activation
lymphocytaire T (5). La mise en évidence
de ces différents facteurs “indépendants
des alloantigènes”, associée à l’absence
de progrès décisifs apportés par la
meilleure utilisation des traitements
immunosuppresseurs, a souvent conduit
à occulter la nature avant tout immunologique du rejet chronique, et a placé sur
le devant de la scène les facteurs de progression. Cela s’est traduit par la multiplication des termes employés pour
dénommer ce processus : dysfonction
chronique du greffon, destruction chronique du greffon, néphropathie chronique
du transplant, vasculopathie chronique de
l’allogreffe, etc. Il est peut-être nécessaire d’appeler un chat un chat, et la
détérioration chronique du greffon...
un rejet chronique. En effet, outre le fait
que ces lésions s’observent essentiellement lorsqu’il y a une disparité entre les
Ce sont surtout :
# l’observation selon laquelle le rejet
aigu constitue le principal facteur de
risque d’une dysfonction chronique ultérieure, principalement lorsqu’il n’y a pas
de normalisation de la fonction rénale
sous traitement ;
# la possibilité, dans les modèles expérimentaux, de prévenir la vasculopathie
des greffons par l’induction d’une tolérance ou par le blocage du second signal
de costimulation des lymphocytes T.
ARGUMENTS EN FAVEUR
D’UNE IMMUNOSUPPRESSION
INSUFFISANTE ET/OU INADÉQUATE
S’agissant d’un rejet aigu, plusieurs
études concordent pour en faire le principal facteur de risque d’une dysfonction
chronique du greffon, avec un risque relatif multiplié par 7,7 (6), une incidence
plus élevée quand il existe plus d’un rejet
aigu dans les suites d’une transplantation
(7), un risque majoré pour une créatininémie dépassant 130 mmol/l à un an (8)
et, enfin, des arguments expérimentaux
dans un modèle de transplantation d’aorte
chez le rat (9), dans lequel ont été étudiés
les effets du rejet aigu sur le développement de l’hyperplasie intimale. En effet,
le rejet aigu dans les quatre premières
semaines de la greffe chez un receveur
allogénique est suffisant pour induire une
hyperplasie intimale, même quand le
greffon est replacé ultérieurement chez
un receveur syngénique.
La possibilité de prévenir la vasculopathie du greffon par l’induction d’une tolérance a été étudiée dans des modèles
expérimentaux. Il est possible, chez des
miniporcs incompatibles au niveau du
complexe majeur d’histocompatibilité
(CMH) de classe I, d’induire une tolérance de greffe rénale. La réalisation ultérieure d’une greffe de cœur sans immunosuppression permet une survie
21
prolongée de ce greffon sans signe de
rejet chronique (10). De même, chez le
rat tolérant une greffe de cœur, il est possible de réaliser, cent jours plus tard, une
greffe d’aorte allogénique sans qu’il soit
observé aucun signe de vasculopathie,
malgré l’absence de traitement immunosuppresseur (11).
Le blocage du second signal de costimulation B7-CD 28 par CTLA 4-Ig et antiCD 40 L (figure 1) a également montré
son efficacité à prévenir le rejet chronique
dans différents modèles de transplantation
animale : rein et cœur chez le rat par blocage précoce (12, 13) ; cœur chez la souris par blocage chronique (14), et même
rein chez le rat par blocage tardif (15). Il
en est de même quand on associe CTLA 4Ig et anti-CD 40 L dans différents modèles
murins de transplantation de cœur ou
d’aorte (16-18). Les travaux récents de
Kirk et al. montrent que, chez le primate,
l’administration prolongée (jusqu’à la
12e semaine) d’un anticorps anti-CD 40 L
humanisé induit une survie prolongée
(supérieure à un an) de la greffe de rein
allogénique en l’absence de tout traitement ultérieur (19). Les premiers résultats
ont montré l’absence de signes de vasculopathie du transplant, du moins à court
terme, un an après l’arrêt du traitement.
En conclusion, tous ces arguments semblent démontrer qu’un meilleur contrôle
de la réponse immunitaire allogénique
pourrait empêcher, ou du moins retarder
et/ou diminuer, la survenue du rejet chronique. Cela soulève le problème de l’immunosuppression à long terme : est-elle
insuffisante ou inadéquate ?
