Chimiothérapie et traitements ciblés des cancers du sein métastatiques :

DOSSIER THÉMATIQUE
Prise en charge du cancer du sein métastatique :
la bataille n’est pas perdue !
Chimiothérapie et traitements
ciblés des cancers du sein
métastatiques :
mise au point sur les avancées
récentes
Chemotherapy and treatment of metastatic breast cancers:
update on recent developments
Laurent Zelek*, Paul Cottu**
L
* Service d'oncologie médicale,
hôpital Avicenne, Bobigny.
** Institut Curie, Paris.
a prise en charge médicale des cancers du sein
métastatiques a connu 3 étapes importantes :
– l’arrivée des anthracyclines dans les années
1970 ;
– les taxanes dans les années 1990 ;
– et, enfin, le trastuzumab puis le lapatinib dans les
années 2000, pour la minorité de patientes atteintes
de tumeurs surexprimant HER2.
D’autres chimiothérapies cytotoxiques conventionnelles ont enrichi l’arsenal thérapeutique (capécitabine, gemcitabine, etc.), mais leur bénéfice est
plus modeste. Pour nombre d’agents prescrits en
situation de rattrapage, et donc chez des patientes
déjà largement prétraitées, le niveau de preuve des
options thérapeutiques possibles demeure faible
faute d’essais randomisés spécifiques.
Ainsi, excepté le cas particulier des cancers HER2+,
les 4 classes thérapeutiques majeures dans les
cancers du sein restent les anthracyclines et les
taxanes, les alkylants et les antimétabolites. Beaucoup jugeaient peu probable qu’il puisse y avoir de
grandes avancées dans le cancer du sein au cours
des années à venir. Les développements les plus
récents de la recherche clinique en cancérologie
pourraient fort bien, contre toute attente, leur
donner tort…
Éribuline : enfin une nouvelle
chimiothérapie active dans le
cancer du sein métastatique !
Il s’agit d’une information de taille ! Aucune nouvelle
classe thérapeutique n’avait été mise à la disposition
des cliniciens dans le cancer du sein métastatique
depuis les taxanes, c’est-à-dire depuis pratiquement
une vingtaine d’années ! De grands espoirs avaient
été fondés il y a peu sur l’ixabépilone (appartenant
aux épothilones, nouvelle famille d’agents tubuloaffins), mais ce cytotoxique n’a pas reçu l’approbation de l’Agence européenne pour l'évaluation
des médicaments (EMEA) en raison d’un rapport
risque/bénéfice jugé défavorable, notamment en ce
qui concerne l’absence de bénéfice sur la survie en
phase métastatique et la survenue de neuropathies
sévères. Notons que l’ixabépilone est disponible aux
États-Unis, mais ce n’est pas la première fois que
les avis des tutelles divergent de part et d’autre de
l’Atlantique…
L’éribuline (Halaven®), analogue synthétique modifié
d’un macrolide naturel, l’halicondrine B, est issue
d’une éponge rare Halicondria okadai pêchée sur les
côtes japonaises. La mise au point de l’éribuline a
permis de résoudre le problème de la disponibilité
de cet antimitotique puissant : une tonne d’éponges
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Points forts
Mots-clés
»» Enfin une bonne nouvelle dans le cancer du sein métastatique : l'éribuline, une chimiothérapie active
pour ce type de cancer.
»» L'objectif primaire dans les essais cliniques est la survie globale.
»» Aucune étude n'a montré d'amélioration significative de la survie globale avec le bévacizumab.
»» Des thérapeutiques spécifiques pour la prise en charge des tumeurs triple-négatives sont attendues avec
impatience.
»» Les résultats de l'essai EMILIA pour les patientes HER2 seront présentés à l'ASCO 2012.
Cancer du sein
métastatique
Chimiothérapie
Traitements ciblés
fournit 310 mg d’halicondrine… L’éribuline, agent
déstabilisant les microtubules, est synergique avec
de nombreux autres cytotoxiques et est actif in vitro
dans des tumeurs résistant aux taxanes. Bien que le
mode d’action de l’éribuline se rapproche de celui des
vinca-alcaloïdes, il s’agit d’une classe thérapeutique
tout à fait particulière.
