D Cancers urothéliaux invasifs : chimiothérapie adjuvante après cystoprostatectomie

MISE AU POINT
Cancers urothéliaux invasifs :
chimiothérapie adjuvante
après cystoprostatectomie
Adjuvant chemotherapy following radical cystectomy
for muscle invasive bladder cancer
P. Beuzeboc*, S. Ropert**, D. Amsellem-Ouazana***, D. Saïghi***, T. Flam***, M. Zerbib***
P. Beuzeboc
D
u fait de leur mauvais pronostic et du taux
élevé de décès (environ la moitié des patients
atteints d’un cancer invasif vont rechuter dans
les 3 ans suivant la chirurgie), les tumeurs urothéliales envahissant le muscle requièrent plus qu’un
traitement chirurgical pour optimiser les résultats.
Par rapport à une chimiothérapie néo-adjuvante,
l’utilisation en situation adjuvante peut présenter
des avantages : décision sur la base d’une classification précise du stade, maladie résiduelle minimale, absence de retard à la chirurgie curatrice.
Cependant, elle présente aussi potentiellement des
inconvénients : lourd retentissement physique et
psychique de la cystectomie, tolérance plus difficile
de la chimiothérapie, retard à la mise en route du
traitement local, altération de la fonction rénale
postopératoire, etc.
Chimiothérapie adjuvante :
comment sélectionner
les populations ?
* Département d’oncologie ­médicale,
Institut Curie, Paris.
** Service d’oncologie médicale,
­hôpital Cochin, Paris.
*** Service d’urologie, hôpital
­Cochin, Paris.
En raison d’un taux de curabilité des pT2N0 par
chirurgie seule, d’un gain absolu attendu en survie
globale de l’ordre de 5 %, de la morbidité de la
chimiothérapie (notamment avec le protocole MVAC
[méthotrexate, vinbastine, adriamycine, cisplatine]),
la plupart des équipes américaines, mais aussi européennes, limitent les indications de la chimiothérapie
aux stades pT3 et aux tumeurs N+ (1).
➤➤ Pour les patients N+, le pronostic très péjoratif
justifie pour beaucoup une chimiothérapie adjuvante (2).
340 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
➤➤ Une extension à la graisse périvésicale permet
également d’identifier les patients pT3 pouvant bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante. En ­l’absence
d’atteinte ganglionnaire, l’extension macros­copique
à la graisse périvésicale (pT3b) est associée à un
mauvais pronostic par rapport aux sujets pT3a. D. Tilki
et al. ont ainsi revu 2 605 patients traités par cystectomie radicale sans chimiothérapie ou radiothérapie
pré-opératoire dans 6 centres internationaux (3).
Huit cent huit tumeurs (31 %) étaient pT3 : 310 pT3a
(38,4 %), 498 pT3b (61,6 %) et 352 N+ (43,6 %). Avec
un suivi médian de 45 mois, les taux de survie sans
récidive à 5 ans des pT3a et pT3b (43,8 % et 41,4 %)
et les taux de survie spécifique à 5 ans (48,6 % et
46,8 %) sont identiques dans les deux groupes. Chez
les patients N–, le stade pT3b est associé à un taux
de récidive plus élevé à 5 ans (60,7 versus 47,9 %) et
à une survie spécifique inférieure (64,4 versus 55 %),
statistiquement significatifs (p = 0,020 versus 0,048).
Quelle chimiothérapie
peut-on utiliser ?
Des études ouvertes avec, au cours du temps, différentes combinaisons (MVAC, MVEC [méthotrexate,
vinblastine, épirubicine, cisplatine], CMV [cisplatine,
méthotrexate, vinblastine], CM [cisplatine, métho­
trexate], etc.) ont montré la faisabilité de ces chimiothérapies adjuvantes après cystoprostatectomie.