IMMUNOSUPPRESSION
À LONG TERME INADÉQUATE
PLUTÔT QU’INSUFFISANTE
Il est peu probable qu’on puisse envisager de prévenir la dysfonction chronique
des greffons par une augmentation de
l’immunosuppression, d’autant qu’un
accroissement des doses, au moins des
inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine A et tacrolimus), augmenterait les
effets néphrotoxiques et aggraverait les
résultats à long terme. Il faut néanmoins
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
Immunosuppression
inadéquate ?
TCR
a
Signal 1
CM
Probablement oui
Rejet aigu et rejet chronique
sont des entités différentes
T
CPA
Rejet aigu
CD 40
Inflammatoire
Cytolytique
! Présentation
directe
! Th1
b
c
Signal 2
CD 28
T
Figure 1. Coopération CD 40 L-CD 28 dans l’activation T.
Le deuxième signal, dit de costimulation, est induit par la liaison des molécules B 7 (CD 80
et CD 86) de la cellule dendritique présentatrice et des molécules CD 28 du lymphocyte T (1c).
Le deuxième signal s’associe au premier signal induit par la reconnaissance du complexe
CMH-peptide par le récepteur T (TCR) pour induire la transcription et la synthèse de l’interleukine 2.
Ce premier signal induit l’expression du ligand de CD 40 (CD 40 L) à la membrane des lymphocytes T (1a).
Le ligand de CD 40 peut alors se lier à CD 40 et activer la cellule présentatrice (1b). Cette dernière, ainsi activée, voit augmenter l’expression membranaire des molécules d’adhérence
(ICAM-1, VCAM-1...), mais aussi de costimulation (CD 80, CD 86...). Il existe donc une véritable coopération des molécules CD 40 L-CD 40 et B7-CD 28 dans l’activation T.
noter qu’une dose d’entretien trop basse
de ciclosporine (inférieure à 5 mg/kg à
un an) a été statistiquement corrélée à un
risque accru de rejet chronique (20).
Il est beaucoup plus vraisemblable que le
rejet chronique des organes greffés soit lié
à une certaine inadéquation des traite-
ments immunosuppresseurs. En effet, les
mécanismes du rejet aigu et du rejet chronique des greffons apparaissent comme
deux entités distinctes, avec des mécanismes essentiellement inflammatoires
et cytolytiques dans le premier cas, modérément inflammatoires, mais surtout
prolifératifs, dans le second (figure 2).
22
!
!
!
Par ailleurs, le mode d’activation principal des lymphocytes T par les peptides
allogéniques est vraisemblablement différent dans les deux cas : à la présentation directe des alloantigènes par les cellules dendritiques du donneur qui
caractérise le rejet aigu pourrait en effet
se substituer, au cours du rejet chronique,
une présentation indirecte, chronique, de
ces alloantigènes par les cellules dendritiques du receveur, à l’origine de l’activation endothéliale.
B7-1
B7-2
CPA
Peu inflammatoire
Prolifératif
! Présentation
indirecte
! Th2
!
Figure 2. Caractéristiques des rejets aigus et
chroniques.
T
CPA
Rejet chronique
Ces éléments ont conduit certains auteurs
à émettre l’hypothèse d’une activation
préférentielle des lymphocytes T de type
Th2 par présentation indirecte au cours
du rejet chronique (21). Les lymphocytes T helper peuvent être en effet
schématiquement divisés en deux souspopulations distinctes (Th1 et Th2), selon
les cytokines qu’ils synthétisent préférentiellement et leurs fonctions effectrices (22). Les lymphocytes T Th1 synthétisent préférentiellement l’IL-2,
l’IFNγ, le TNFα, et régulent les fonctions
de cytotoxicité et d’hypersensibilité retardée. Ils pourraient être préférentiellement
activés par voie directe, et être responsables des lésions de rejet aigu cellulaire.
Les lymphocytes T Th2, eux, synthétisent préférentiellement l’IL-4, l’IL-5,
l’IL-10 et l’IL-13, et sont impliqués
dans les réponses humorales. Il existe
plusieurs arguments en faveur d’une
réponse préférentielle Th2 au cours du
rejet chronique (21).
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
$ La majorité des travaux montre une
expression prédominante de cytokines
Th2 et la présence de lymphocytes T
CD4+ Th2 dans les greffons atteints de
rejet chronique.
dont les éléments tant cellulaires qu’humoraux ne sont actuellement qu’imparfaitement caractérisés, a pour cible l’endothélium du greffon qu’elle active.
