CANCERS DU SEIN HER2+ LA BELLE HISTOIRE CAEN 2014

CANCERS DU SEIN HER2+
LA BELLE HISTOIRE
CAEN 2014
Pr Jean-Philippe SPANO
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
• Disclosure form:
• Consultant or advisory role (fees) or
meeting invitation from Cephalon, TEVA
Pharma, Roche, MSD, Merck-Serono,
Sanofi, Amgen, GSK, Vifor, PFO, Leo
Pharma and Gilead
EGF Pathway
 EGFR activation
mediates multiple
processes
Shc
Grb2
PI3K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
Adapted from:
Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
JNK
HER2 dans les cancers du sein
Surexpression
ErbB1 (%)
Surexpression
ErbB2 (%)
Vessie
31%-48%
7%-36%
Sein
14%-91%
10%-37%
Colorectal
25%-77%
7%
Oesophage
71%
13%-73%
Gliomes
40%-50%
–
CBNPC
40%-80%
3%-56%
Ovaire
30%-75%
20%-32%
Pancréas
30%-50%
–
Rein
50%-90%
24%-40%
ORL
30%-75%
32%-62%
–
5%-55%
Type de tumeurs
Estomac
Données à partir de biopsies tumorales
La surexpression de HER2 varie de 10% à 37%, avec une médiane aux environs de 20%
Fumoleau P et al. Bull Cancer 2007; 94(7):F147-70
HER2 : facteur pronostique dans les cancers du
sein
La surexpression de HER2 dans le cancer du sein est associée à un mauvais pronostic
Schéma adapté de Lin NU, Winer EP et al. Breast Cancer Res 2004;6(5):204-10.
7
Situation métastatique :
ère
Traitement de 1 ligne
Trastuzumab
En association avec le paclitaxel
Trastuzumab en association avec le
paclitaxel
1ère ligne du MBC HER2+
Etude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte
Schéma
et inclusions
Patientes éligibles
(n = 469)
Pas d’anthracyclines
préalable
•
•
•
•
•
Cancer du sein métastatique
IHC (2+) ou (3+)
1ère ligne métastatique
Maladie mesurable
Karnofsky  60 %
Traitement préalable
par anthracyclines
AC
Trastuzumab + AC
Paclitaxel
(n = 138)
(n = 143)
(n = 96)
Slamon DJ. et al.
N Eng J Med 2001;344(11):783-92
Trastuzumab +
Paclitaxel
(n = 92)
Seules les patientes IHC(3+) et les bras de randomisation avec
le Paclitaxel +/- du trastuzumab ont été retenus pour l’AMM.
Trastuzumab + paclitaxel
Amélioration de la survie globale de 6.9 mois
Patientes (%)
100
Trastuzumab + Paclitaxel
Paclitaxel seul
80
60
40
+ 40 %
20
17.9
0
0
5
10
15
Données du sous-groupe IHC 3+
Suivi médian 30 mois
24.8
20
25
30
35
40
45
6.9 mois
Slamon DJ. et al.
N Eng J Med 2001;344(11):783-92
Trastuzumab
En association avec le docetaxel
Trastuzumab en association avec le
docetaxel
1ère ligne du MBC HER2+
Etude de phase II multicentrique, randomisée, ouverte
Schéma et inclusions
Patientes éligibles
(n = 188)
Docetaxel*
100 mg/m² (1h)
J1 = J21, 6 cycles
(n = 94)
• Cancer du sein métastatique
• HER2 (IHC 3+ et / ou FISH+)
• 1ère ligne métastatique
• Maladie mesurable
• ECOG ≤ 2
Docetaxel
100 mg/m² (1h)
J1 = J21, 6 cycles
(n = 92)
+
* Les patientes du bras docetaxel seul qui
progressaient pouvaient recevoir du trastuzumab
après progression (cross over autorisé).