L’étude centrale dans le développement de l’éribuline
est l’essai EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer
Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389) [1]
dans lequel ont été incluses 762 patientes atteintes
de cancer du sein métastatiques en échec des classes
thérapeutiques majeures (anthracyclines et taxanes),
randomisées avec un ratio 2 :1 contre un traitement
laissé à l’appréciation du praticien. Il s’agit d’une
démarche qui peut sembler surprenante, mais qui
est en fait tout à fait pragmatique, car il n’existe pas
de traitement de rattrapage consensuel et étayé par
des essais cliniques randomisés, conduits spécifiquement chez une population de patientes lourdement
prétraitées. La survie médiane est significativement
améliorée chez les patientes recevant l’éribuline :
13,1 mois versus 10,6 mois dans le bras témoin, ce
qui correspond à un hazard-ratio (HR) de 0,81. Le
taux de réponse objective, bien que faible, est doublé
sous éribuline (12 % versus 5 %) et le taux de bénéfice clinique (réponse + stabilité ≥ 6 mois) est de
23 % versus 17 %. Le profil de toxicité est dominé
par l’asthénie et la neutropénie, les arrêts de traitement étant essentiellement dus à des neuropathies
périphériques observées chez 5 % des patientes.
Les résultats rapportés peuvent sembler modestes,
mais il faut garder présent à l’esprit le caractère
avancé et prétraité des patientes incluses dans cet
essai. En fait, l’amélioration de la survie globale (SG)
n’a pas été observée chez des patientes en échec
des traitements de référence depuis les premiers
essais randomisés avec taxanes. Cela est d’autant
plus remarquable que la SG est discutée en tant
qu’objectif primaire des essais cliniques dans le
cancer du sein métastatique, en particulier parce
que les patientes continuent à recevoir des traitements après être sorties d’un essai (y compris parfois
le traitement à l’étude dans le bras expérimental),
ce qui complique l’interprétation des données. La
question est désormais de savoir si l’éribuline restera
dans les années à venir cantonnée à la énième ligne
thérapeutique ou si les résultats des essais cliniques
en cours et à venir lui permettront de se positionner
plus précocement dans la stratégie thérapeutique.
Highlights
Quelle place
pour le bévacizumab en 2012 ?
Keywords
Le bévacizumab, anticorps monoclonal anti-vascular
endothelial growth factor (VEGF), a suscité un espoir
considérable lors des premiers essais cliniques en
phase métastatique. Dans le premier essai randomisé
bévacizumab + paclitaxel versus paclitaxel (2), on
observe un doublement de la survie sans progression
(SSP) et du taux de réponse, ce qui est tout à fait
remarquable dans les cancers du sein métastatiques.
Cependant, si l’amélioration significative de la SSP
est retrouvée dans les essais ultérieurs en première
et deuxième lignes (3-5) [tableau], aucune étude
Targeted therapy
» Good news in metastatic
breast cancer at last: eribulin,
a new class of chemotherapy
proves effective.
» Primary objective in metastatic disease remains overall
survival.
» There is still no evidence that
bevacizumab improves overall
survival.
» Specific therapies are eagerly
awaited for triple-negative
tumors.
» In HER2 positive patients,
resultas of EMILIA trial will be
presented in plenary session
at the 2012 American Society
of Clinical Oncology congress.
Breast cancer
Chemotherapy
Tableau. Essais randomisés en phase métastatique avec le bévacizumab.
