Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration :

dossier thématique
La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
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Cancer de la prostate métastatique
résistant à la castration :
place du cabazitaxel
Metastatic castrated resistant prostate cancer: cabazitaxel place
S. Oudard*
* Service de cancérologie
médicale,
hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris,
et université
Paris-Descartes.
D
ans le cancer de la prostate métastatique
résistant à la castration (CPMRC), la chimio-
thérapie fait appel au docétaxel, qui a obtenu
l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2004
à la suite de l’étude Tax327. Cependant, l’ensemble
des patients échappe à plus ou moins long terme
au traitement et, jusqu’à récemment, aucun trai-
tement permettant d’augmenter la survie n’était
disponible (1). Un grand nombre d’études ont été
conduites après traitement par docétaxel de façon
à répondre à cette problématique de “vide” théra-
peutique. Actuellement, 2 molécules ont démontré
leur effi cacité dans cette indication : le cabazitaxel
et l’acétate d’abira térone (2, 3). Le positionnement
optimal de ces molécules reste à préciser en fonction
du statut du patient, de ses caractéristiques clinico-
biologiques et du ratio bénéfi ce/risque.
L’étude de phase III TROPIC est la première étude
démontrant un avantage significatif en termes de
survie de l’association cabazitaxel + prednisone versus
mitoxantrone + prednisone chez des patients résis-
tants pendant ou après l’administration du docétaxel
en phase métastatique résistant à la castration (2).
Caractéristiques du cabazitaxel
Les taxanes ont la propriété de se lier aux micro-
tubules, qui sont les constituants les plus rigides du
cytosquelette cellulaire et qui entrent également dans
la composition du fuseau mitotique nécessaire à la
division cellulaire. La liaison des taxanes aux tubulines
entraîne l’inhibition de la dépolymérisation du fuseau
mitotique et l’arrêt de la mitose. Le docétaxel, analogue
semi-synthétique plus puissant, a obtenu l’AMM en 2004
dans le cancer de la prostate métastatique en échap-
pement hormonal. Néanmoins, ces taxanes dits de
première génération ont une forte affinité pour la
P-glycoprotéine 1, protéine impliquée dans le phéno-
mène de multirésistance des cellules cancéreuses aux
agents de chimiothérapie (MDR [multidrug resistance]).
Le cabazitaxel est un autre taxane semi-synthétique,
extrait des aiguilles d’une variété d’if, qui, en se liant
aux molécules de tubuline, inhibe également la dépo-
lymérisation des microtubules et interrompt la division
cellulaire (fi gure 1). Lors des premiers essais, ce taxane,
de nouvelle génération, a été sélectionné en raison de
ses capacités cytotoxiques sur un grand nombre de
lignées et de modèles tumoraux, et pour une meilleure
activité antitumorale que le docétaxel dans ces lignées
» Le cabazitaxel : nouvelle lignée thérapeutique dans le cancer de
la prostate métastatique résistant à la castration chez des patients
résistants pendant ou après un traitement par docétaxel.
»Augmentation de la survie globale de 2,4 mois avec le cabazitaxel
après docétaxel.
» Contrôler la numération formule sanguine (neutropénie) et prévenir
les troubles digestifs.
» Prescrire systématiquement un facteur de croissance
hématopoïétique en cas d’administration de cabazitaxel chez les
patients à haut risque de neutropénie fébrile.
» Mieux défi nir la population pouvant bénéfi cier d’un traitement par
cabazitaxel dans le contexte des nouvelles molécules dans cette
indication (acétate d’abiratérone et, très prochainement sans doute,
MDV3100 et TAK-700).
Mots-clés : Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration –
Cabazitaxel – Survie globale – Neutropénie.
Cabazitaxel: new therapeutic option in mCRPC patients.
Increase of overall survival and good tolerability with warning regarding
febrile neutropenia and diarrhoea.
Prevention of neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF).
Keywords: Metastatic castration-resistant prostate cancer – Cabazitaxel –
Overall survival – Neutropenia.
Point fortsHighlights
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Figure 2. Analyse des résultats de la survie globale (mars 2010).
Suivi médian : 13,7 mois
Mitoxantrone
+ prednisone
12,7
Cabazitaxel
+ prednisone
15,1
SG médiane (mois)
Hazard-ratio
IC95
p
0,72
0,61-0,84
< 0,0001
0
Survie globale (%)
Mois
60
100
20
40
80
6 1812 24 300
Mitoxantrone+ prednisone
Cabazitaxel + prednisone
● ● Censurés
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Figure 1. Structure chimique comparative du docétaxel et du cabazitaxel.
OO
O
O
H
OCOC6H5
OCOCH3
CH3
HO
H3C
O
OO
O
NH
OH
OO
O
O
H
OCOC6H5
OCOCH3
Docétaxel Cabazitaxel
OO
O
NH
OH
OH
HO
HO
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : place du cabazitaxel
résistantes (MDR) à la chimiothérapie (4). Par ailleurs,
le cabazitaxel a montré sa capacité à passer la barrière
hématoencéphalique et son rôle potentiel dans le trai-
tement des métastases cérébrales. Une étude de phase I
a montré que le cabazitaxel a une pharmacocinétique
linéaire et un profi l de tolérance acceptable compara-
tivement au docétaxel. La toxicité dose-limitante était
la neutropénie ; les autres eff ets indésirables observés
étaient les nausées, les vomissements, les diarrhées
et la fatigue, de grade généralement peu élevé (5).
