THÉRAPEUTIQUE la méthode du Q-TWiST la qualité de vie, incluant la... au traitement, le temps sans effet toxique ou sans rechute...

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La Lettre du Sénologue - no15 - janvier/février/mars 2002
THÉRAPEUTIQUE
Les résultats de divers essais randomisés ont vu le jour ces der-
niers mois et permettent de clarifier certaines données, en parti-
culier en ce qui concerne la durée optimale du traitement par
tamoxifène pour les patientes ayant des récepteurs hormonaux ou
l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante pour celles qui n’en ont
pas. La place des chimiothérapies intensives est encore discutée.
Thérapeutique et tamoxifène
Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen
for lymph node negative breast cancer : updated findings from
the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14
randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 684.
Les essais précédents concernant les thérapeutiques adjuvantes
par le tamoxifène avaient montré la supériorité d’une durée de
cinq ans par rapport à deux ou trois ans.
L’essai NSABP B-14 réalise, au-delà des cinq ans, une seconde
randomisation en comparant les patientes ayant un placebo à celles
qui poursuivent le tamoxifène. Ce groupe comprend des femmes
sans envahissement ganglionnaire avec récepteurs aux estrogènes
positifs. Après un suivi moyen de sept ans, les résultats sont en
faveur d’une interruption du traitement après une durée totale de
cinq ans. En effet, une durée supérieure ne modifie pas la survie
globale et la survie sans rechute, mais elle augmente les effets
secondaires avec, en particulier, un doublement de l’incidence du
cancer endométrial, qui passe de 6 (1,1 %) à 12 (2,1 %).
Abrams JS. Editorial.Tamoxifen : five versus ten years – Is the
end in sight ? J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 662.
D’autres études sont en cours et leurs résultats sont attendus avec
impatience : certaines d’entre elles comprennent des patientes
ayant un envahissement ganglionnaire. Un élément intéressant
dans l’essai NSABP est que, au-delà de cinq ans, on n’observe
pas de différence dans l’incidence du cancer du sein controlaté-
ral, alors que cette incidence diminue fortement pour les patientes
traitées pendant cinq ans.
Thérapeutique et chimiothérapie
Cole B et al. Polychemotherapy for early breast cancer : an
overview of the randomised clinical trials with quality-adjusted
survival analysis. Lancet 2001 ; 358 : 277.
À partir d’une méta-analyse sur 47 essais randomisés incluant
18 000 patientes, les auteurs ont voulu apprécier le bénéfice de la
chimiothérapie avec un suivi de dix ans, non seulement en termes
de diminution des récidives et de la mortalité, mais en évaluant par
* Centre de sénologie République, Clermont-Ferrand.
la méthode du Q-TWiST la qualité de vie, incluant la toxicité due
au traitement, le temps sans effet toxique ou sans rechute et le temps
après rechute. L’effet bénéfique est surtout net chez les femmes de
moins de 50 ans, en particulier dans les groupes ne prenant pas de
tamoxifène. Pour les femmes de 50 à 69 ans, le bénéfice est visible
mais moins net. Pour les femmes plus âgées, le bénéfice n’existe
que dans le groupe sans récepteur aux estrogènes, qui n’est donc
pas sous tamoxifène.
Les auteurs suggèrent, pour les études ultérieures, d’utiliser des
critères qui reflètent mieux la perception des patientes elles-
mêmes quant à l’appréciation de leur qualité de vie. En effet, ils
rapportent une étude concernant la réponse de 104 patientes ayant
eu un traitement adjuvant par cyclophosphamide, méthotrexate
et fluoro-uracile. La question était la suivante : “Supposons que,
sans traitement, vous puissiez vivre cinq ans. À partir de votre
expérience de chimiothérapie, quelle est la durée de survie sup-
plémentaire qui vous paraît justifier un traitement de six mois ?”
Quarante-six pour cent des patientes acceptent un tel traitement
pour une survie supplémentaire de six mois et 77 % l’acceptent
pour une survie supplémentaire de 12 mois.