Randomisation
Patientes
SSP (mois)
HR
p
E 2100 (2)
Essais
Paclitaxel versus
paclitaxel +bévacizumab
722
5,9 versus 11,8
0,48
0,01
AVADO (3)
Docétaxel versus docétaxel +
bévacizumab 7,5 mg/kg versus docétaxel +
bévacizumab 15 mg/kg
736
8,2 versus
9,0 versus 10,1
0,86
0,77
NS 0,006
RIBBON-1 (4)
Chimiothérapie (anthracyclines, taxanes
ou capécitabine) + placebo versus
chimiothérapie + bévacizumab
Anthracyclines/taxanes : 622
Capécitabine : 615
8,0 versus 9,2
5,7 versus 8,6
0,64
0,69
< 0,01
<0,01
RIBBON-2 (5)
Chimiothérapie + placebo versus
chimiothérapie + bévacizumab
684
5,1 versus 7,2
0,78
0,0072
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Prise en charge du cancer du sein métastatique :
la bataille n’est pas perdue !
Références
bibliographiques
Prise en charge des tumeurs
triple-négatives : les anti-PARP
au point mort ?
Il s’agit d’une forme minoritaire de cancer du sein,
qui est néanmoins préoccupante en raison d’un taux
de rechute élevé après traitement adjuvant. En phase
métastatique, la chimiosensibilité est transitoire et
les réponses sont brèves avec une SG réduite, de
l’ordre de 12 à 18 mois (6). Ces tumeurs étant par
définition insensibles à l’hormonothérapie et au
trastuzumab, des thérapeutiques spécifiques étaient
attendues avec impatience.
Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel :
médiane 18,5 mois
Placebo + trastuzumab + docétaxel :
médiane 12,4 mois
Survie sans progression (%)
1. Cortes J, O'Shaughnessy J,
Loesch D et al. Eribulin monotherapy versus treatment of
physician's choice in patients
with metastatic breast cancer
(EMBRACE): a phase 3 openlabel randomised study. Lancet
2011;377(9769):914-23.
2. Lang I, Inbar MJ, Kahán Z et
al. Safety results from a phase
III study (TURANDOT trial by
CECOG) of first-line bevacizumab in combination with
capecitabine or paclitaxel for
HER-2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer.
Eur J Cancer 2012 May 26. [Epub
ahead of print].
3. Rodgers M, Soares M, Epstein
D, Yang H, Fox D, Eastwood
A. Bevacizumab in combination with a taxane for the
first-line treatment of HER2negative metastatic breast
cancer. Health Technol Assess
2011;15(Suppl.1):1-12.
4. Miles D, Zielinski C, Martin M,
Vrdoljak E, Robert N. Combining
capecitabine and bevacizumab
in metastatic breast cancer: a
comprehensive review. Eur J
Cancer 2012;48(4):482-91.
5. Brufsky A, Valero V, Tiangco B
et al. Second-line bevacizumabcontaining therapy in patients
with triple-negative breast
cancer: subgroup analysis of the
RIBBON-2 trial. Breast Cancer
Res Treat 2012 Mar 14. [Epub
ahead of print].
6. Metzger-Filho O, Tutt A, de
Azambuja E et al. Dissecting the
heterogeneity of triple-negative breast cancer. J Clin Oncol
2012;30(15):1879-87. Epub 2012
Mar 26.
7. O'Shaughnessy J, Osborne
C, Pippen JE et al. Iniparib plus
chemotherapy in metastatic
triple-negative breast cancer. N
Engl J Med 2011;364(3):205-14.
n’a montré d’amélioration significative de la SG avec
des médianes de l’ordre de 26 (2) à 31 mois (3) en
première ligne et de 18 mois en deuxième ligne (5).
Cela a conduit à des prises de position opposées de la
part des tutelles en Europe et aux États-Unis, notamment motivées par des considérations médicoéconomiques et par une appréciation différente du
rapport bénéfice/risque. En Europe, le bévacizumab
continue à bénéficier d’une autorisation de mise sur
le marché (AMM) en association avec le paclitaxel
ou la capécitabine.
La question, pour l’instant non résolue, est de savoir
s’il est possible d’individualiser un sous-groupe de
patientes chez qui une augmentation significative de
la survie peut être observée grâce au bévacizumab.
