R E V U E D E P R E S S E Revue de presse ● A. Travade* THÉRAPEUTIQUE Les résultats de divers essais randomisés ont vu le jour ces derniers mois et permettent de clarifier certaines données, en particulier en ce qui concerne la durée optimale du traitement par tamoxifène pour les patientes ayant des récepteurs hormonaux ou l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante pour celles qui n’en ont pas. La place des chimiothérapies intensives est encore discutée. Thérapeutique et tamoxifène Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer : updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 684. Les essais précédents concernant les thérapeutiques adjuvantes par le tamoxifène avaient montré la supériorité d’une durée de cinq ans par rapport à deux ou trois ans. L’essai NSABP B-14 réalise, au-delà des cinq ans, une seconde randomisation en comparant les patientes ayant un placebo à celles qui poursuivent le tamoxifène. Ce groupe comprend des femmes sans envahissement ganglionnaire avec récepteurs aux estrogènes positifs. Après un suivi moyen de sept ans, les résultats sont en faveur d’une interruption du traitement après une durée totale de cinq ans. En effet, une durée supérieure ne modifie pas la survie globale et la survie sans rechute, mais elle augmente les effets secondaires avec, en particulier, un doublement de l’incidence du cancer endométrial, qui passe de 6 (1,1 %) à 12 (2,1 %). Abrams JS. Editorial.Tamoxifen : five versus ten years – Is the end in sight ? J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 662. D’autres études sont en cours et leurs résultats sont attendus avec impatience : certaines d’entre elles comprennent des patientes ayant un envahissement ganglionnaire. Un élément intéressant dans l’essai NSABP est que, au-delà de cinq ans, on n’observe pas de différence dans l’incidence du cancer du sein controlatéral, alors que cette incidence diminue fortement pour les patientes traitées pendant cinq ans. Thérapeutique et chimiothérapie Cole B et al. Polychemotherapy for early breast cancer : an overview of the randomised clinical trials with quality-adjusted survival analysis. Lancet 2001 ; 358 : 277. À partir d’une méta-analyse sur 47 essais randomisés incluant 18 000 patientes, les auteurs ont voulu apprécier le bénéfice de la chimiothérapie avec un suivi de dix ans, non seulement en termes de diminution des récidives et de la mortalité, mais en évaluant par * Centre de sénologie République, Clermont-Ferrand. La Lettre du Sénologue - no 15 - janvier/février/mars 2002 la méthode du Q-TWiST la qualité de vie, incluant la toxicité due au traitement, le temps sans effet toxique ou sans rechute et le temps après rechute. L’effet bénéfique est surtout net chez les femmes de moins de 50 ans, en particulier dans les groupes ne prenant pas de tamoxifène. Pour les femmes de 50 à 69 ans, le bénéfice est visible mais moins net. Pour les femmes plus âgées, le bénéfice n’existe que dans le groupe sans récepteur aux estrogènes, qui n’est donc pas sous tamoxifène. Les auteurs suggèrent, pour les études ultérieures, d’utiliser des critères qui reflètent mieux la perception des patientes ellesmêmes quant à l’appréciation de leur qualité de vie. En effet, ils rapportent une étude concernant la réponse de 104 patientes ayant eu un traitement adjuvant par cyclophosphamide, méthotrexate et fluoro-uracile. La question était la suivante : “Supposons que, sans traitement, vous puissiez vivre cinq ans. À partir de votre expérience de chimiothérapie, quelle est la durée de survie supplémentaire qui vous paraît justifier un traitement de six mois ?” Quarante-six pour cent des patientes acceptent un tel traitement pour une survie supplémentaire de six mois et 77 % l’acceptent pour une survie supplémentaire de 12 mois. Dans cette étude, de nombreuses patientes, en particulier dans le groupe des plus jeunes, étaient RE+ ou RE inconnu et n’ont pourtant pas bénéficié d’un traitement par le