Dans cette étude, de nombreuses patientes, en particulier dans le
groupe des plus jeunes, étaient RE+ ou RE inconnu et n’ont pour-
tant pas bénéficié d’un traitement par le tamoxifène. Des études
complémentaires sont donc nécessaires, incluant des comparai-
sons entre chimiothérapie et hormonothérapie versus chimiothé-
rapie ou versus hormonothérapie seule.
Borg C, Trillet-Lenoir V. Les principes généraux de l’effet-dose.
Bull Cancer 2001 ; 88 : 833.
Les nouvelles approches thérapeutiques utilisent la plupart du
temps, dans le cadre d’essais contrôlés, les principes d’intensifi-
cation permettant des chimiothérapies lourdes dans les cancers du
sein de mauvais pronostic. Les bases théoriques de la résistance au
traitement, avec ses implications génétiques, les principes de l’effet-
dose, de l’effet-temps, la notion de dose-intensité et leurs applica-
tions en clinique sont ici rappelés de façon intéressante, ce qui per-
met de mieux comprendre le passage de la théorie à la pratique.
Viens P, Maraninchi D. Chimiothérapie à haute dose avec
greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les cancers
du sein. Bull Cancer 2001 ; 88 : 835.
Les différentes situations de cancers du sein ayant justifié des inten-
sifications thérapeutiques sont évoquées : cancer de mauvais pro-
nostic, à un stade avancé, cancer métastatique, cancer inflamma-
toire. L’utilisation des cellules souches hématopoïétiques
périphériques et celle des facteurs de croissance de l’hématopoïèse
ont permis d’utiliser ces techniques en thérapeutique courante. En
situation adjuvante, la place de ces traitements est encore à défi-
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Revue de presse
● A. Travade*

nir. Les auteurs font ici le point des études publiées et des pers-
pectives d’avenir.
Thérapeutique et trastuzumab
Eisenhauer EA. Editorial. From the molecule to the clinic.
Inhibiting HER2 to treat breast cancer. N Engl J Med 2001 ;
344 : 841.
HER2 est un gène de récepteur de facteur de croissance (Human
Epidermal growth factor-Receptor tyrosine kinase). Il est surex-
primé dans 25 à 30 % des cancers du sein (résultant la plupart
du temps d’une amplification génique), ce qui est associé à un pro-
nostic plus mauvais.
Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal hu-
main qui peut se lier avec une grande affinité sur la partie extra-
cellulaire du récepteur de HER2, ce qui bloque sa fonction et donc
génère des effets antitumoraux importants. Son efficacité dépend
du degré de l’amplification de HER2 et, pour cette raison, on
réserve ce traitement aux tumeurs 3+ plutôt que 2+. Le bénéfice
de cette drogue est encore plus important lorsqu’elle est associée
à une chimiothérapie, mais les effets secondaires peuvent alors
s’additionner. Le risque est celui de la toxicité cardiaque, ce qui
pose le problème des études qui utilisent ce produit en traitement
adjuvant alors qu’une survie de longue durée est attendue.
Tubbs RR et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of
eligibility for trastuzumab therapy : apparent immunohisto-
chemical false-positives do not get the message. J Clinical Oncol
2001 ; 19 : 2714.
La mise en évidence de la surexpression de HER2 repose sur plu-
sieurs techniques, dont l’immunohistochimie ou les tests d’hybri-
dation in situ en fluorescence (FISH).
Les auteurs ont comparé trois techniques d’immunohistochimie
(HercepTest Dako, CB11 et ZYMED), les techniques de FISH
directes ou indirectes et, enfin, une technique d’hybridation in
situ autoradiographique sur l’ARN messager. L’HercepTest Dako
et le protocole CB11 induisent, dans le groupe 2+, des faux posi-
tifs, non retrouvés par les autres méthodes. On pourrait donc, en
dehors du problème des contraintes économiques, vérifier les 2+
par des tests FISH. Le problème ne se pose pas de la même façon
en France, où l’on ne retient que les 3+ pour proposer une théra-
peutique ciblée.
DÉPISTAGE
L’efficacité d’un dépistage organisé se mesure par la diminution
de la mortalité, mais les moyens de l’évaluer prêtent encore à dis-
cussion. Les difficultés liées à l’organisation à vaste échelle ne sont
pas non plus résolues. Quant à l’interprétation des mammogra-
phies, elle pourrait bénéficier de l’apport des logiciels d’aide au
diagnostic (CAD).