Trastuzumab 4 mg/kg i.v.
puis 2 mg/kg/sem. jusqu’à
progression de la maladie
Marty M. et al. JCO 2005
Trastuzumab + docetaxel
Amélioration de la survie globale de 8.5 mois
Patientes (%)
100
Trastuzumab + docetaxel
Docetaxel seul
80
60
40
20
+ 37 %
22.7
31.2
0
0
5
10
Données 24 mois
15
20
25
30
35
40
45
50
8.5 mois
Marty M. et al. JCO 2005
HERNATA study
Trastuzumab En association avec la
navelbine
HERNATA
Survie globale
Survie globale (%)
Médian (mois) D + T, 35.7; V + T, 38.8
p = 0.98; HR, 1.01 (95 % IC, 0.71 à 1.42)
Nbre à risque
Temps (ans)
D+T
143
116
80
39
16
3
V+T
141
120
77
41
12
0
Andersson A. et al. JCO 2010
Trastuzumab en traitement de 1ère ligne
En association avec l’hormonothérapie
Avec l’anastrozole (TAnDEM) :
Kaufman et al. JCO 2009
Avec le letrozole (eLEcTRA) :
Huober et al. SABCS 2009
Association Trastuzumab + hormonothérapie
Design de l’étude TAnDEM
 Un cross over sur le trastuzumab était proposé à chaque patiente
progressant sous anastrozole en monothérapie.
HER2-positif,
RH-positif MBC
(n = 207)
Anastrozole 1 mg/jour
+ Trastuzumab 4 mg/kg dose de charge
 2 mg/kg/sem
jusqu’à progression de la maladie
R
Anastrozole
1 mg/jour
jusqu’à progression de la maladie
Kaufman B. et al. JCO 2009
Association Trastuzumab + hormonothérapie
TAnDEM : Survie sans progression
Probabilité 1.0
0.8
0.6
Evts
SSP médiane
95 % IC
87
99
4.8 mois
2.4 mois
3.7 - 7.0
2.0 - 4.6
p
HR
0.063 0.0016
0.4
0.2
0.0
Mois
0
Nbre de patientes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A+H
103
48
31
17
14
13
11
9
4
1
1
0
0
A
104
36
22
9
5
4
2
1
0
0
0
0
0
Kaufman B. et al. JCO 2009
Etude TAnDEM
Survie globale
Probabilité 1.0
Evts
SG médiane
28.5 mois
23.9 mois
58
64
0.8
95 % IC
p
22.8 - 42.4
18.2 - 37.4
0.325
0.6
0.4
0.2
0.0
Mois
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A+H
103
91
83
76
63
49
36
24
12
4
3
0
0
A*
104
96
87
73
58
42
34
22
5
2
1
1
0
Nbre de patientes
* 73/104 patientes (70 %) ont reçu H par la suite au cours de la maladie
Kaufman B. et al. JCO 2009
Étude de phase III, Randomisée,
Double-Aveugle : schéma de l’étude
Population
• ER+ et/ou PgR+
• Ménopausée
• HER2+ , HER2-ve / Inconnu
• Stade IIIb/IIIc/IV
• Pas de tt antérieur pour MBC
R
A
N
D
O
MI
S
A
T
I
O
N
Letrozole 2.5 mg/j+
Placebo
Stratification
• Sites métastatiques
Letrozole
• Os seul / viscéral ou
Lapatinib
tissu mou
• Intervalle depuis TAM en
Adj.
• < 6 mo / ≥ 6 mo ou
aucun
N=1286 (including n=219 HER2+)
Johnston S.JCO
2009 HER2+)
;23.3734
N=1286
(n=219
2.5 mg /j +
1500 mg /j
Progression-Free Survival:
HER2+ Population
(N = 108)
Letrozole +
Lapatinib
(N = 111)
89 (82%)
88 (79%)
3.0
8.2
Letrozole
Progressed or died
Median PFS, mo
Hazard ratio (95% CI)
p-value
0.71 (0.53, 0.96)
0.019
Johnston, JCO 2009
Overall Survival: HER2+ Population
Letrozole
Died
Median OS, mo
Hazard ratio (95% CI)
p-value
(N = 108)
Letrozole +
Lapatinib
(N = 111)
54 (50%)
50 (45%)
32.3
33.3
0.74 (0.5, 1.1)
0.113
Johnston, JCO 2009
Cancer du sein
HER2
Trastuzumab - adjuvant
New England Journal of Medecine
Le 20 octobre 2005
« Clearly, the results reported in this issue of the
Journal are not evolutionary ….. but revolutionary. »
Editorial de G.Hortobagyi
Adjuvant Herceptin trials
NSABP B-31
HERA
4 x AC 4 x paclitaxel 175 mg/m2
Observation
HER2+
(IHC or
FISH)
HER2+
1 year Herceptin
Accepted CT:
AC, EC, FAC,
FEC, ET, AT,
CMF
(IHC or
FISH)
2 years Herceptin
1 year Herceptin
NCCTG N9831
BCIRG 006
4 x AC 4 x docetaxel
60/600 mg/m2 100 mg/m2
4 x AC 12 x paclitaxel 90 mg/m2
AC→T
HER2+
HER2+
AC→TH
(FISH)
(IHC or
FISH)
1 year Herceptin
n=3222
6 x docetaxel and platinum salts
75 mg/m2
1 year Herceptin
FISH, fluorescence in situ hybridisation