Pour l’instant, tel n’est pas le cas, y compris chez les
patientes atteintes de tumeurs triple-négatives (6).
Diverses pistes sont explorées dont le dosage du VEGF
sérique, mais, actuellement, il n’y a aucun biomarqueur
prédictif validé d’efficacité du bévacizumab.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
}
5
10
15
20
Mois
25
30
35
Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel :
69 événements
Placebo + trastuzumab + docétaxel :
96 événements
∆ = 6,1 mois
HR = 0,62
IC95 : 0,51-0,75
p < 0,0001
0
Les inhibiteurs de Poly [ADP-Ribose] Polymerase
(PARP), molécules qui bloquent la réparation des
cassures simple brin de l’ADN, semblent particulièrement efficaces chez les patientes BRCA mutées
(chez qui il existe une inhibition de la réparation des
cassures double brin) et l’on considère que la voie
BRCA est également déficiente dans les tumeurs
triple-négatives, ce qui pourrait les sensibiliser aux
anti-PARP (concept de synergie léthale [synthetic
lethality]).
Deux essais de phase II avaient été prometteurs :
– l’un avec l’iniparib associé à une chimiothérapie par
gemcitabine + carboplatine (GC) qui retrouvait une
SSP de 6,9 mois et un taux de réponse objective de
48 % (3,3 mois et 16 % avec GC seul) [7] ;
– l’autre avec 2 dosages d’olaparib qui retrouvait des taux de RO de 22 % et 41 % et des SSP
de 3,8 et 5,7 mois chez des patientes avec mutation
de BRCA (6).
Malheureusement, l’essai de phase III évaluant GC
versus GC + iniparib et conduit chez 519 patientes en
première, en deuxième ou en troisième ligne métastatique n’a pas montré de bénéfice en SG ni en SSP
(6). En analyse de sous-groupe (première ligne ou
suivantes), on observe un bénéfice à la limite de la
significativité en faveur du bras expérimental pour
les patientes en deuxième ou en troisième ligne et
qui est peut-être dû à des biais.
Ces résultats négatifs ont considérablement ralenti
le développement des anti-PARP dans le cancer du
sein. Une question non résolue est notamment
de savoir s’il existe des biomarqueurs permettant
d’individualiser les tumeurs triple-négatives sans
mutation BRCA susceptibles de bénéficier de ce type
de traitement.
40
Survie sans progression (%)
DOSSIER THÉMATIQUE
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
HR = 0,64
IC95 : 0,47-0,88
p < 0,0053
0
5
10
15
20
25
Mois
30
35
40
45
Figure. Survie sans progression de l'étude CLEOPATRA (d'après 9).
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DOSSIER THÉMATIQUE
Double blocage
de la voie HER2 :
plus fort que le trastuzumab ?
Après une décennie de trastuzumab et quelques
années d’expérience avec le lapatinib, on aurait pu
penser que la situation des cancers du sein HER2+
serait figée pour quelques années. Deux essais
combinant 2 anti-HER2 ont récemment modifié la
prise en charge de ces tumeurs.
Dans un essai randomisé en situation métastatique,
comparant lapatinib au lapatinib + trastuzumab
chez des patientes déjà traitées par trastuzumab,
la SSP est significativement augmentée dans le
bras bithérapie et le taux de bénéfice clinique est
doublé (12,4 % versus 24,7 %). La SG est également
augmentée dans cet essai. Il est remarquable de
constater ce type de résultats chez des patientes
prétraitées, en utilisant une association d’anti-HER2
sans chimiothérapie associée (8).
Plus récemment, les résultats de l’essai CLEOPATRA ont
été remarqués (figure). Dans cet essai international de
phase III en double aveugle, 808 patientes ont ainsi été
randomisées pour recevoir du trastuzumab et du docétaxel associés soit à un placebo, soit à du pertuzumab,
un nouvel inhibiteur de dimérisation du récepteur HER.