Dépistage organisé et efficacité
Olsen O, Gotzsche PC. Cochrane review on screening for breast
cancer with mammography. Lancet 2001 ; 358 : 1340.
Olsen et Gotzsche, qui travaillent au Nordic Cochrane Centre,
avaient déjà publié en 2000, dans The Lancet, un article mettant
en cause le bien-fondé du dépistage organisé, puisqu’on ne pou-
vait pas mettre en évidence, lors de la relecture des essais ou des
méta-analyses publiées, de réduction de la mortalité.
Cela a donné lieu à de nombreuses discussions, non seulement
dans différents journaux médicaux, mais aussi avec les éditeurs
du Cochrane Breast Cancer Group.
Les auteurs ont réétudié les 7 essais déjà analysés. Leurs analyses et
leurs conclusions sont résumées dans cet article, mais sont détaillées
sur le site Web de The Lancet et ont fait l’objet d’une autre publi-
cation un peu différente dans la Cochrane Library. Ils ont distingué
4 catégories fondées sur les éventuels défauts méthodologiques, les
techniques de randomisation, les biais dans l’évaluation des causes
de mortalité, les résultats étant différents selon que l’on évalue la
mortalité globale ou la mortalité par cancer du sein.
Pour ces auteurs, aucun des 7 essais analysés n’est de bonne qua-
lité, 2 sont moyens, 3 sont médiocres et 2 sont ininterprétables
ou défectueux.
Entre autres constatations, la radiothérapie réduit des deux tiers les
récidives locales mais peut augmenter les causes de décès
non liés au cancer du sein, par exemple par les effets secondaires
cardio-vasculaires. Au nombre des effets délétères du dépistage,
le nombre des mastectomies est augmenté de 20 %, celui des mas-
tectomies plus tumorectomies de 30 %. Le dépistage découvre des
tumeurs à croissance lente ou des tumeurs qui sont des cancers sur
le plan histologique mais qui n’ont pas d’agressivité biologique.
De plus, le problème se pose des cancers in situ, qui ne devien-
nent pas toujours invasifs mais qui sont la plupart du temps lour-
dement traités. Les interventions sur le sein controlatéral ne sont
pas toujours comptabilisées.
Les auteurs attirent donc l’attention des femmes, des cliniciens, mais
aussi des décisionnaires sur tous ces effets éventuellement délé-
tères, aucune différence de survie dans les différents groupes n’étant
retrouvée si l’on utilise, selon eux, une bonne méthodologie.
Espié M. Dépistage de masse du cancer du sein : c’est efficace.
Rev Prat 2001 ; 556 : 2101.
Justification du dépistage organisé, malgré la publication d’Olsen
et Gotzsche dans The Lancet 2001, elle-même sujette à critiques.
L’auteur rappelle que l’on ne connaît pas d’autre moyen que la
mammographie pour dépister des tumeurs à un stade précoce.
Schaffer P, Wait S. Dépistage systématique du cancer du sein.
Concours Médical 2001 ; 123 : 1927.
La généralisation en France du dépistage systématique du cancer
du sein ne s’est toujours pas réalisée et se heurte aux écueils bien
connus : poursuite d’un dépistage spontané important, nécessité
d’un contrôle de qualité, impact économique considérable, diffi-
cultés d’organisation dans les départements non encore touchés.
Lecture des mammographies de dépistage
Jiang Y et al. Potential of computer-aided diagnosis to reduce
variability in radiologists’ interpretations of mammograms depic-
ting microcalcifications. Radiology 2001 ; 220 : 787.
Dix radiologues ont classé en deux groupes, surveillance ou biop-
sie, les mammographies concernant des foyers de microcalcifi-
cations chez 104 patientes avec ou sans l’utilisation d’un CAD,
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logiciel d’aide à la détection. Le CAD diminue la variabilité inter-
observateurs et améliore la prise de décision.
Freer TW, Ulissey MJ. Screening mammography with compu-
ter-aided detection : prospective study of 12 860 patients in a
community breast center. Radiology 2001 ; 220 : 781.