% Les cytokines de type Th2 jouent un
rôle critique dans la régulation des mécanismes effecteurs du rejet chronique,
comme la production d’alloanticorps,
l’activation endothéliale, la migration et
la prolifération des cellules musculaires
lisses. En effet, il a été rapporté par plusieurs auteurs que l’apparition et/ou la
majoration d’anticorps anti-HLA après la
greffe est un facteur de dégradation chronique du greffon (23). Les anticorps antiHLA et/ou endothélium peuvent, en effet,
se fixer sur l’endothélium et entraîner son
activation (24-26). Une évidence directe
de l’implication des anticorps anti-HLA
a été apportée récemment avec l’utilisation de souris ayant un déficit congénital
en immunoglobulines ou dont certains
gènes des immunoglobulines ont été
inactivés. En effet, ces souris ne développent pas, ou peu, de rejet chronique
lorsqu’elles reçoivent un greffon allogénique, alors que le transfert d’anticorps
alloréactifs induit des lésions de vasculopathie du transplant (18).
ACTIVATION ENDOTHÉLIALE
CHRONIQUE : POINT CLÉ
DE LA DYSFONCTION CHRONIQUE
DU GREFFON
Enfin, le fait que les immunosuppresseurs
les plus utilisés ces dernières années (en
particulier les anticalcineuriniques) inhibent modérément, d’une part, la réponse
lymphocytaire induite par la présentation
indirecte (27) et, d’autre part, la synthèse
de cytokines Th2 et d’anticorps (28-30)
expliquerait leur relative inefficacité dans
la prévention du rejet chronique.
En conclusion, beaucoup d’arguments
laissent à penser que le rejet chronique
est lié à une réponse immunitaire chronique à bas bruit, induite par une présentation indirecte des alloantigènes par les
cellules dendritiques du receveur, dont la
maturation s’effectue peut-être à partir
des monocytes sanguins du receveur au
contact de l’endothélium du donneur
(31), qui active préférentiellement des
lymphocytes Th2, et semble imparfaitement contrôlée par les immunosuppresseurs actuels. Cette réponse immunitaire,
L’activation endothéliale se traduit
par l’induction de multiples gènes de
molécules d’adhérence, de cytokines, de
chimiokines et de molécules prothrombotiques, dont l’expression est essentiellement contrôlée par le facteur de transcription NF-κB. L’activation endothéliale
est, en outre, à l’origine de la synthèse
d’eicosanoïdes, de facteurs de croissance
et d’inhibiteurs de protéase (figure 3), qui
entraînent un remodelage vasculaire dont
les principales caractéristiques sont la
migration et la prolifération des cellules
musculaires lisses et l’augmentation de
la synthèse des protéines de la matrice
extracellulaire, aboutissant à une hyper-
trophie de l’intima et à une oblitération
progressive “centripète” de la lumière
vasculaire. L’inhibition de l’activation
endothéliale par l’induction de “gènes
protecteurs” tels que les gènes antiapoptotiques Bcl-2 et Bcl-xl, A 20 et A 1
ou des antioxydants comme l’hémooxygénase 1 ou HO-1 prévient, chez la
souris, la survenue d’athérosclérose du
transplant (18).
La part respective et le site cellulaire précis de synthèse des différents facteurs de
croissance en cause (PDGF A et B, TGF,
IGF-1, eGF, β-FGF, endothéline) ne sont
pas parfaitement définis. Néanmoins, un
certain nombre de travaux récents ont
souligné le rôle critique du TGF-β dans
la genèse et l’amplification des processus de fibrose vasculaire : on a, en effet,
pu établir une relation entre son niveau
d’expression tubulo-interstitielle (32) et
glomérulaire (33) et l’existence de lésions
de rejet chronique, de même qu’entre
l’augmentation de son taux d’ARNm et
la présence de fibrose rénale (34, 35).
Activation endothéliale
Cytokines et chimiokines
Molécules
procoagulantes
!
!
!
IL-1
!
IL-8
!
IL-6
!
MCP-1
Facteur tissulaire
PAI-1
Molécules
d'adhérence
Sélectine P
Sélectine E
! ICAM-1
! VCAM-1
!
!
