Un (1)

Recommandations de Pratique
Clinique: Trastuzumab en situation
adjuvante- Expérience Algérienne
K.Bouzid
Oncologie Médicale
E.H.S Centre P & M CURIE
Alger, Algérie
Introduction
• Kcs du sein surexprimant Her2 à 3+ en
IHC ou FISH: Forme agressive de la
maladie.
• Facteur pronostic indépendant, facteur
prédictif de moindre réponse à TAM, et
aux chimiothérapies sans ANTHRA.
• Se traduit par :
-Espérance de vie réduite,
-Croissance tumorale accélérée,
-Fréquence plus élevée de récidive et
d'évolution métastatique.
Her 2
• Gène HER2 ( Human Epidermal Growth
Factor Receptor-2),
• Proto - oncogène situé sur le bras long du
chr 17 q21
• Synthèse de la protéine de surface Her2 .
• Récepteur transmembranaire à activité
TK.
• Surexprimé dans 25 à 30 % des cancers
du sein.
Surexpression du récepteur HER2
Normal
Amplification / surexpression
Récepteur HER2
3
2
1
ARNm de HER2
ADN de HER2
4
Evaluation de la surexpression de Her2 par
immunohistochimie (IHC)
0
1+
Score IHC
0
1+
2+
3+
2+
Eligibilité anti- HER
Non éligible
Non éligible
éligible
éligible
3+
Evaluation de l’amplification de Her2 par
fluorescence in situ hybridation (FISH)
Normal
Normal
Amplification
faible
Amplification
forte
Herceptin® (trastu ZU MAB):
Anticorps monoclonal humanisé anti-Her2
• Haute affinité et spécificité
• 95% humain, 5% murin
 limite les réactions
immunitaires antimurines
 stimule le recrutement
de cellules effectrices de
l'immunité chez
l'homme
Trastuzumab en association avec le paclitaxel
• En raison d’une cardiotoxicité plus élevée dans
le groupe traité par anthracyclines +
trastuzumab (27% vs 13%) (Slamon Dj &al NEJM 2001:
344 (11): 783-792: Etude pivotale, randomisée de phase III)
• Ne pas recommander l’association
anthracyclines + Trastuzumab en routine.
• Seuls les résultats chez les patients inclus dans
les groupes paclitaxel + Trastuzumab ont été
retenus pour l’enregistrement Européen.
Trastuzumab en association avec le paclitaxel
TTP (médian)
• Suivi des patientes HER2 (3+) à 25 mois
Mois
p < 0,05
7,1 mois
3 mois
Paclitaxel
95 % CI
TZMAB
+ paclitaxel
(n = 77)
(n = 68)
[2,0 - 4,4 mois]
[6,2 - 12,0 mois]
Trastuzumab en association avec le docetaxel
étude pivotale randomisée
N = 188
CSM HER2-positif
(IHC 3+ et/ou FISH+)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Docetaxel* 100 mg/m2 q3w x 6
n = 94
Docetaxel 100 mg/m2 q3w x 6
+
TZMAB 4 mg/kg  2 mg/kg qw  PD
n = 92
2 pts did not receive study medication
* Patientes progressant sous docetaxel en monothérapie, recevaient TZMAB après progression
Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.
Trastuzumab en association avec le docetaxel
Efficacité
TZMAB +
docetaxel
(n=92)
Docetaxel
ORR (%)
61.0
34.0
TTP (mois)
10,6
5,7
Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.
(n=94)
Trastuzumab en association avec le docetaxel
Survie
1.0
TZMAB + docetaxel
Docetaxel
Probabilité
0.8
0.6
0.4
P = 0.0062
0.2
22.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
Mois
21
30.5
24 27
8.4 mois
Intent-to-treat population, 12-month cut-off - Documented crossover = 48%
Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.