Lecture de 12 860 mammographies de dépistage sans et avec l’aide
d’un CAD. L’apport du CAD est évalué par l’étude du taux de
reconvocations ou du nombre de tests positifs, de la VPP de la
biopsie, du taux de détection des cancers et du stade du cancer ainsi
détecté. Avec le CAD, le taux de reconvocations augmente très
peu, de 6,5 à 7,7 %, et la VPP ne change pas (ce qui est facilement
explicable par le fait que la décision de faire une biopsie se prend
sur un bilan clinique et diagnostique et ne doit pas être influencée
par une marque CAD sur un film). En revanche, on note une aug-
mentation du nombre de cancers détectés de 19,5 % et une aug-
mentation de la proportion de cancers découverts à un stade pré-
coce (de 73 à 78 %). Le CAD peut donc réduire le taux de faux
négatifs, apprécié par le taux de cancers de l’intervalle.
Yankaskas BC et al. Reassessment of breast cancers missed
during routine screening mammography : a community-based
study. Am J Roetgenol 2001 ; 177 : 535.
Analyse rétrospective des cancers de l’intervalle par des relec-
teurs expérimentés, lecteurs ayant en moyenne lu de 500 à
1260 mammographies par mois, afin de déterminer le taux de
cancers ratés, c’est-à-dire qui étaient en fait détectables (erreur
humaine). Sont analysés les taux de faux positifs (66 cas), de faux
négatifs (93 cas) et de vrais négatifs (180 cas). Après ajustement
avec divers paramètres, le taux de cancers ratés est estimé à 29 %.
Dans ces trois groupes, l’âge, de 34 à 92 ans, n’est pas différent
tandis que les seins sont plus denses dans le groupe des faux néga-
tifs (pour la relecture, les films de cancers de l’intervalle sont
mélangés avec des films sans cancer dans une proportion de 1 à
7/8). Toutes les études publiées rapportent de même un taux non
négligeable, ce qui doit être connu en cas d’éventuel problème
médico-légal.
GANGLIONS AXILLAIRES
L’appréciation d’un éventuel envahissement ganglionnaire reste
un élément incontournable pour apprécier le pronostic et guider
la thérapeutique. Pour éviter les éventuelles séquelles du curage
traditionnel, dont la fréquence est ici analysée, la technique du
ganglion sentinelle associée à la recherche de micrométastases
est en cours de développement, mais elle possède ses propres
inconvénients.
Ganglions axillaires et pronostic
Héry M et al. Facteurs pronostiques des cancers du sein sans
envahissement ganglionnaire axillaire pN0. Histoire naturelle
des cancers du sein N–. Évolution des facteurs pronostiques en
fonction du temps. Oncologie 2001 ; A3 : 255.
Étude prospective très intéressante concernant le suivi à long terme
de 2 683 patientes issues de huit Centres de lutte contre le cancer
français sans envahissement ganglionnaire et sans thérapeutique
adjuvante. Le curage comprend au minimum 7 ganglions. Même
pour ces formes N–, on note 20 % de métastases à dix ans. Le pic
de fréquence des rechutes est situé entre deux et quatre ans. Après
la dixième année, le taux de métastases diminue (1 % par an), et
elles deviennent exceptionnelles après 20 ans. La présence ou
l’absence d’antécédent ne modifie pas le pronostic. La survie sans
métastase à dix ans, pour les tumeurs de moins de 10 mm, est de
89,3 %. Il n’y a pas de différence de survie entre le type canalaire
invasif et le lobulaire invasif. Le grade SBR II a un pronostic assez
voisin de celui du type III, tandis que 86,4 % des grades I sont
indemnes de métastases à dix ans. Il n’y a pas de différence entre
les RE+ et les RE– à dix ans. Toutefois, les métastases apparais-
sent plus précocement dans le groupe RE–.
Les deux facteurs pronostiques les plus importants à retenir pour
cette population N– sont la taille et le grade SBR.
Moorman PG et al. Prognostic significance of the number of
lymph nodes examined in patients with lymph node-negative
breast carcinoma. Cancer 2001 ; 91 : 2258.
Dans une population N–, est-ce que le nombre de ganglions pré-
levés dans le curage a un poids pronostique ? Neuf cent onze
patientes N– ont été suivies avec une médiane de 84 mois. Il n’y
a pas de différence de mortalité (8 %) par cancer du sein entre
les groupes comprenant 20 ganglions ou davantage et le groupe
ayant moins de 20 ganglions.