A. Flechon et al. ont publié en 2006 l’expérience du
GETUG (Groupe d’étude des tumeurs uro-génitales)
avec une combinaison de 4 cycles de gemcitabine
(1 250 mg/m2 J1 et J8) et de cisplatine (70 mg/­m2
J1) tous les 21 jours, montrant un respect correct de
Résumé
La place de la chimiothérapie adjuvante dans les tumeurs urothéliales de la vessie n’est pas clairement
définie. Les essais comparatifs menés dans ce cadre souffrent de biais méthodologiques majeurs (très
faible puissance statistique, arrêts précoces non justifiés, etc.) ne permettant pas d’obtenir des conclusions
formelles. Dans une méta-analyse reposant sur les données individuelles de 491 patients, une réduction de
25 % du risque de décès a été mise en évidence, pour un gain absolu de 9 % à 3 ans, mais le faible nombre
de patients inclus limite la pertinence de ces résultats. Dans les recommandations de l’EAU, mises à jour
en 2009, une chimiothérapie adjuvante n’est recommandée que dans le cadre d’essais thérapeutiques. Elle
peut néanmoins apparaître en pratique clinique comme une option raisonnable chez les patients souffrant
de tumeurs à extension extravésicale ou avec atteinte ganglionnaire.
la dose-intensité (96 % pour le cisplatine et 88 %
pour la gemcitabine) et avec une toxicité acceptable,
sans décès toxique (4).
Le groupe coopérateur hellénique a rapporté
l’expérience particulière de 4 cycles de paclitaxel
(175 mg/­m ²) et de carboplatine (ASC 5) chez
92 patients présentant une tumeur à extension
extravésicale supérieure ou égale à pT3b (95 %)
ou N+ (40 %) [5]. La tolérance a été acceptable
avec un taux de neutropénies de grade 3/4 et de
neutropénies fébriles respectivement de 19 % et
7 %. Soixante-deux pour cent des patients ont reçu
la totalité de la dose prévue. Les résultats en termes
de survie globale, survie spécifique et survie sans
récidive à 5 ans apparaissent faibles, respectivement
de 28,9 % (IC95 : 14,8-43 %), 36,6 % (IC95 : 24,449,7 %) et 29 % (IC95 : 16,3-42,4 %). Mais aucune
conclusion ne peut être tirée de cette expérience et
cette combinaison n’a pas d’indication en pratique.
recrutement insuffisant et bras expérimentaux utilisant une chimiothérapie inadéquate (tableau).
➤ ➤ Une méta-analyse rapportée en 2005, reposant sur les données individuelles de 491 patients
inclus dans 6 essais, retrouvait une réduction du
risque de décès de 25 %, pour un gain absolu de
9 % à 3 ans (6). Cependant, le faible nombre de
patients inclus a limité clairement la pertinence de
ces analyses et le pouvoir statistique était insuffisant pour faire l’objet d’une recommandation
avec un niveau de preuve adéquat. Il a été conclu
que seul un essai recrutant plus de 1 000 patients
aurait la puissance nécessaire pour apporter la
preuve de l’intérêt d’une chimio­t hérapie adjuvante.
Ce fut l’objet de l’essai EORTC-30994, essai international, comparant l’administration immédiate,
ou retardée à l’apparition des métastases, d’une
chimiothérapie de type MVAC, MVAC intensifié
ou GC (gemcitabine, cisplatine). Les investigateurs
prévoyaient l’inclusion de 1 350 patients pour mettre
en évidence un gain de survie de 7 % à 5 ans avec une
puissance de 80 % en faveur de la chimiothérapie
adjuvante. Un trop faible recrutement a imposé la
fermeture prématurée de l’essai.
➤➤ Les résultats de deux autres essais n’ayant pu
être menés à terme ont récemment été rapportés.
–– L’étude italienne de phase III, comparant chimiothérapie adjuvante immédiate à chimiothérapie
différée par GC a été interrompue prématurément
Quelles sont les données
des études de phase III ?
Le niveau d’évidence scientifique à partir des études
de phase III est sans conteste en faveur d’une chimiothérapie néo-adjuvante par rapport à une chimiothérapie adjuvante.
En effet, toutes les études cliniques adjuvantes ont
présenté des problèmes méthodologiques majeurs :
Tableau. Essais randomisés publiés de chimiothérapie (CT) adjuvante versus sans chimiothérapie adjuvante.
Auteur
Année
Protocole
CT (n)
Sans CT (n)
Logothetis
1988
CISCA
62
71
Skinner
1991
CAP
47
44
Stockle
1992
MVAC/MVEC
26
23
Studer
1994
CDDP
40
37
Bono
1995
CM
48
35
Freiha
1996
CMV
25
25
Otto
2001
MVEC
55
53
Mots-clés
Cancers urothéliaux
de la vessie
envahissant le muscle
Chimiothérapie
adjuvante
Summary
The place of adjuvant chemotherapy in muscle-invasive
transitional cell bladder cancer
is not clearly defined.