75 mg/m2 or AUC 6
TCH
1 year Herceptin
B-31/N9831 Survie globale
93,2%
AC  P
AC  P+H
89,8%
87,0%
84,0%
90,3%
8,8%
84,3%
79,4%
% Survie
75,2%
∆ = 2,9%
AC→P
AC→P+H
N
2 018
2 028
1995
1962
Evts
418
286
∆ = 7,6%
∆ = 8,8%
Hrajus = 0,63 (95 % IC 0,54-0,73)
P < 0,0001
Années depuis randomisation
Nombre à risque
2028
2018
∆ = 5,5%
1959
1883
1897
1806
1843
1730
1785
1640
1709 1506
1534 1336
1085
944
735
604
Romond, NEJM 2005
439
353
SG pour 2 ans vs 1 an trastuzumab
à 8 ans de
suivi médian
97,4 %
100
92,6 %
96,5 %
91,4 %
80
Survie globale (%)
86,4 %
87,6 %
60
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
40
20
Pts
Evts
HR (2 vs 1)
IC 95 %
p
2 ans
1 553
196
1,05
(0,86-1,28)
0,63
1 an
1 552
186
0
0
1
2
3
4
5
6
Années depuis randomisation
Trastuzumab 2 ans
1553
1553
1525
1485
1438
1382
Trastuzumab 1 an
1552
1552
1513
1461
1413
1364
7
8
9
1317
1193
708
208
1329
1218
732
225
Nbre à risque
Goldhirsch A. et al. SABCS 2012
Slamon, NEJM 2011
Pertuzumab
Actualités et perspectives
Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte
activité de signalisation mitogénique
Homodimères
HER3:HER3
Hétérodimères
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER2
HER2:HER4
HER1:HER1
HER3:HER4
+
+
+
+
+
+
+ + +
+ + +
+ +
+
Activité de signalisation
Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397.
Trastuzumab and pertuzumab bind to different
epitopes on HER2 and show complementary
mechanism of actions
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER3
Subdomain IV



Dimerisation
domain
Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation
Trastuzumab prevents HER2 activation by
extracellular domain shedding
Trastuzumab inhibits ligand-independent
HER2 signalling and flags cells for
destruction by the immune system



Pertuzumab inhibits ligand-activated
HER2 dimerisation
Pertuzumab flags cells for destruction
by the immune system
Pertuzumab suppresses multiple HER signalling
pathways, leading to a more comprehensive
blockade of HER2-driven signalling
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical
efficacy in combination with trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
600
Vehicle control
500
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
400
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
+ trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
300
200
100
0
0
10
20
30
40
50
Treatment period (days)
60
70
80
Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy;
ation of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
The pertuzumab and trastuzumab combination is
effective following progression on trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
Vehicle control
1400
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
1200
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
with addition of pertuzumab
(30a/15 mg/kg/w ip) at Day 35
1000
800
600
400
200
0
0
10
20
30
40
50
60
Treatment period (days)
70
80
90
Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has
antitumour effects following progression on trastuzumab alone
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
CLEOPATRA study design
n=406
Patients with
HER2-positive MBC
Placebo + trastuzumab
PD
Docetaxel
≥6 cycles recommended
1:1
centrally confirmed
(N=808)
Pertuzumab + trastuzumab
n=402
PD
Docetaxel
≥6 cycles recommended
Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status
(neo/adjuvant chemotherapy received or not)
Baselga, NEJM 2012
HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease
3
Updated Kaplan-Meier curves of
investigator-assessed PFS
Progression-free survival (%)
100
Ptz + T + D: median 18.7 months