Lymphœdème post-curage
Petrek JA et al. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma
survivors 20 years after diagnosis. Cancer 2001 ; 92 : 1368.
Étude de l’incidence du lymphœdème et des facteurs le favorisant
(en dehors des causes thérapeutiques) sur une cohorte de
923 femmes traitées entre 1976 et 1978 par mastectomie et curage.
Deux cent soixante-trois patientes sans récidive sont étudiées 20 ans
après le traitement : 49 % des femmes rapportent la présence d’un
lymphœdème, qui est supérieur à 5 cm pour 13 %. Deux facteurs
sont favorisants : l’infection ou le traumatisme du bras et la prise
de poids depuis l’intervention chirurgicale.
Herd-Smith A et al. Prognostic factors for lymphedema after pri-
mary treatment of breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 1783.
Sur une série de femmes traitées entre 1989 et 1997 à Florence
par mastectomie et curage, 16 % sont atteintes d’un lymphœdème.
Les facteurs favorisants sont, comme on pouvait s’y attendre,
l’association d’une radiothérapie postopératoire et un nombre de
ganglions enlevés supérieur à 30.
Ganglion sentinelle et micrométastases
Guinebretière JM, Contesso G. Micrométastases : le point de
vue du pathologiste. Bull Cancer 2001 ; 88 : 549.
Une définition commune et standardisée du terme de micromé-
tastases est urgente, d’autant plus que se développent les tech-
niques du ganglion sentinelle ou de détection médullaire : méta-
stases mesurant jusqu’à 2 mm avec deux localisations différentes,
cellules tumorales isolées situées dans la lumière vasculaire ou
micrométastases déjà implantées dans le tissu.
Par ailleurs, leur agressivité potentielle est mal connue.
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Scheiermacher G, Delatre O. Détection des micrométastases et
des cellules tumorales circulantes par les techniques de biologie
moléculaire dans les tumeurs solides. Bull Cancer 2001 ; 88 : 561.
L’existence de rechutes métastatiques que rien ne laissait pré-
voir témoigne de la possibilité de dissémination de cellules tumo-
rales occultes. Plusieurs techniques permettent de les mettre en
évidence : techniques d’immunohistochimie et techniques de
biologie moléculaire, ici décrites. Les applications cliniques
actuelles sont revues, en particulier en ce qui concerne la patho-
logie mammaire.
Viale G, Veronesi U. Histologic detection and clinical implica-
tions of micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for
patients with breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 1978.
Dans les cancers sans ganglion palpable ou les cancers à un stade
précoce, le but de la technique du ganglion sentinelle est de ne
pas réaliser de curage si le ganglion sentinelle est indemne de
métastases, de façon à limiter les séquelles (lymphœdème, dou-
leurs, etc.). Mais que faut-il faire si l’on découvre dans le gan-
glion sentinelle des micrométastases (qui, par définition, sont
inférieures ou égales à 2 mm) ? L’examen est fait, dans cette
étude en extemporané, sur des coupes séparées de 50 µ. La fré-
quence des métastases dans le curage est de 21,8 % et est cor-
rélée à la taille de la micrométastase du ganglion sentinelle. En
cas de macrométastase, le curage est positif dans 44,7 % des cas.
Si la micrométastase est supérieure à 1 mm, le curage est posi-
tif dans 36,4 % des cas. Si le foyer métastatique est inférieur à
1 mm, le curage est positif dans 15,6 % des cas. En conclusion,
les patientes qui ont un ganglion sentinelle porteur d’une micro-
métastase, surtout si elle est supérieure à 1 mm, doivent subir
un curage. La technique du ganglion sentinelle est encore en
cours d’évaluation dans de nombreux pays, mais elle pourrait
devenir un standard.
Ganglion sentinelle et résultats
Sener F et al. Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for
breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 748.