tamoxifène. Des études complémentaires sont donc nécessaires, incluant des comparaisons entre chimiothérapie et hormonothérapie versus chimiothérapie ou versus hormonothérapie seule. Borg C, Trillet-Lenoir V. Les principes généraux de l’effet-dose. Bull Cancer 2001 ; 88 : 833. Les nouvelles approches thérapeutiques utilisent la plupart du temps, dans le cadre d’essais contrôlés, les principes d’intensification permettant des chimiothérapies lourdes dans les cancers du sein de mauvais pronostic. Les bases théoriques de la résistance au traitement, avec ses implications génétiques, les principes de l’effetdose, de l’effet-temps, la notion de dose-intensité et leurs applications en clinique sont ici rappelés de façon intéressante, ce qui permet de mieux comprendre le passage de la théorie à la pratique. Viens P, Maraninchi D. Chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les cancers du sein. Bull Cancer 2001 ; 88 : 835. Les différentes situations de cancers du sein ayant justifié des intensifications thérapeutiques sont évoquées : cancer de mauvais pronostic, à un stade avancé, cancer métastatique, cancer inflammatoire. L’utilisation des cellules souches hématopoïétiques périphériques et celle des facteurs de croissance de l’hématopoïèse ont permis d’utiliser ces techniques en thérapeutique courante. En situation adjuvante, la place de ces traitements est encore à défi33 R E V U E D nir. Les auteurs font ici le point des études publiées et des perspectives d’avenir. Thérapeutique et trastuzumab Eisenhauer EA. Editorial. From the molecule to the clinic. Inhibiting HER2 to treat breast cancer. N Engl J Med 2001 ; 344 : 841. HER2 est un gène de récepteur de facteur de croissance (Human Epidermal growth factor-Receptor tyrosine kinase). Il est surexprimé dans 25 à 30 % des cancers du sein (résultant la plupart du temps d’une amplification génique), ce qui est associé à un pronostic plus mauvais. Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal humain qui peut se lier avec une grande affinité sur la partie extracellulaire du récepteur de HER2, ce qui bloque sa fonction et donc génère des effets antitumoraux importants. Son efficacité dépend du degré de l’amplification de HER2 et, pour cette raison, on réserve ce traitement aux tumeurs 3+ plutôt que 2+. Le bénéfice de cette drogue est encore plus important lorsqu’elle est associée à une chimiothérapie, mais les effets secondaires peuvent alors s’additionner. Le risque est celui de la toxicité cardiaque, ce qui pose le problème des études qui utilisent ce produit en traitement adjuvant alors qu’une survie de longue durée est attendue. Tubbs RR et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for trastuzumab therapy : apparent immunohistochemical false-positives do not get the message. J Clinical Oncol 2001 ; 19 : 2714. La mise en évidence de la surexpression de HER2 repose sur plusieurs techniques, dont l’immunohistochimie ou les tests d’hybridation in situ en fluorescence (FISH). Les auteurs ont comparé trois techniques d’immunohistochimie (HercepTest Dako, CB11 et ZYMED), les techniques de FISH directes ou indirectes et, enfin, une technique d’hybridation in situ autoradiographique sur l’ARN messager. L’HercepTest Dako et le protocole CB11 induisent, dans le groupe 2+, des faux positifs, non retrouvés par les autres méthodes. On pourrait donc, en dehors du problème des contraintes économiques, vérifier les 2+ par des tests FISH. Le problème ne se pose pas de la même façon en France, où l’on ne retient que les 3+ pour proposer une thérapeutique ciblée. DÉPISTAGE L’efficacité d’un dépistage organisé se mesure par la diminution de la mortalité, mais les moyens de l’évaluer prêtent encore à discussion. Les difficultés liées à l’organisation à vaste échelle ne sont pas non plus résolues. Quant à l’interprétation des mammographies, elle pourrait bénéficier de l’apport des logiciels d’aide au diagnostic (CAD). Dépistage organisé et efficacité