Pla + T + D: median 12.4 months
90
∆=6.3 months
80
70
60
HR=0.69
95% CI 0.58−0.81
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (months)
n at risk
Ptz + T + D
402
341
284
218
178
108
67
34
8
0
0
Pla + T + D
406
329
223
148
110
72
42
26
8
0
0
D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
Baselga, NEJM 2012
3
2ème analyse intermédiaire de la survie globale, confirmatoire
et définitive (mai 2012)
Suivi médian de 30 mois
1 year
100
94%
Overall survival (%)
90
2 years
89%
80
81%
70
66%
69%
60
HR=0.66
95% CI 0.52−0.84
p=0.0008
3 years
50
50%
40
30
20
Ptz + T + D: 113 events; median not reached
Pla + T + D: 154 events; median 37.6 months
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Time (months)
n at risk
Ptz + T + D
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Pla + T + D
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
Stopping boundary for concluding statistical significance at this second interim analysis was p≤0.0138
D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
Swain.S, Lancet 2013
3
Cardiac adverse events
n (%)
Data cutoff date
Placebo
+ trastuzumab + docetaxel
Pertuzumab
+ trastuzumab + docetaxel
May 2011
(n=397)
May 2012
(n=396)
May 2011
(n=407)
May 2012
(n=408)
LVSD (all grades)
33 (8.3)
34 (8.6)
18 (4.4)
22 (5.4)
Symptomatic LVSD
7 (1.8)
7 (1.8)
4 (1.0)
5 (1.2)
LVEF decline to <50% and by
≥10% points from baseline*
25/379 (6.6)
28/378 (7.4)
15/393 (3.8)
18/394 (4.6)
LVEF recovery to ≥50%*
18/25 (72.0)
25/28 (89.3)
13/15 (86.7)
16/18 (88.9)
* In patients with post-baseline assessment
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction
Swain.S, Lancet 2013
3
NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2
et le double blocage
et les nouveaux anticorps conjugués
Cancer du sein HER2+, en 2ème ligne
métastatique
Dual Targeting of HER2 Receptor May Have
Enhanced Efficacy
Trastuzumab
T
1
1
2
2
1
2
L
L
L
L
L
L
Downstream signaling pathways
Cell proliferation
Cell survival
Lapatinib
Combination of Lapatinib and Trastuzumab
has Superior Anti-tumor Activity
•
Treatment with lapatinib plus
trastuzumab resulted in complete
tumor remission
– Effect was durable: no tumor
relapse observed after 8 mo
post treatment
•
Lapatinib induced accumulation
of inactive HER2 at plasma
membrane
– Trastuzumab-mediated
cytotoxicity was higher with
the addition of lapatinib in
MCF7/HER2 cells
•
In vivo activity was consistent
with in vitro data demonstrating
the combination as synergistic
Reprinted by permission. Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6):803-814
Konecny, et al. Cancer Res 2006;66:1630-1639; Xia, et al. Oncogene 2004;23: 646–653
Co-ciblage trastuzumab-inhibiteurs de mTOR
Everolimus
•15 à 44% de taux de
réponse chez des
patients progressant
sous trastuzumab
•Survie sans
progression médiane de
4 à 9 mois
•Profil de tolérance
acceptable et attendu
Asthénie, anorexie,
mucite, troubles
métaboliques
En 2014…
Après échec d’une chimiothérapie préalable à base
de trastuzumab-taxanes
3 options possibles, validées par un essai contrôlé :
- capecitabine-lapatinib
- capecitabine-trastuzumab
- lapatinib - trastuzumab
capecitabine-lapatinib
Augmentation
- TTP
- Taux de réponse
- Taux de bénéfice clinique
Pas de différence significative en
SG
AMM
Profll de tolérance capecitabine
(PPE, nausées/vomissements,
fatigue)
Augmentation
- diarrhées
- Rash cutanée
Geyer, NEJM 2007
capecitabine - trastuzumab
• « …that progressed during
treatment with
trastuzumab… the time since
the end of the last
trastuzumab cycle had to be
less than 6 weeks… up to 1
previous line for MBC»
En 2014… : 1 nouvelle classe thérapeutique
!