Endothéline
Facteurs de croissance
NF-κB contrôle l'expression de la plupart de ces gènes
Figure 3. Conséquences de l’activation endothéliale.
Suite de l’article page 26 &
23
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
.../...
FACTEURS INDÉPENDANTS
DES ALLOANTIGÈNES
“morphologiques” entre donneur et receveur, les lésions d’ischémie-reperfusion,
l’infection à CMV, l’hypertension artérielle, l’hyperlipidémie ainsi que la
néphrotoxicité chronique de certains
immunosuppresseurs.
À côté des facteurs immunologiques
de déclenchement du rejet chronique
(voie “classique”), des facteurs indépendants des alloantigènes (voie “alterne”),
capables également d’induire une activation endothéliale et donc de contribuer à
la dysfonction chronique du greffon, ont
été identifiés (figure 4).
Ces facteurs, indépendants des alloantigènes, agissent comme des facteurs
d’amplification des facteurs immunologiques, contribuant à la dysfonction chronique du greffon en entraînant une activation endothéliale chronique, mais
peut-être aussi, en transplantation rénale,
par l’intermédiaire d’une réduction de la
Ces facteurs sont principalement : les
conditions de réanimation du donneur et
de prélèvement, les incompatibilités
Voie classique
Voie alterne
Facteurs dépendants
des alloantigènes
Facteurs dépendants
des alloantigènes
Ischémie-reperfusion
CMV
! Ciclosporine A
! Hypertension
! Hyperlipidémie
!
!
Réponse allo-immune
Point d'irréversibilité ?
Activation endothéliale chronique
!
!
Cytokines
Facteurs de croissance
Vasculopathie du greffon
Figure 4. Activation endothéliale par “voie classique” (rejet chronique) et/ou par “voie alterne”
conduisant à la vasculopathie du transplant.
Facteurs dépendants
des alloantigènes
Facteurs indépendants
des alloantigènes
Ischémie-reperfusion
CMV
! Ciclosporine A
!
Réponse allo-immune
!
Activation
endothéliale chronique
Apoptose
?
Réduction “donneur”
néphronique
Hyperfiltration
& angiotensine II
& TGFβ
& TGFβ
Vasculopathie
du transplant
Glomérulosclérose
fibrose interstitielle
masse néphronique (36). La dysfonction
chronique du greffon rénal ressemble en
effet à la détérioration progressive inexorable liée à la réduction néphrotique
observée dans l’ensemble des maladies
rénales chroniques. Une réduction
néphronique peut d’ailleurs s’observer
dans un certain nombre de situations qui
aboutissent à une dysfonction chronique
du greffon rénal : incompatibilités morphologiques (donneur de moins de
trois ans ou de plus de 60 ans, donneur
féminin-receveur masculin, donneur de
race noire...), lésions ischémiques, rejet
aigu, toxicité chronique des anticalcineuriniques. La réduction néphronique
est à l’origine d’une hyperfiltration, avec
augmentation de la pression capillaire
glomérulaire et apparition de protéinurie,
d’une augmentation de sécrétion de l’angiotensine II et, ainsi, d’une augmentation de sécrétion du TGFβ, dont les
conséquences sont l’induction d’une glomérulosclérose et d’une fibrose interstitielle qui aggravent la vasculopathie
induite par l’activation chronique endothéliale (figure 5). Dans la mesure où les
anticalcineuriniques induisent la synthèse
de TGFβ et d’endothéline, cela pourrait
nous fournir une piste permettant de comprendre pourquoi nos protocoles immunosuppresseurs actuels paraissent bien
adaptés dans les premiers mois (immunosuppression majorée par la synthèse de
TGFβ permettant de réduire l’incidence
des rejets aigus), et moins bien à plus long
terme (progression de la dysfonction
chronique). Les résultats récents montrant une relation entre rejet chronique et
génotype du TGFβ renforcent l’idée
d’une implication de cette cytokine dans
la pathogénie du rejet chronique. Ainsi,
bien que le rejet chronique et les facteurs
indépendants des alloantigènes soient des
entités nosologiques différentes, ils
paraissent converger vers une voie commune conduisant à la dysfonction chronique d’allogreffe (2).
CONCLUSION
Dysfonction chronique du greffon
Figure 5. Intrication des mécanismes du rejet chronique de la réduction néphronique dans la
genèse de la dysfonction chronique du greffon rénal.