La technique du ganglion sentinelle peut, en cas de négativité, sup-
primer le curage axillaire. Elle n’évite pas toujours les séquelles à
type de lymphœdème. Un taux de lymphœdèmes de 3 % (9 patientes
sur 303) est rapporté dans cette étude, contre 17,1 % (20 patientes
sur 117) en cas de curage. Les facteurs de risque de séquelles après
ganglion sentinelle sont la localisation de la tumeur dans le qua-
drant supéro-externe et l’infection postopératoire.
Birdwell RL et al. Breast cancer : variables affecting sentinel
lymph node visualization at preoperative lymphoscintigraphy.
Radiology 2001 ; 220 : 47.
Après injection intramammaire du colloïde radioactif, la lymphos-
cintigraphie préopératoire ne détecte pas toujours la présence d’un
ganglion sentinelle : il est alors recommandé de faire un curage axil-
laire. Les auteurs ont cherché si certains paramètres pouvaient expli-
quer la présence ou non d’un ou de plusieurs ganglions sentinelles.
Localisation et taille de la tumeur, résultats histologiques, méthode
d’injection, technique chirurgicale, intervalle entre chirurgie et lym-
phoscintigraphie n’ont aucune importance. La méthode de détec-
tion peropératoire du ganglion sentinelle et les territoires de drai-
nage du ganglion ont de plus été analysés. Quatre-vingt-dix-neuf
des 136 patientes injectées avaient une scintigraphie positive ; chez
30 des 37 patientes ayant une scintigraphie négative, le ganglion a
toutefois été détecté en peropératoire. Quarante-six pour cent des
tumeurs s’accompagnant d’un drainage mammaire interne étaient
situées dans les quarts externes du sein. Les patientes ayant une
scintigraphie négative sont en moyenne plus âgées et, dans ces cas
là, la détection peut être positive avec le colorant bleu. Au total, la
négativité de la scintigraphie ne permet pas de prédire l’état gan-
glionnaire histologique. ■
REVUE DE PRESSE
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Evestrel®
Evestrel®(Laboratoires Théramex), com-
plément nutritionnel à base d’isoflavones
de soja, représente une alternative inté-
ressante à l’abstention thérapeutique pour
les femmes qui ne souhaitent pas d’hor-
monothérapie de la ménopause, traite-
ment le mieux adapté pour faire face aux
conséquences de la ménopause, mais dont
ne bénéficient qu’un tiers des femmes
concernées. Cette offre s’inscrit, pour
les Laboratoires Théramex, dans une lo-
gique de complémentarité et de qualité.
Les compléments nutritionnels relèvent
d’une législation différente de celle des
médicaments, avec des textes fondés sur les
avis scientifiques de l’Agence française de
sécurité sanitaire des aliments. Des contrôles
peuvent être effectués après commercialisa-
tion par la DGCCRF. Les compléments doi-
vent être fabriqués à partir d’une matière pre-
mière reconnue strictement alimentaire et
selon un procédé respectant la législation ali-
mentaire. Le procédé de fabrication utilisé
doit préserver au mieux l’intégralité de
l’ingrédient. La quantité d’ingrédients ingé-
rée quotidiennement doit être comparable à
celle fournie par une alimentation normale
(principe d’équivalence).
La source d’Evestrel®est un lait de soja issu
d’une filière 100 % française, garante d’une
parfaite traçabilité. La matière première uti-
lisée est un soja non génétiquement modi-
fié, cultivé sans nitrates. Le stockage des
graines n’utilise aucun conservateur. Le pro-
cédé d’obtention de l’ingrédient alimentaire,
dont la composition qualitative est identique
à celle de la graine de soja, a fait l’objet d’un
dépôt de brevet par Théramex. Le comprimé
obtenu est soumis à des contrôles de qualité
rigoureux. La dose quotidienne préconisée,
un comprimé matin et soir, soit 75 mg d’iso-
flavones par jour, est conforme à celle
recommandée par les essais cliniques et per-
met d’obtenir une réduction significative de
l’incidence des bouffées de chaleur. Les
études de biodisponibilité confirment
qu’Evestrel®respecte la proportion relative
originelle des deux principes d’isoflavones
de la graine de soja : deux tiers de génistéine
et un tiers de daidzéine.
MP
NOUVELLES DE
L’INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE
Communiqués des conférences de presse,
symposiums, manifestations organisés
par l’industrie pharmaceutique