Anticorps conjugué
(antibody drug conjugate, ADC)
Un cytoxique, un anticorps spécifique, un agent de liaison
Objectifs :
- délivrer spécifiquement un cytotoxique aux cellules
tumorales
- Minimiser les toxicités collatérales
- Exploiter l’activité biologique de l’Ac (fonction de l’Ac…)
T-DM1 , Kadcyla®
Gonçalves et al, Bull Cancer, 2012
Introduction (TDM-1)
•
Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate
(ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2positif1,2.
–
T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab3 et la délivrance
ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5.
–
Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation6 résultant en une
libération intracellulaire du DM1.
Target expression: HER2
Monoclonal antibody: Trastuzumab
Cytotoxic agent: DM1
Highly potent cytotoxic agent
Linker: MCC
Systemically stable
average drug:antibody ratio ≅3.5:1
1. Krop I. et al. J Clin Oncol 2008. 28:2698-2704
2. Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press 2010
3. Lewis Phillips et al. Cancer Res. 2008. 68:9280-90.
4 . Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, 2010
5. Remillard S. et al. 1975. Science 189:1002–1005.3.
6. Austin CD. et al. 2004. Mol Biol Cell 15(12):5268–5282.
Conjugation of T-DM1 Components
Increases Efficacy
T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal
breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab
1500
T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m2
Trastuzumab 15 mg/kg
Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m2
1000
Free DM1 817 µg/m2
± SEM
Mean tumor volume (mm3)
Vehicle
Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m2
500
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (days)
IV dosing
MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means.
Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 649.
EMILIA Study Design
HER2-positive LABC
or MBC (N=980)
• Prior taxane and
trastuzumab
• Progression on
metastatic treatment
or within 6 months of
adjuvant treatment
•
•
•
•
T-DM1
3.6 mg/kg q3w IV
PD
Capecitabine
1000 mg/m2 PO bid, days 1–14, q3w
+
Lapatinib
1250 mg/day PO qd
PD
1:1
Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or
unresectable LABC, presence of visceral disease
Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety
Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR
Statistical considerations: Hierarchical statistical analysis was performed in
pre-specified sequential order: PFS by independent review → OS → secondary
endpoints
–
–
PFS analysis: 90% power to detect HR=0.75; 2-sided alpha 5%
OS analyses: 80% power to detect HR=0.80; 2-sided alpha 5%
Verma et al. N Engl J Med 2012
Proportion progression-free
Progression-Free Survival by Independent
Review Median (months) No. events
1.0
Cap + Lap
6.4
304
T-DM1
9.6
265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P<0.0001
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
No. at risk by independent review:
Cap + Lap 496
404
310
176
T-DM1
495
419
341
236
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
9
30
8
18
5
9
1
3
0
1
0
0
Time (months)
129
183
73
130
53
101
35
72
25
54
14
44
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
Verma et al. N Engl J Med 2012
Blackwell et al. J Clin Oncol 2012 (LBA1)
Overall Survival: Confirmatory Analysis
Median (months)
No. events
Cap + Lap
25.1
182
T-DM1
30.9
149
Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006
1.0
Proportion surviving
85.2%
0.8
Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727
78.4%
64.7%
0.6
51.8%
0.4
0.2
0.0
0
No. at risk:
Cap + Lap 496
T-DM1
495
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
110
136
86
111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Time (months)
471
485
453
474
435
457
403
439
368
418
297
349
240
293
204
242
159
197
133
164
Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).
Verma et al. N Engl J Med 2012
Verma et al. Ann Oncol 2012 (LBA12)
Cardiac Dysfunction
Cap + Lap
T-DM1
(n=488)
15 (3.1)
2 (0.4)
(n=490)
9 (1.8)
1 (0.2)
Lowest post-baseline LVEF value, n (%)
≥45%
≥40 to <45%
<40%
(n=461)
454 (98.5)
4 (0.9)
3 (0.7)
(n=482)
476 (98.8)
3 (0.6)
3 (0.6)
LVEF <50% and ≥15-point decrease from
baseline, n (%)
(n=445)
7 (1.6)
(n=481)
8 (1.7)
Cardiac dysfunction AEs,a n (%)
All grades
Grade 3
aIncludes
preferred terms ‘decreased ejection fraction’ and ‘left ventricular dysfunction’;
Does not include cardiac AEs (e.g. myocardial infarction, atrial fibrillation).
Verma et al. N Engl J Med 2012
Verma et al. Ann Oncol 2012 (LBA12)
En 2014… : 1 nouvelle classe thérapeutique !
THERESA Study Schema : après lapatinib ?