The randomized trials in this
field present major methodological bias (low statistical power,
early unjustified interruption
of the trials) and are unable
to be conclusive to support
the routine use of adjuvant
chemotherapy.
The first meta-analysis based
on individual data from
491 patients suggest à 25 %
relative reduction in the risk
of death for chemotherapy
compared to control (9 % absolute advantage at 3 years) but
the small numbers of patients
limit considerably the impact
of these results.
The European guidelines in
2009 recommend only the use
of adjuvant chemotherapy in
clinical trials.
Nevertheless, it represents a
reasonable option in pT3b and
node positive tumors.
Keywords
Urothelial muscle-invasive
bladder cancer
Adjuvant chemotherapy
CAP : cisplatine + adriamycine + platine ; CDDP : cisplatine ; CISCA : cisplatine + cyclophosphamide + adriamycine ; CM : cisplatine + méthotrexate ;
CMV : cisplatine + méthotrexate + vinblastine ; MVAC : méthotrexate + vinblastine + adriamycine + cisplatine ; MVEC : méthotrexate + vinblastine +
épirubicine + cisplatine.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011 | 341
MISE AU POINT
Références
bibliographiques
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paclitaxel and carboplatin in 
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Cooperative Oncology Group. J 
Urol 2004;171(4):1467-70.
6. Advanced Bladder Cancer 
(ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy 
in invasive bladder cancer: a 
systematic review and metaanalysis of individual patient data 
Advanced Bladder Cancer (ABC) 
Meta-analysis Collaboration. Eur 
Urol 2005;48(2):189-99.
7. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A 
et al. Adjuvant chemotherapy 
with  cisplatin  + gemcitabine 
versus chemotherapy at relapse 
in patients with muscle-invasive 
bladder  cancer  submitted to 
radical cystectomy. An italian 
multicenter randomised phase III 
trial. ASCO 2008, abstr. 5023.
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l’intégralité
des références
bibliographiques
sur notre site
www.edimark.fr
Cancers urothéliaux invasifs : chimiothérapie adjuvante après cystoprostatectomie
du fait d’un recrutement insuffisant. En 2008,
F. Cognetti a rapporté à l’ASCO les résultats de
cette étude qui devait inclure 610 patients pour
détecter une réduction de 10 % de différence de
survie globale à 5 ans (25 % de réduction en HR) [7].
Finalement, 194 patients ont été randomisés. Avec
un suivi médian de 27 mois, il n’a pas été mis en
évidence de différence en termes de survie sans
récidive (p = 0,58) ou de survie globale (p = 0,10).
– L’étude espagnole (Grupo Español de Investigación
en Cáncer de Mama [GEICAM]) a évalué l’intérêt
de 4 cycles du triplet PGC (paclitaxel 80 mg/m2 J1
et J8 ; gemcitabine 1 000 mg/m2 J1 et J8 ; cisplatine
70 mg/m2 J1, tous les 21 jours) versus observation
dans une population de patients à risque élevé de
récidive (pT3-4 et/ou N+), avec un performance 
status à 0-1, et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/mn (8). L’objectif principal était une
amélioration de 15 % de la survie globale (de 50 à
65 %), nécessitant 340 patients.
L’étude, commencée en juillet 2000, a été interrompue prématurément en juillet 2007 du fait
d’un faible recrutement. Les données concernant
les 142 patients randomisés montrent, avec un suivi
médian de 30 mois, une amélioration significative
de la survie (45 patients décédés sur 74 dans le bras
observation versus 24 sur 68 dans le bras PGC) avec
une médiane non atteinte (61 % de survivants à
5 ans) et de 26 mois pour le bras témoin (31 % de
survivants à 5 ans) [HR = 0,44 ; p < 0,0009]. Le temps
jusqu’à progression (HR = 0,38 ; p < 0,0001) et la
survie spécifique (HR = 0,37 ; p < 0,0002) étaient
également supérieurs dans le bras PGC. Ces résultats
positifs doivent néanmoins être contre-balancés par
l’arrêt prématuré et le faible effectif de l’étude.
