Rejet aigu cellulaire

Le rejet aigu cellulaire
CUEN: 3/12/2013
Philippe Grimbert
Plan
•  Les antigènes de transplantation
•  Le mécanisme du rejet
•  L’incidence et les outils du diagnostique
•  Le traitement
1
Rejet aigu cellulaire
• 
Représente 90% des évènements immunologiques
–  Implique principalement les acteurs de l’immunité acquise (APC, CD4,
CD8)
–  Rôle de l’immunité inné (crosstalk)
• 
Survient généralement au cours des 3 premiers mois post greffe et
exceptionellement avant J7
• 
2 formes principales d’expression histologique:
1.  Tubulointerstitiel – characterisé par une une tubulite avec oedeme
interstitiel et inflammation impliquant principalement des lymphocytes et
des monocytes
2.  Vasculaire – caracterisé par une infiltration intimal de l’endothelium par
des lymphocytes, et/ou des monocytes (endothelite)
•  Dans les formes les plus sévères: lésions d’artérite nécrosante
• 
La forme vasculaire est généralement associé à une atteinte tubulo
interstitielle
3
Classification de Banff – 2009
update
Sis B, et al. Am J Transplant 2010;10:464–471.
4
2
Rejet tubulointerstitiel sans atteinte
vasculaire
.
5
Banff grade II acute cellular
rejection
•  Endothelite avec infiltration par des monocytes
6
3
Les antigènes de transplantation
•  Protéines ou fragments de
protéines exprimées à la
surface
•  de cellules.
•  groupe ABO-->rejet
hyperaigu
•  Polymorphes dans une
espèce.
•  Ag mineurs-> rejet aigu
retardé
•  Suffisamment
immunogéniques pour
induire un rejet aigu
•  Chez un hôte non modifié et
non apparenté au donneur
•  CMH classe I et II(HLA)>rejet aigu
Puissante in vivo et in vitro
Pas de présensibilisation nécéssaire
Pas nécéssairement restreinte aux MHC du soi
Exploré in vitro: MLR, CML
Les antigènes de transplantation en
situation allogénique
4
Présentation des Ag de transplantation (I)
Présentation des Ag de transplantation (II)
5
Présentation des Ag de transplantation (III)
Réponse CD4 dirigé contre le donneur
INDIRECT
DIRECT
M1
M3
6
Les signaux d’activation
Signal 4
Signal 1
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Signal 2: Synergie
Les signaux 1 et 2 (synergique): Conséquences
Signal 2
de
costimulation
Signal 1
d’activation
du récepteur T
Synthèse de cytokines :
Interleukine 2 (mais non interleukine 15)
Expression de la chaîne α du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25)
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Le signal 3 :
signal de progression du cycle cellulaire
Rôle de l’IL-2
•  mTOR dépendant (+++)
•  Synthèse de protéines
de progression du
cycle cellulaire
mTOR
G1
• Passage de la phase G1 à la
phase S
S
Signal 3 d’activation: la voie mTor
Le complexe PI3K–mTOR :
Acti
mTOR inhibition: Sirolimus/Everolimus
vati
o
n
Activation
(ou PKB)
9
Le signal 4 :
signal de mitose et de prolifération clonale
Nécessite la synthèse d’acides
nucléiques à partir de bases
puriques ou pyrimidiques
Rejet aigu: les cellules effectrices
Migration / Maturation
Immature DC
Graft
Naive T cell Activation
Graft Infiltration
Lymphoid
organ
Mature DC
B cells
eosinophil
macrophage
Activated T cells
NK
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Infiltration du greffon
Les molécules d’adhésion:
4 familles
• 
• 
• 
• 
Les séléctines
Les ligands des sélectines = sialomucines
Les intégrines leucocytaires
Les ligands des intégrines = les CAMs,
molécules d’adhésion endothéliales de la
superfamille des immunoglobulines
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Capture et enroulement
Arrêt et activation des intégrines
lymphocytaires
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Adhésion forte et passage
trans-endothélial
Cytotoxicité dépendante des cellules T
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Cytotoxicité à médiation
cellulaire : CD8+, certains CD4+,
NK; Granzyme B, perforine
(secrétoire) et Fas/FasL (surface)
HSR: activation des
macrophages
Synthèse de cytokines et
facteurs de croissance
favorisant la destruction et fibrose
par LT et macrophages activés
TNF b, TGFb, PDGF, inhibiteur
des metalloproteinases …
Médiateurs de l’inflammation
non spécifiques: macrophages
PMN NK
Anticorps : dommages directes
Complément dépendant
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Mécanisme de la cytotoxicité
Les outils diagnostiques: de vrais
changement en 30 ans!!!!
Créatinine plasmatique
Biopsie du greffon
•  1976: Cockroft & Gault
1975
•  2000: MDRD
2003
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Une incidence qui diminue…
Meier-Kriesche HU, 2004
Am J Transplant
La dysfonction du greffon: marqueur
du rejet aigu cellulaire?
GFR
2 ans
Nankivel B Transplantation 2006
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(2008)
CD4+ CD25+ Foxp3+
Monitoring de la réponse alloimmune
•  Non spéificique de l’Ag •  Tests spécifiques de l’Ag
Analyse du répertoire T
Test en dilution limite
Elispot
Division cellulaire (CFSE)
Tétramères HLA
Mesure des alloanticorps
Transcriptome des LT
(Elisa, Luminex)
-Diagnositque (précoce)?
-Pronostique
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Marqueurs diagnostiques de
cytotoxicité et rejet (I)
(Li B et al New Engl J Med 2001)
Sens/spé: 83% (0.9)
Sens/spé: 79% (0.4)
Transcriptome et diagnostic précoce
« CTL associated Transcripts precedes Tubilitis »
Isograft
Allograft J5
allograft: J3
Allograft J7
Eineke G, Am J Transplant 2006;5:1827
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Foxp3 un marqueur pronostic du
rejet (I)
Muthukumar T New Engl J Med 2005
Foxp3 un marqueur pronostic du
rejet (II)
Muthukumar T New Engl J Med 2005
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« A Peripheral Blood Diagnostic Test for Acute
Rejection
in Renal Transplantation » M Sarwal, Am J Transplant 2012
Traitement: Préventif…
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