26
Il semble très important actuellement,
pour améliorer la survie fonctionnelle du
greffon, de repenser les traitements
immunosuppresseurs sur un mode
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
séquentiel, c’est-à-dire en utilisant dans
les premiers mois ceux qui permettent de
diminuer l’incidence du rejet aigu clinique, voire infraclinique (37). En
revanche, après les premiers mois, il est
préférable de privilégier ceux qui n’ont
pas de toxicité endothéliale, en favorisant, peut-être, ceux qui sont susceptibles
d’inhiber l’activation par voie indirecte
et, sans aucun doute, ceux qui sont aptes
à inhiber la synthèse et/ou l’action des
facteurs de croissance, le TGFβ particulièrement. Il serait en outre souhaitable
de disposer de marqueurs précoces
fiables du rejet chronique pour tenter
d’enrayer son irréversibilité et améliorer
la survie du greffon.
'
vasculopathy in major histocompatibility complex
class I-disparate miniature swine. Transplantation
1998 ; 65 : 304-13.
11.
Akyürek LM, Johnsson C, Lange D et al.
Tolerance induction ameliorates allograft vasculopathy in rat aortic transplants : influence of Fas-mediated apoptosis. J Clin Invest 1998 ; 101 : 2889-99.
12. Sayegh MH, Turka LA. T cell costimulatory
pathways : promising novel targets for immunosuppression and tolerance induction. J Am Soc Nephrol
1995 ; 6 : 1143-50.
13. Russel ME, Hancock WH, Akalin E et al.
Chronic cardiac rejection in the LEW to F344 rat
model. J Clin Invest 1996 ; 97 : 833-8.
14. Glysing-Jensen T, Raïsänen-Sokolowski A,
Sayegh MH, Russel ME. Chronic blockade of
CD28-B7-mediated T-cell costimulation by CTLA-4lg reduces intimal thickening in MHC class I and
II incompatible mouse heart allografts. Transplantation 1997 ; 64 : 1641-5.
15. Chandraker A, Azuma H, Nadeau K et al. Late
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Cecka JM. The UNOS scientific renal transplant
registry. In : Clinical transplants Ceska JM,
Terasaki P (ed). Los Angeles 1998 ; 1-16.
2.
Pascual M, Swinford RD, Ingelfinger JR et al.
Chronic rejection and chronic cyclosporin toxicity in
renal allografts. Immunol Today 1998 ; 19 : 515-9.
3. Hayry P, Isoniemi H, Yilmaz S et al. Chronic allograft rejection. Immunol Rev 1993 ; 134 : 33-81.
blockade of T cell costimulation interrupts progression of experimental chronic allograft rejection.
J Clin Invest 1998 ; 101 : 2309-18.
16.
Larsen CP, Elwood ET, Alexander DZ et al.
Long acceptance of skin and cardiac allografts after
blocking CD 40 and CD 28 pathways. Nature 1996 ;
8 : 434-8.
17. Sun H, Subbotin V, Chen C et al. Prevention of
chronic rejection in mouse aortic allografts by combined treatment with CTLA-4-lg and anti-CD40
ligand monoclonal antibody. Transplantation 1997 ;
64 : 1838-56.
phosphorylation, inositol phosphate generation, and
proliferation. Hum Immunol 1997 ; 53 : 90-7.
25. Petrossian GA, Nichols AB, Marboe CC et al.
Relation between survival and development of coronary artery disease and anti-HLA antibodies after
cardiac transplantation. Circulation 1989 ; 80 : III,
122-5.
26. Rose EA, Smith CR, Petrossian GA, Barr ML,
Reemtsma K. Humoral immune responses after
cardiac transplantation : correlation with fatal
rejection and graft atherosclerosis. Surgery 1989 ;
106 : 203-7.
27. Sawyer GJ, Dalchau R, Fabre JM. Indirect T cell
allorecognition : a cyclosporin A resistant pathway
for T cell help for antibody production to donor MHC
antigens. Transplant Immunol 1993 ; 1 : 77-81.
28. Hancock WH, Whitley WD, Tullius SG et al.
Cytokines, adhesion molecules, and the pathogenesis
of chronic rejection of rat renal allografts.
Transplantation 1993 ; 56 : 643-50.
29. Naltenberger J, Wanders A, Fellstrom B et al.
Induction of transforming growth factor-β during
cardiac allograft rejection. J Immunol 1993 ; 151 :
151-7.