Olsen O, Gotzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001 ; 358 : 1340. Olsen et Gotzsche, qui travaillent au Nordic Cochrane Centre, avaient déjà publié en 2000, dans The Lancet, un article mettant 34 E P R E S S E en cause le bien-fondé du dépistage organisé, puisqu’on ne pouvait pas mettre en évidence, lors de la relecture des essais ou des méta-analyses publiées, de réduction de la mortalité. Cela a donné lieu à de nombreuses discussions, non seulement dans différents journaux médicaux, mais aussi avec les éditeurs du Cochrane Breast Cancer Group. Les auteurs ont réétudié les 7 essais déjà analysés. Leurs analyses et leurs conclusions sont résumées dans cet article, mais sont détaillées sur le site Web de The Lancet et ont fait l’objet d’une autre publication un peu différente dans la Cochrane Library. Ils ont distingué 4 catégories fondées sur les éventuels défauts méthodologiques, les techniques de randomisation, les biais dans l’évaluation des causes de mortalité, les résultats étant différents selon que l’on évalue la mortalité globale ou la mortalité par cancer du sein. Pour ces auteurs, aucun des 7 essais analysés n’est de bonne qualité, 2 sont moyens, 3 sont médiocres et 2 sont ininterprétables ou défectueux. Entre autres constatations, la radiothérapie réduit des deux tiers les récidives locales mais peut augmenter les causes de décès non liés au cancer du sein, par exemple par les effets secondaires cardio-vasculaires. Au nombre des effets délétères du dépistage, le nombre des mastectomies est augmenté de 20 %, celui des mastectomies plus tumorectomies de 30 %. Le dépistage découvre des tumeurs à croissance lente ou des tumeurs qui sont des cancers sur le plan histologique mais qui n’ont pas d’agressivité biologique. De plus, le problème se pose des cancers in situ, qui ne deviennent pas toujours invasifs mais qui sont la plupart du temps lourdement traités. Les interventions sur le sein controlatéral ne sont pas toujours comptabilisées. Les auteurs attirent donc l’attention des femmes, des cliniciens, mais aussi des décisionnaires sur tous ces effets éventuellement délétères, aucune différence de survie dans les différents groupes n’étant retrouvée si l’on utilise, selon eux, une bonne méthodologie. Espié M. Dépistage de masse du cancer du sein : c’est efficace. Rev Prat 2001 ; 556 : 2101. Justification du dépistage organisé, malgré la publication d’Olsen et Gotzsche dans The Lancet 2001, elle-même sujette à critiques. L’auteur rappelle que l’on ne connaît pas d’autre moyen que la mammographie pour dépister des tumeurs à un stade précoce. Schaffer P, Wait S. Dépistage systématique du cancer du sein. Concours Médical 2001 ; 123 : 1927. La généralisation en France du dépistage systématique du cancer du sein ne s’est toujours pas réalisée et se heurte aux écueils bien connus : poursuite d’un dépistage spontané important, nécessité d’un contrôle de qualité, impact économique considérable, difficultés d’organisation dans les départements non encore touchés. Lecture des mammographies de dépistage Jiang Y et al. Potential of computer-aided diagnosis to reduce variability in radiologists’ interpretations of mammograms depicting microcalcifications. Radiology 2001 ; 220 : 787. Dix radiologues ont classé en deux groupes, surveillance ou biopsie, les mammographies concernant des foyers de microcalcifications chez 104 patientes avec ou sans l’utilisation d’un CAD, La Lettre du Sénologue - no 15 - janvier/février/mars 2002 logiciel d’aide à la détection. Le CAD diminue la variabilité interobservateurs et améliore la prise de décision. Freer TW, Ulissey MJ. Screening mammography with computer-aided detection : prospective study of 12 860 patients in a community breast center. Radiology 2001 ; 220 : 781. Lecture de 12 860 mammographies de dépistage sans et avec l’aide d’un CAD. L’apport du CAD est évalué par l’étude du taux de reconvocations ou du nombre de tests positifs, de la VPP de la