La SSP médiane s’inscrit à 18,5 mois dans le groupe de
patientes recevant le pertuzumab, contre 12,4 mois
dans le groupe placebo. Cette activité observée correspond à une réduction du risque de progression de 38
%. Les données de SG ne sont cependant pas encore
disponibles, mais l’impact sur la SSP laisse espérer une
amélioration significative de la SG (9).
Les résultats de cette étude sont cependant fragilisés
par le fait que seules 10 % des patientes avaient reçu
du trastuzumab à la phase précoce. Le bénéfice de
ce double blocage reste donc à confirmer chez des
patientes préalablement exposées, ce qui est le cas
en France de toutes les patientes HER2+ depuis 2005.
Enfin, pour les patientes HER2, il faudra suivre
avec attention les résultats de l’essai EMILIA avec
le TDM-1 (molécule conjuguée trastuzumab-emtansine, l’emtansine étant un poison du fuseau mitotique) seront présentés en séance plénière à l’ASCO
2012 (abstract n° 1).
La voie PI3K/AKT/mTOR est une des voies actuellement considérée comme un des mécanismes majeurs
de résistance aux traitements hormonaux du cancer
du sein (10). Dans ce contexte, l’étude BOLERO-2 a
inclus une population de 724 patientes présentant
un cancer du sein avancé RE+ échappant au létrozole
ou à l’anastrozole. Elle a été randomisée (2 :1) entre
exémestane + évérolimus 10 mg/j versus exemes-
tane + placebo. Les résultats sont sans appel :
gain en SSP de 7 mois (10,6 versus 4,1 mois, HR =
0,36, p < 0,001) ; bénéfice identique dans tous
les sous-groupes ; nette tendance au bénéfice en
survie (données non matures) ; pas de différence
en qualité de vie malgré une majoration réelle des
effets indésirables : mucite, rash, fatigue, diarrhée,
perte d’appétit, nausées, etc.
Ce résultat fera date : aucun progrès tangible n’avait
été enregistré dans le cadre des traitements des
cancers du sein avancés ER+ depuis l’introduction
des inhibiteurs de l’aromatase il y a plus de 10 ans.
Indubitablement, le démembrement des mécanismes d’adaptation cellulaire aux diverses pressions
thérapeutiques permet de développer des thérapies
rationnelles, visant précisément à contourner ces
mécanismes de résistance, et permettant d’obtenir
des résultats cliniques significatifs.
Cependant, de nombreuses questions sont soulevées
par cette étude et celle française “cousine” TAMRAD
(11) qui restent à ce jour non résolues, et qui devront
l’être avant d’envisager une prescription plus large
de ces agents :
– S’agit-il d’un effet classe des agents ciblant la voie
PI3K/AKT/mTOR, ou lié à chaque agent ?
– S’agit-il réellement d’une abolition de la résistance à l’hormonothérapie ou simplement d’un
effet antiprolifératif, chimio-like, uniquement lié à
l’action intrinsèque de ces molécules ? Les durées
de SSP extrêmement faibles dans les bras contrôles
de TAMRAD et de BOLERO-2, ainsi que certaines
données précliniques le suggèrent (12), le concept
d’association serait ainsi un peu “survendu”, ce qui ne
retire rien aux vertus antitumorales de ces agents…
– Les effets indésirables sont-ils gérables sur le long
terme ? L’article original du New England Journal of
Medicine (9) ne commente pas les effets de grade II,
dont on sait qu’ils sont parfois très limitant au
quotidien et peuvent faire diminuer la compliance
lors de traitements au long cours.
Réjouissons-nous des progrès, mais restons attentifs et vigilants !
Références
bibliographiques
(suite)
8. Untch M, Loibl S, Bischoff
J et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with
neoadjuvant anthracyclinetaxane-based chemotherapy
(GeparQuinto, GBG 44): a
randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol 2012;13(2):135-44.
9. Baselga J, Cortés J, Kim SB et
al. Pertuzumab plus trastuzumab
plus docetaxel for metastatic
breast cancer. N Engl J Med
2012;366(2):109-19.