HER2-positive (central)
advanced BCa
(N=600)
≥2 prior HER2-directed
therapies for advanced BC
Prior treatment with
trastuzumab, lapatinib,
and a taxane
T-DM1
3.6 mg/kg q3w IV
2
(n=400)
1
Treatment of
physician’s choice
(TPC)b
PD
PD
(n=200)
• Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,d
presence of visceral disease
• Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS
• Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety
T-DM1c
(optional
crossover)
TDM4788g: MARIANNE 1st-line MBC
T-DM1 + pertuzumab vs trastuzumab +
taxane
HER2-positive,
progressive or recurrent,
locally advanced or untreated MBC
(N=1092)
BACK
T-DM1 (3.6 mg/kg) +
pertuzumab (840 mg loading
dose, then 420 mg) q3w
T-DM1 (3.6 mg/kg) +
pertuzumab-placebo
(840 mg loading dose,
then 420 mg) q3w
 Primary endpoints
–
–
PFS by IRF
Safety (incidence of AEs)
 Secondary endpoints
–
ORR by IRF, OS, 1-year survival, PFS
and ORR by INV, CBR by IRF or INV,
time to treatment failure, duration of
response
Trastuzumab (8 mg/kg loading
dose, then 6 mg/kg)
+ docetaxel (75 mg/m2) q3w
or
Trastuzumab (4 mg/kg loading
dose, then 2 mg/kg)
+ paclitaxel (80 mg/m2) qw
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01120184
Algorithme 2014 ?
Récidive > 12 mois après fin TTZ
Récidive sous ou dans les 6 mois après fin
TTZ
Docetaxel – TTZ – PTZ
(AMM EMA/FDA)
T-DM1
(AMM FDA /EMA)
T-DM1
(AMM FDA /EMA)
Lapatinib-TTZ (AMM) puis cape-TTZ
Ou cape lapa (AMM) puis CT-TTZ/CT
Ou cape-TTZ (PTU) puis LapatinibTTZ(AMM)
capecitabine-lapatinib (AMM) puis CTTTZ/CT ou
Lapa-TTZ (AMM) puis cape-TTZ (PTU)
ou
capecitabine-TTZ (PTU) puis Lapa-TT
(AMM)
Autres : HT-AH2 (AMM),CT-TTZ, CT(AMM)
D’après Piccart, ASCO 2013
Predictive factors
• Molecular signature (genomic, 14 genes): role of
stroma or immunity (PD-1)
• PTEN
• C-MYC
• ADCC
• Perez E, ASCO 2014
• Perez E, JCO 2013
• Perez E, JCO 2011
mTOR et HER2 Signaling:
concept of alternative pathway
HER
HER2
Receptor dimerization
Pertes
PTEN
(% variable)
Activation
mTOR
PTEN
Cancer Cell
P
P
P
P
Ras/Raf
MAPK
PI3K
AKT/PKB
mTOR
pS6 kinase
Proliferation and Angiogenesis
Mutations
PI3KCA:
35% des
Cancer Her2+++
Activation
De la voie mTOR
Poster # 371
LORHA: Efficacy and safety of 1st−line trastuzumab
based treatment, administered for at least 3 years,
in patients with HER2−positive metastatic or locally
advanced breast cancer final results
J.P. Spano, C. Levy, P. Beuzeboc, D. Coeffic, L. Arnould, A. Lortholary, F. André, J.M. Ferrero
Jean-Marc Ferrero, Centre Antoine Lacassagne, Nice; Christelle Levy, Centre François Baclesse, Caen; Philippe Beuzeboc,
Institut Curie, Paris; David Coeffic, Clinique Hartmann, Neuilly-Sur-Seine, Laurent Arnould, Centre Georges François Leclerc,
Dijon; Alain Lortholary, Centre Catherine de Sienne, Nantes; Fabrice André, Institut Gustave Roussy, Villejuif; Jean-Philippe
Spano, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
SABCS, 2013
PATIENTS AND METHODS
Study design
This is an epidemiological ambispective and multicenter study conducted in France. A
total of 150 patients were planned to be included. The period of recruitment was
planned to last 6 months. Study design is described in Figure 1.