30
33
36
Trastuzumab en situation adjuvante
Trial
No. patients
Reference
HERA
5090
Piccart-Gebhart et al 2005
Smith et al 2007
NSABP B-31
2030
Romond et al 2005
NCCTG N9831
3505
Romond et al 2005
BCIRG 006
3222
Slamon et al 2006
FinHer
232a
Joensuu et al 2006
aHER2-positive
subgroup
Survie avant progression (%)
HERA
Piccart et al, NEJM 2005;353:1659
1 an TZMAB
100
80
86%
Observation
77%
60
40
Observation
1yr TZMAB
20
HR=0.54
N Events
1693 220
1694 127
p<0.0001
0
0
5
10
15
20
Mois après randomisation
25
HERA : Smith et al 2007
DFS (ITT population; median 2 year follow-up)
Patients
(%)
100
1 year TZMB
80
Observation
6.3%
60
40
20
Events
3 year DFS
HR
218
80.6
0.64
321
74.3
95% CI
p value
0.54, 0.76 <0.0001
0
No.
at risk
0
6
1703
1698
1591
1535
12
18
24
30
Months from randomisation
1434
1330
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
1127
984
742
639
383
334
36
140
127
Trastuzumab en situation néoadjuvante
protocole
N
pCR%
Carey 2002
4AC- (H +Paclitaxel) qwk x12
22
22
Bines 2003
H qwk x14 x+(Docetaxel qwk x 6 2
weeks off) X2
33
12
Burstein 2003
H qwk x12 +Paclitaxel q3wk x4
40
IHC3+19
IHC2+13
Molucon 2003
H qwk x17+Docetaxel q3wk x 6
18
28
Hurley 2003
H qwk x11+( docetaxel + CDDP)
q3wk x 4
44
20
Limentani 2003
H qwk x12+( docetaxel + VNR)
q2wk x 6
12
42
Wenzel 2004
(H + docetaxel + Epi) qwk x 6
14
7
43
H 63.3
no H 26
Budzar 2005
4FEC- 4P + H q24wk
Trastuzumab et hormonothérapie
•
TAnDEM essai aléatoire de phase III.
• Compare trastuzumab + anastrozole, à l'anastrozole
seule comme traitement de première intention (ou
hormonothérapie de deuxième intention).
• N = 208 patientes ménopausées atteintes d'un cancer
du sein au stade évolué (métastatique), co-positives à
Her2 et aux RH.
TAnDEM: progression-free survival
Probability 1.0
0.8
Events Median PFS 95% CI p value
0.6
4.8 months
2.4 months
87
99
3.7, 7.0
2.0, 4.6
0.0016
0.4
A+H
A
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30
35
Months
PFS, progression-free survival;
CI, confidence interval; A, anastrozole; H, Herceptin
40
45
50
55
60
Trastuzumab : Durée du traitement
• Cancer du sein métastatique:
Administration jusqu’à progression de la
maladie.
• Traitement en situation adjuvante:
Un (1) an de traitement validé par l’AMM ou
jusqu’à rechute de la maladie.
Trastuzumab: Tolérance Acute AE
Symptomes liés à la perfusion %
surtout lors de la première
Frissons
26 %
1%
Fièvre
21 %
2%
Douleurs
8%
2%
Nausées
8%
2%
Asthénie
Première perfusion
6%
3%
Vomissements
Perfusions suivantes
6%
Céphalée
1%
5%
1%
10
20
Patient selection guidelines for adjuvant Herceptin
Accurate HER2 assessment
HER2 positive
Left ventricular ejection fraction (LVEF) analysis at baseline
- echocardiogram preferred
- MUGA scan is alternative
LVEF >50%
No restrictions on choice of
chemotherapy from
cardiac safety point of view
Herceptin should not be given
concurrently with anthracyclines
LVEF follow-up
- pre Herceptin treatment
- at 4-8 months
LVEF 40-50%
LVEF <40%
Consider
- Herceptin single agent following
all chemotherapy
- Herceptin with non-anthracyclinecontaining chemotherapy
- at 12 months
- as clinically appropriate
Treatment
options
at discretion
of clinician
LVEF follow-up
- pretreatment
- every 3 months - as clinically appropriate
SPV 2007 (I)
• TRASTUZUMAB ne peut être administré
en dehors d’une chimiothérapie.
• Si ANTHRA, TRASTUZUMAB devra être
administré après la dernière injection
d’ANTHRA et jamais avant.
• Si utilisation de TAXANES,
TRASTUZUMAB pourra être administré
concomitamment
SPV 2007 (II)
• Si RT (& CMI) il n’est pas recommandé de débuter
TRASTUZUMAB avant RT.