– Une prochaine méta-analyse des essais adjuvants,
intégrant cette étude ainsi que celles de F. Cognetti
et de l’EORTC, est attendue.
➤ Une seule étude a comparé différentes modalités
de chimiothérapie périopératoire.
Un essai randomisé du MD Anderson (États-Unis)
a comparé cystectomie + MVAC adjuvant et MVAC
pré- et postopératoire (9). Cent quarante patients
T3 ou T4 ont été inclus (5 cycles MVAC + cystectomie et curage [n = 70] ; 2 cycles néo-adjuvants +
3 adjuvants ou 5 cycles adjuvants [n = 70]). Il n’a pas
été retrouvé de différences entre les deux groupes.
En intention de traitement, 81 patients (58 %)
étaient en rémission avec recul médian de 6,8 ans.
Une fois encore, le schéma de l’étude et le faible
effectif ne permettent pas de conclure à une équivalence de bénéfice entre traitement néo-adjuvant
et traitement adjuvant.
342 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
Est-il impensable de pouvoir
mener un essai contrôlé
adjuvant dans les cancers
invasifs de la vessie ?
L’étude randomisée allemande, comparant
deux schémas de chimiothérapie (10), nous montre
que cela est possible quand on compare différentes
modalités de chimiothérapie. Cette étude multicentrique de phase III (AUO-AB 05/95) a randomisé 327 patients entre 3 cycles de CM (cisplatine
70 mg/m², méthotrexate 40 mg/m² J8 et J15) tous
les 21 jours et 3 cycles de MVEC (méthotrexate
30 mg/m² J1, J15, J22 ; vinblastine 3 mg/m² J2, J15,
J22 ; épirubicine 45 mg/m² J2 ; cisplatine 70 mg/m²
J2) tous les 28 jours.
Les survie sans progression, survie spécifique
et survie globale sont respectivement pour CM
versus MVEC de 43,3 ± 4,6 % versus 48,8 ± 4,5 %,
52 ± 4,6 % versus 52,3 ± 4,8 % et 46,1 ± 4,3 % versus
45,1 ± 4,6 %. Il a été conclu que le protocole CM ne
pouvait pas être considéré comme inférieur au MVEC.
Que faire en pratique ?
Dans les recommandations de l’EAU (European Association of Urology), mises à jour en 2009 (11), une
chimiothérapie adjuvante n’est recommandée que
dans le cadre d’essais thérapeutiques.
En dépit des résultats des essais randomisés et
des recommandations des experts concernant la
chimiothérapie néo-adjuvante, les données de la
National Cancer Data Base américaine (11) montrent
que seuls 11,6 % des patients ont une chimiothérapie
préopératoire, le plus souvent adjuvante (10,4 %
versus 1,2 % en néo-adjuvant). Ces données, qui
reflètent les pratiques, soulignent bien l’immense et
incompréhensible écart qui existe entre les recommandations et les pratiques cliniques…
Elles montrent les efforts à fournir, une trop faible
proportion des patients étant initialement référées
à un oncologue. La généralisation des réunions de
concertation multidisciplinaire devrait aider à mieux
poser les indications.
Quel avenir ?
Avec le développement de nouveaux traitements
ciblés, il est absolument nécessaire de mettre en
place des études bien conduites pour évaluer l’utilité
de ces traitements en situation périopératoire chez
les patients à risque.
■
MISE AU POINT
Cancers urothéliaux invasifs : chimiothérapie adjuvante après cystoprostatectomie
Références bibliographiques (suite de la p. 342)
8. Paz-Ares LG, Solsona E, Esteban E et al. Randomized
phase III trial comparing adjuvant paclitaxel/gemcitabine/
cisplatin to observation in patients with resected invasive
bladder cancer : results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. abstr. 4518.
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Oncol 2001;19(20):4005-13.
10. Lehmann J, Retz M, Wiemers C et al.; AUO-AB 05/95.
Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally
advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial (AUO-AB 05/95). J Clin Oncol 2005;
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504 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
11. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M et al. The updated
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12. David KA, Milowsky MI, Ritchey J et al. Low incidence
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1998 to 2003: a report from the National Cancer Data Base.
J Urol 2007;178(2):451-4.