Figure 1: Study design
Patients with HER2-positive
metastatic or locally advanced
breast cancer treated with a 1st line
trastuzumab and without
progression for at least 3 years
For patients still alive
at inclusion
Retrospective phase
Prospective phase
Inclusion
(maximum of 12 months follow-up)
The therapeutic management of the patients was left to the discretion of the participating
physicians. This observational study did not change the usual medical care and did not lead to
specific follow-up visits for the patients included.
Overall Survival
• Median time to death could not be evaluated (not reached)
• Overall survival estimate was 77% at the latest censoring time point observed
(Figure 4).
Figure 4. Overall survival (Years), analyzed set (n=128)
Number of events
Censored observations
Median [95% CI]
Probability of not presenting with events
N=128
16 (12.5%)
112 (87.5%)
N.E
0.771
Kaplan Meier Survival Curve ± 95% CI Curves;
K-M estimates of 77% of patients surviving at the end of the study
Trastuzumab
Formulation sous-cutanée (SC)
•
•
Herceptin, dans sa formulation sous-cutanée contient un excipient clef : une
enzyme, la hyaluronidase (rHuPH20, hyaluronidase recombinante humaine)*
Cette enzyme, par hydrolyse transitoire de l’acide hyaluronique, va diminuer
la viscosité de la matrice sous-cutanée, ce qui permettra à la fois
– d’administrer un volume plus important d’Herceptin SC (de l’ordre de 5 ml)
– et de faciliter la diffusion d’Herceptin dans la circulation systémique
* Aux USA, rHuPH20 est commercialisé (Hylenex recombinant), à une posologie comprise entre 50 et 300 UI, facilitant
l’absorption et la diffusion de médicaments administrés en sous-cutané.
HannaH
Etude de phase III
Suivi 24 mois
R
1:1
18 cycles/
1 an
CSP
HER2+
(N = 596)*
Chirurgie
trastuzumab SC
trastuzumab IV
Stade Ic à IIIc
CS inflammatoire inclus
pCR
Néoadjuvant
Docétaxel
75
mg/m2
Adjuvant
FEC
Trastuzumab IV
Trastuzumab SC
500/75/500
6 mg/kg/3 sem
(8 mg/kg dose de charge)
600 mg/5 mL/3 sem
(dose fixe)
Objectif :
Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires
• PK : Crésiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie)
• Efficacité : Réponse complète pathologique (pCR) dans le sein
FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide
* Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH
Jackisch C, et al. EBCC 2012
Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer
la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis
de l’administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à
l’administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du
sein HER2 + à un stade précoce
64
PrefHer
Schéma de l’essai
Cohorte
SIU
Cohorte
SC flacon
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
200 ptes avec
cancer du sein
HER2+ de
PINT1
stade précoce
après fin
traitement
par CT
(néo)adjuvante
Herceptin SC SIU
PINT : Patient Telephone interview
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
R
Herceptin
1:1
PINT2
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
R
Herceptin
Administration IV
jusqu’à un total
de 18 cycles IV
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
PINT2
1:1
Intraveineux
4 cycles de 3 sem
Herceptin SC flacon
Sous-Cutané
4 cycles de 3 sem
Herceptin IV
Herceptin
Herceptin
Administration SC
jusqu’à un total
de 18 cycles
S
U
I
V
I
S
U
I
V
I
PrefHer
Conclusion
•
Dans la cohorte 1 de l’étude PrefHer, les patientes ont préféré en masse
(91,5 %) trastuzumab SC à dose fixe plutôt que l’administration IV dans le
traitement du cancer du sein précoce HER2 positif.
– Préférence pour trastuzumab SC quelle que soit la séquence SC/IV.
– Un gain de temps et une diminution de la douleur/inconfort étaient les raisons les
plus fréquentes évoquées pour la préférence SC comparé à l’IV dans une analyse
exploratoire.
•
Le profil de tolérance de 4 cycles de trastuzumab SC et 4 cycles de
trastuzumab IV observé dans la période crossover de la cohorte 1 était
conforme avec le profil de tolérance connu de trastuzumab IV.
•
Les résultats de préférence des patients de PrefHer, associés aux résultats
d’efficacité et de pharmacocinétiques de HannaH, suggèrent qu’une dose
fixe de 600 mg de trastuzumab SC toutes les 3 semaines représente une
option validée et préférée dans le traitement du cancer du sein HER2 positif.
Pivot X. et al. St. Gallen 2013
Definition of HER2 positivity