30. Koskinen PK, Lemstrom KB, Hayry PK. How
cyclosporin modifies histological and molecular
events in the vascular wall during chronic rejection
of rat cardiac allografts. Am J Pathol 1995 ; 146 :
972-80.
31.
Randolph GJ. Differenciation of monocytes
into dendritic cells in a model of transendothelial
trafficking. Science 1998 ; 282 : 480-3.
4. Paul LC. Chronic renal transplant loss. Kidney Int
1995 ; 47 : 1491-9.
18. Hancock WH, Buelow R, Sayegh MH, Turka LA.
Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and antiapoptotic genes. Nature Med 1998 ; 4 : 1392-6.
32. Shihab F, Yamamoto T, Nast CC et al.
Transforming growth factor-beta and matrix protein
expression in acute and chronic rejection of
human renal allografts. J Am Soc Nephrol 1995 ; 6 :
286-94.
5. Takada M, Chandraker A, Nadeau KC, Sayegh
MH, Tilney NL. The role of B7 costimulatory
pathway in experimental cold ischemia/reperfusion
injury. J Clin Invest 1997 ; 100 : 1199-203.
19. Kirk AD, Burkly LC, Batty DS et al. Treatment
with humanized monoclonal antibody against CD
154 prevents acute renal allograft rejection in non
human primates. Nature Med 1999 ; 5 : 686-93.
33. Horvath LZ, Friess H, Schilling M et al. Altered
6. Almond PS, Matas AJ, Gillingham K et al. Risk
20. Almond PS, Matas A, Gillingham K et al. Risk
factors for chronic rejection in renal allograft recipients. Transplantation 1993 ; 55 : 752-6.
factors for chronic rejection in renal allograft recipients. Transplantation 1993 ; 55 : 752-7.
7. Basadonna GP, Matas AJ, Gillingham KJ et al.
21.
Early versus late acute renal allograft rejection :
impact on chronic rejection. Transplantation 1993 ;
55 : 993-5.
8. Opelz G for the Collaborative Transplant Study.
Critical evaluation of the association of acute with
chronic graft rejection in kidney and heart transplant
recipients. Transplant Proc 1997 ; 29 : 73-6.
9. Hullet DA, Geraghty JG, Stoltenberg RL, Sollinger
HW. The impact of acute rejection on the development
of intimal hyperplasia associated with chronic rejection. Transplantation 1996 ; 62 : 1842-6.
10.
Madsen JC, Yamade K, Allan JS et al.
Transplantation tolerance prevents cardiac allograft
Shriwan H. Chronic allograft rejection. Do
the Th2 cells preferentially induced by indirect
alloantigen recognition play a dominant role ?
Transplantation 1999 ; 68 : 715-26.
22. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW et al.
Two types of mouse helper T-cell clone. J Immunol
1986 ; 136 : 2348-57.
23. Büchler M, Al Najjar A, Guerraoui A et al.
Posttransplant anti-HLA antibodies : risk factor
for chronic rejection. Transplant Proc 1995 ; 27 :
2204-5.
24. Bian H, Harris PE, Mulder A, Reed EF. AntiHLA antibody ligation to HLA class I molecules
expressed by endothelial cells stimulates tyrosine
27
expression of transforming growth factor-beta in
chronic renal rejection. Kidney Int 1996 ; 50 : 48998.
34. Gaciong Z, Koziak K, Religa P et al. Increased
expression of growth factors during kidney rejection
of human kidney allograft. Transplant Proc 1995 ;
27 : 928-9.
35. Sharma VK, Bologa RM, Xu GP et al. Intergraft
TGF-beta 1 mRNA : a correlate of interstitial fibrosis and chronic allograft nephropathy. Kidney Int
1996 ; 49 : 1297-303.
36.
Amuchasteghi SC, Azzollini N, Mister M.
Chronic allograft nephropathy in the rat is improved
by angiotensin II receptor blocage but not by calcium
channel antagonism. J Am Soc Nephrol 1998 ; 9 :
1948-55.
37. Legendre C, Thervet E, Skhiri H et al. Histologic
factures of chronic allograft nephropathy revealed by
protocol biopsies in kidney transplant recipients.
Transplantation 1998 ; 61 : 1506-9.
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002
D OSSIER
thématique
28
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 1 - janvier-février-mars 2002