biopsie, du taux de détection des cancers et du stade du cancer ainsi détecté. Avec le CAD, le taux de reconvocations augmente très peu, de 6,5 à 7,7 %, et la VPP ne change pas (ce qui est facilement explicable par le fait que la décision de faire une biopsie se prend sur un bilan clinique et diagnostique et ne doit pas être influencée par une marque CAD sur un film). En revanche, on note une augmentation du nombre de cancers détectés de 19,5 % et une augmentation de la proportion de cancers découverts à un stade précoce (de 73 à 78 %). Le CAD peut donc réduire le taux de faux négatifs, apprécié par le taux de cancers de l’intervalle. Yankaskas BC et al. Reassessment of breast cancers missed during routine screening mammography : a community-based study. Am J Roetgenol 2001 ; 177 : 535. Analyse rétrospective des cancers de l’intervalle par des relecteurs expérimentés, lecteurs ayant en moyenne lu de 500 à 1 260 mammographies par mois, afin de déterminer le taux de cancers ratés, c’est-à-dire qui étaient en fait détectables (erreur humaine). Sont analysés les taux de faux positifs (66 cas), de faux négatifs (93 cas) et de vrais négatifs (180 cas). Après ajustement avec divers paramètres, le taux de cancers ratés est estimé à 29 %. Dans ces trois groupes, l’âge, de 34 à 92 ans, n’est pas différent tandis que les seins sont plus denses dans le groupe des faux négatifs (pour la relecture, les films de cancers de l’intervalle sont mélangés avec des films sans cancer dans une proportion de 1 à 7/8). Toutes les études publiées rapportent de même un taux non négligeable, ce qui doit être connu en cas d’éventuel problème médico-légal. GANGLIONS AXILLAIRES L’appréciation d’un éventuel envahissement ganglionnaire reste un élément incontournable pour apprécier le pronostic et guider la thérapeutique. Pour éviter les éventuelles séquelles du curage traditionnel, dont la fréquence est ici analysée, la technique du ganglion sentinelle associée à la recherche de micrométastases est en cours de développement, mais elle possède ses propres inconvénients. Ganglions axillaires et pronostic Héry M et al. Facteurs pronostiques des cancers du sein sans envahissement ganglionnaire axillaire pN0. Histoire naturelle des cancers du sein N–. Évolution des facteurs pronostiques en fonction du temps. Oncologie 2001 ; A3 : 255. Étude prospective très intéressante concernant le suivi à long terme de 2 683 patientes issues de huit Centres de lutte contre le cancer français sans envahissement ganglionnaire et sans thérapeutique La Lettre du Sénologue - no 15 - janvier/février/mars 2002 adjuvante. Le curage comprend au minimum 7 ganglions. Même pour ces formes N–, on note 20 % de métastases à dix ans. Le pic de fréquence des rechutes est situé entre deux et quatre ans. Après la dixième année, le taux de métastases diminue (1 % par an), et elles deviennent exceptionnelles après 20 ans. La présence ou l’absence d’antécédent ne modifie pas le pronostic. La survie sans métastase à dix ans, pour les tumeurs de moins de 10 mm, est de 89,3 %. Il n’y a pas de différence de survie entre le type canalaire invasif et le lobulaire invasif. Le grade SBR II a un pronostic assez voisin de celui du type III, tandis que 86,4 % des grades I sont indemnes de métastases à dix ans. Il n’y a pas de différence entre les RE+ et les RE– à dix ans. Toutefois, les métastases apparaissent plus précocement dans le groupe RE–. Les deux facteurs pronostiques les plus importants à retenir pour cette population N– sont la taille et le grade SBR. Moorman PG et al. Prognostic significance of the number of lymph nodes examined in patients with lymph node-negative breast carcinoma. Cancer 2001 ; 91 : 2258. Dans une population N–, est-ce que le nombre de ganglions prélevés dans le curage a un poids pronostique ? Neuf cent onze patientes N– ont été suivies avec une médiane de 84 mois. Il n’y a pas de différence de mortalité (8 %) par cancer du sein entre les groupes comprenant 20 ganglions ou davantage et le groupe ayant moins de 20 ganglions. Lymphœdème post-curage Petrek JA et al. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma survivors 20 years after diagnosis. Cancer 2001 ; 92 : 1368. Étude de l’incidence du lymphœdème et des facteurs le favorisant (en dehors des causes thérapeutiques) sur une cohorte de 923 femmes traitées entre 1976 et 1978 par mastectomie et curage. Deux cent soixante-trois patientes sans récidive sont étudiées 20 ans après le traitement : 49 % des femmes rapportent la présence d’un lymphœdème, qui est supérieur à 5 cm pour 13 %. Deux facteurs sont favorisants : l’infection ou le traumatisme du bras et la prise de poids depuis l’intervention chirurgicale. Herd-Smith A et al. Prognostic factors for lymphedema after primary treatment of breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 1783. Sur une série de femmes traitées entre 1989 et 1997 à Florence par mastectomie et curage, 16 % sont atteintes d’un lymphœdème. Les facteurs favorisants sont, comme on pouvait s’y attendre, l’association d’une radiothérapie postopératoire et un nombre de ganglions enlevés supérieur à 30. Ganglion sentinelle et micrométastases Guinebretière JM, Contesso G. Micrométastases : le point de vue du pathologiste. Bull Cancer 2001 ; 88 : 549. Une définition commune et standardisée du terme de micrométastases est urgente, d’autant plus que se développent les techniques du ganglion sentinelle ou de détection médullaire : métastases mesurant jusqu’à 2 mm avec deux localisations différentes, cellules tumorales isolées situées dans la lumière vasculaire ou micrométastases déjà implantées dans le tissu. Par ailleurs, leur agressivité potentielle est mal connue. 35 R E V U E D E P R E S S E Scheiermacher G, Delatre O. Détection des micrométastases et des cellules tumorales circulantes par les techniques de biologie moléculaire dans les tumeurs solides. Bull Cancer 2001 ; 88 : 561. L’existence de rechutes métastatiques que rien ne laissait prévoir témoigne de la possibilité de dissémination de cellules tumorales occultes. Plusieurs techniques permettent de les mettre en évidence : techniques d’immunohistochimie et techniques de biologie moléculaire, ici décrites. Les applications cliniques actuelles sont revues, en particulier en ce qui concerne la pathologie mammaire. Ganglion sentinelle et résultats Sener F et al. Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 748. La technique du ganglion sentinelle peut, en cas de négativité, supprimer le curage axillaire. Elle n’évite pas toujours les séquelles à type de lymphœdème. Un taux de lymphœdèmes de 3 % (9 patientes sur 303) est rapporté dans cette étude, contre 17,1 % (20 patientes sur 117) en cas de curage. Les facteurs de risque de séquelles après ganglion sentinelle sont la localisation de la tumeur dans le quadrant supéro-externe et l’infection postopératoire. Viale G, Veronesi U. Histologic detection and clinical implications of micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for patients with breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 1978. Dans les cancers sans ganglion palpable ou les cancers à un stade précoce, le but de la technique du ganglion sentinelle est de ne pas réaliser de curage si le ganglion sentinelle est indemne de métastases, de façon à limiter les séquelles (lymphœdème, douleurs, etc.). Mais que faut-il faire si l’on découvre dans le ganglion sentinelle des micrométastases (qui, par définition, sont inférieures ou égales à 2 mm) ? L’examen est fait, dans cette étude en extemporané, sur des coupes séparées de 50 µ. La fréquence des métastases dans le curage est de 21,8 % et est corrélée à la taille de la micrométastase du ganglion sentinelle. En cas de macrométastase, le curage est positif dans 44,7 % des cas. Si la micrométastase est supérieure à 1 mm, le curage est positif dans 36,4 % des cas. Si le foyer métastatique est inférieur à 1 mm, le curage est positif dans 