• Si ER+ et/ou PR+, (anti)-hormonothérapie avec
TRASTUZUMAB après fin de la RT (deux thérapies
ciblées).
• Si facteurs de toxicité cardiaque, choix de CT et
modalités d’administration de TRASTUZUMAB devront
privilégier les schémas les moins cardiotoxiques.
• Dans TOUS les cas, la surveillance cardiaque
(échographique et/ou isotopique) REGULIERE est
indispensable pendant la durée d’administration de
TRASTUZUMAB.
ALGERIE
Population : 32,531,853 hab.
65 ans & +
4.7%
♂719,460
♂
16,392,408
♀
16,139,445
♀ 811,715
66.3%
♂10,861,862
♀10,701,459
15 - 64 ans
0 - 14 ans
29%
♂ 4,811,086
♀ 4,626,271
Femme
Homme
Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005
Cancer en Algérie
Incidence 100 p105 soit ≈ 30 000 / an.
↑ 50% entre 1986 et 2000.
20 000 décès par an par cancer.
Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an.
T moyen 39 mm & 2/3 N+
T4d < 5%
Her 2 +++ ≈ 25 %
Evolution de l ’incidence
INSP Alger (Hammouda)
16996 pts (1993 -2001 ) / pop cumulée de 18.269.287 hab
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1993-1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Augmentation régulière de l’incidence annuelle du cancer qui a pratiquement
doublé entre 1996 et 2001.
Cancer du sein en Algérie
Tranches d’age INSP 1993 - 2003
350
300
250
200
150
100
50
0
14 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 44
45 49
50 - 54
55 - 59
65 - 69
70 - 74
75 et plus
Indéterminé
Caractéristiques
Période de traitement
Nombre de patientes
Juin 2006 / mars 2008
152
Situation
Adjuvante : n = 136
Métastatique : n = 16
43 ans (24 – 70)
Age :
Détermination du statut Her 2 neu
• IHC= 151
• FISH = 1
FISH
1%
IHC
99%
Délai de traitement en adjuvant RT-Trastuzumab
• Délai moyen : 2,7 mois (1-11 mois).
Récepteurs hormonaux
ER et/ou PR
Récepteurs
%
RH négatifs
51
RH positifs
46
RH inconnus
3
Toxicité
• Echographie cardiaque tous les 3 mois
• Suspension et scintigraphie myocardique si
↓ de FE > 10%
• Baisse de la FEVG < 50% chez 04
patientes, soit 0,5 % des cas.
C
M
U
N
E
IN
E
E
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BI
N
AN
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L
L
C
P
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J
O
M
SO
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J
G
G
M
G
M
50
0
10
0
M
TI
LY
G
40
0M
G
20
M
I
L
G
/M
G
G
0M
M
1G
33
,6
U
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LA
SO
J
IN
J
IN
J
15
0M
10
10
0M
J
J
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J
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AB
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80
M
30
0
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PA
C
C
D
O
XA
LI
PL
A
E
TR
BI
N
IT
A
LO
IM
IC
G
EM
C
DINARS
152137748
Analyse des 12 plus importantes dépenses en
anticancéreux pour 2006
8928217888240578
70370029
46441467
38012180
3022002226554826
2493200023089734
20747512
14581144
Trastuzumab 150 mg
Consommation CPMC
Année
2004
2006
2007
Nbr de
flacons
25
666
1395
Prix moyen
Coût global
DA
DA
1 933 363.25 DA
77 334.53
69 684.14 46 409 637.24 DA
68 315.51 95 300 138.33 DA
Coût traitement (1€ = 100 DA)
Situation
Coût /cure
Adjuvante
Métastatique
204946,53
204946,53 + prix CT
Coût total du
traitement
3689037,5
Fonction de la
durée
Conclusions
• Efficacité indéniable vs coût prohibitif
(ménages, collectivité, AS)
• FDA 1997 métastatique 2006 adjuvant
• Maghreb: privilégier l’adjuvant pour les
nouvelles drogues : eg …NIB,
Bevacizumab, …MAB
• Spécificités (?): triple négatif & IBC