10. Sutherland RL, Musgrove
EA. CDK inhibitors as potential
breast cancer therapeutics: new
evidence for enhanced efficacy
in ER+ disease. Breast Cancer Res
2009;11(6):112.
11. Bachelot T, Bourgier C, Cropet
C et al. Randomized phase II trial
of everolimus in combination
with tamoxifen in patients with
hormone receptor-positive,
human epidermal growth factor
receptor 2-negative metastatic
breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a
GINECO study. J Clin Oncol 2012
May 7. Proc SABCS 2010;abstract
S1-6.
12. Cottu PH, Assayag F, De
Plater L et al. Establishment
and characterization of human
luminal breast cancer xenografts.
Cancer Res 2010;70(Suppl.2.)
abstract SABCS10-S6-7.
Conclusion
La prise en charge thérapeutique du cancer du sein
métastatique fait depuis peu l’objet de quelques
rebondissements alors que les dernières avancées
thérapeutiques majeures remontaient au blocage
de la voie HER2. Il est intéressant d’observer que les
innovations les plus prometteuses dans les phases
précoces de développemet ne se sont pas nécessaiLa Lettre du Sénologue • n° 56 - avril-mai-juin 2012 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Prise en charge du cancer du sein métastatique :
la bataille n’est pas perdue !
rement révélées être les plus intéressantes in fine,
ce qui doit faire réfléchir quant aux méthodologies
utilisées. C’est en particulier le cas pour les anti-PARP,
ce qui est une funeste nouvelle pour les patientes
atteintes de tumeurs triple-négatives. Quoiqu’en aient
dit les experts américains, la situation du bévacizumab
est plus complexe, car il s’agit tout de même d’un
traitement qui augmente de façon significative la
SSP dans plusieurs essais consécutifs, grevé d’une
toxicité modeste et gérable, même s’il est vrai que
nous aimerions être capables, comme pour toutes
les molécules, de mieux sélectionner la population
de patientes susceptible d’en tirer un bénéfice en
termes de survie.
Contre toute attente, les innovations thérapeutiques majeures se multiplient pour la voie HER2
avec le pertuzumab et le TDM-1. Enfin, après une
décennie d’engouement pour les thérapeutiques
ciblées, on constatera qu’un des rares traitements
ayant significativement augmenté la SG reste une
chimiothérapie : l’éribuline, analogue de synthèse
d’un macrolide issu d’une éponge marine. Cela ne
manque pas de sel !
■
AGENDA
septembre à novembre | 2012
19 septembre 2012 – Villejuif – Séminaire de techniques chirurgicales
en gynécologie carcinologique. Institut de cancérologie Gustave-Roussy,
114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif.
20-21 septembre 2012 – Pavillon Dauphine, Paris – XVes Journées de
sénologie interactive 2012 sur le thème : Les événements et avancées
de l'année en sénologie. Renseignements : CFEE, Flora Deniau, 12, rue
du Quatre-Septembre, 75002 Paris. Tél. : 01 42 86 55 69 – Fax : 01 42
60 45 35. E-mail : [email protected]
14-16 novembre 2012 – CNIT, Paris – 34es Journées
de la Société française de sénologie et de pathologie
mammaire sur le thème : Acquis et limites. Renseignement : SFSPM, Michèle Peter, 8, quai de L'Ill, 67400
Illkirch. Tél. 06 31 24 27 59. E-mail : sfspm.michele.
[email protected]
29-30 novembre 2012 – Université FrançoisRabelais, Tours – 23e congrès de la Société française d’oncologie gynécologique (SFOG) sur le
thème : Ciblage diagnostique et thérapeutique
en oncologie gynécologique. Renseignements
et inscription : Com&Co, Étienne Jarry, 9, bd
Kabylie, 13016 Marseille. Tél. : 04 91 09 70 53 –
Fax : 04 96 15 33 08. E-mail : [email protected]
– Internet : www.comnco.com
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