15,6 % des cas. En conclusion, les patientes qui ont un ganglion sentinelle porteur d’une micrométastase, surtout si elle est supérieure à 1 mm, doivent subir un curage. La technique du ganglion sentinelle est encore en cours d’évaluation dans de nombreux pays, mais elle pourrait devenir un standard. Birdwell RL et al. Breast cancer : variables affecting sentinel lymph node visualization at preoperative lymphoscintigraphy. Radiology 2001 ; 220 : 47. Après injection intramammaire du colloïde radioactif, la lymphoscintigraphie préopératoire ne détecte pas toujours la présence d’un ganglion sentinelle : il est alors recommandé de faire un curage axillaire. Les auteurs ont cherché si certains paramètres pouvaient expliquer la présence ou non d’un ou de plusieurs ganglions sentinelles. Localisation et taille de la tumeur, résultats histologiques, méthode d’injection, technique chirurgicale, intervalle entre chirurgie et lymphoscintigraphie n’ont aucune importance. La méthode de détection peropératoire du ganglion sentinelle et les territoires de drainage du ganglion ont de plus été analysés. Quatre-vingt-dix-neuf des 136 patientes injectées avaient une scintigraphie positive ; chez 30 des 37 patientes ayant une scintigraphie négative, le ganglion a toutefois été détecté en peropératoire. Quarante-six pour cent des tumeurs s’accompagnant d’un drainage mammaire interne étaient situées dans les quarts externes du sein. Les patientes ayant une scintigraphie négative sont en moyenne plus âgées et, dans ces cas là, la détection peut être positive avec le colorant bleu. Au total, la négativité de la scintigraphie ne permet pas de prédire l’état ganglionnaire histologique. ■ NOUVELLES DE L’ I N D U S T R I E PHARMACEUTIQUE Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique Evestrel® Evestrel® (Laboratoires Théramex), complément nutritionnel à base d’isoflavones de soja, représente une alternative intéressante à l’abstention thérapeutique pour les femmes qui ne souhaitent pas d’hormonothérapie de la ménopause, traitement le mieux adapté pour faire face aux conséquences de la ménopause, mais dont ne bénéficient qu’un tiers des femmes concernées. Cette offre s’inscrit, pour les Laboratoires Théramex, dans une lo36 gique de complémentarité et de qualité. Les compléments nutritionnels relèvent d’une législation différente de celle des médicaments, avec des textes fondés sur les avis scientifiques de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments. Des contrôles peuvent être effectués après commercialisation par la DGCCRF. Les compléments doivent être fabriqués à partir d’une matière première reconnue strictement alimentaire et selon un procédé respectant la législation alimentaire. Le procédé de fabrication utilisé doit préserver au mieux l’intégralité de l’ingrédient. La quantité d’ingrédients ingérée quotidiennement doit être comparable à celle fournie par une alimentation normale (principe d’équivalence). La source d’Evestrel® est un lait de soja issu d’une filière 100 % française, garante d’une parfaite traçabilité. La matière première uti- lisée est un soja non génétiquement modifié, cultivé sans nitrates. Le stockage des graines n’utilise aucun conservateur. Le procédé d’obtention de l’ingrédient alimentaire, dont la composition qualitative est identique à celle de la graine de soja, a fait l’objet d’un dépôt de brevet par Théramex. Le comprimé obtenu est soumis à des contrôles de qualité rigoureux. La dose quotidienne préconisée, un comprimé matin et soir, soit 75 mg d’isoflavones par jour, est conforme à celle recommandée par les essais cliniques et permet d’obtenir une réduction significative de l’incidence des bouffées de chaleur. Les études de biodisponibilité confirment qu’Evestrel® respecte la proportion relative originelle des deux principes d’isoflavones de la graine de soja : deux tiers de génistéine et un tiers de daidzéine. MP La Lettre du Sénologue - no 15 - janvier/février/mars 2002