Dans l'étude de phase I, la maladie est restée stable
pendant plus de 4 mois pour la moitié des 24 patients
et 2 réponses partielles ont été enregistrées avec une
diminution signifi cative de la masse tumorale et du
taux de PSA.
Essai TROPIC
TROPIC est une étude de phase III internationale, rando-
misée et multicentrique, évaluant l’intérêt du cabazi-
taxel + prednisone versus mitoxantrone + prednisone
dans le CPMRC et en progression pendant ou après
administration du docétaxel (2).
Les traitements comprenaient, soit du cabazi-
taxel à 25 mg/m2 en perfusion de 1 heure, ou de la
mitoxantrone à la dose de 12 mg/m2 sur 30 mn, associés
dans les 2 groupes à 10 mg/j en continu de prednisone.
Les patients pouvaient recevoir jusqu’à 10 cycles de
chimiothérapie. Au total, 755 patients ont été rando-
misés dans cette étude : 378 dans le bras cabazitaxel
et 377 dans le bras mitoxantrone. Le suivi médian a
été de 12,8 mois. Les groupes de patients étaient bien
équilibrés en fonction des caractéristiques cliniques
et biologiques. Tous les patients étaient résistants
au docétaxel et 70 % l’étaient dans les 3 mois de la
dernière administration de docétaxel. L’analyse des
résultats, sur le dernier point de mars 2010, a montré
un bénéfi ce signifi catif sur la survie globale (SG) dans
le bras cabazitaxel (p < 0,0001) avec une réduction
de 28 % de la mortalité (HR = 0,72 ; IC95 : 0,61-0,84
[p < 0,0001]) [figure 2]. La médiane de SG était de
15,1 mois (IC
95
: 14,1-16,3) pour le cabazitaxel versus
12,7 mois (IC
95
: 11,6-13,7) pour la mitoxantrone, soit un
gain de 2,4 mois (tableau I). L’amélioration concernait
également la survie sans progression (SSP) : 2,8 versus
1,4 mois (OR = 0,74 [0,64-0,86] ; p = 0,001). Le taux de
réponse PSA supérieure à 50 % était également signifi -
cativement supérieur dans le bras cabazitaxel compa-
rativement au bras mitoxantrone (6, 7). Les patients
ont reçu en moyenne 6 cycles pour le cabazitaxel et
4 cycles pour la mitoxantrone. La principale toxicité
Tableau I. Synthèse des résultats de l’étude TROPIC.
Objectifs
Mitoxantrone
(n = 377)
Cabazitaxel
(n = 378)
HR (IC95)
p
SG médiane (mois)
12,7
15,1
0,70 (0,59-0,83)
< 0,0001
SSP médiane (mois)
1,4
2,8
0,74 (0,64-0,86)
< 0,0001
Réponse tumorale objective (%)
4,4
14,4
—
0,0005
Réponse PSA ≥ 50 % (%)
17,8
39,2
—
0,0002
Réponse antalgique (%)
7,7
9,2
—
0,63
IC: intervalle de confi ance; HR: hazard-ratio; SG: survie globale; SSP: survie sans progression; PSA: prostate
specifi c antigen.
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retrouvée est la neutropénie de grade supérieur à 3
et la neutropénie fébrile, rapportées respectivement
dans 81,7 % et 7,5 % des cas pour le groupe cabazi-
taxel, et dans 58,0 % et 1,3 % des cas pour le groupe
mitoxantrone. L’administration de G-CSF est donc
fortement recommandée. Par ailleurs, concernant les
toxicités non hématologiques, il faut noter une augmen-
tation de la fréquence des diarrhées sous cabazitaxel
(46,6 % versus 10,5 %), notamment de grade supé-
rieur à 3 (6,2 % versus 0,3 %), et de l’asthénie (20,5 %
versus 4,6 % ; 12,4 % versus 2,4 % pour les grades supé-
rieurs à 3). En raison de décès dans le bras cabazitaxel
dus à des septicémies liées à des neutropénies fébriles,
un comité indépendant a recommandé l’utilisation
systématique des facteurs de croissance granulocy-
taire en suivant les recommandations de l’ASCO® sur
l’utilisation du G-CSF (8).
Conclusion
Le cabazitaxel est le premier traitement qui montre
une prolongation de la SG chez les patients ayant
un CPMRC et ayant progressé pendant ou après une
chimiothérapie par docétaxel. Une autorisation d’utilisa-
tion a été délivrée aux États-Unis par la Food and Drug
Administration en juin 2010 et en Europe par l’European
Medicines Evaluation Agency en janvier 2011.
Dorénavant, plusieurs choix sont possibles dans le trai-
tement des patients atteints d’un CPMRC et résistants
au docétaxel : le cabazitaxel et l’acétate d’abiratérone.
D’autres molécules sont à l’étude (le MDV3100 ou le
TAK-700), ainsi que des radio-isotopes comme l’Alpha-
radin®. L’utilisation du cabazitaxel doit être proposée
avec celle de G-CSF afin d’éviter les complications
neutropéniques. En raison de cette toxicité hémato-
logique, une étude de phase III est en cours, en phase
métastatique après docétaxel, de façon à évaluer la
dose du cabazitaxel : 20 mg/m2 versus 25 mg/m2 tous
les 21 jours. De même, en raison de la capacité du caba-
zitaxel à moduler la résistance au docétaxel, son admi-
nistration va être étudiée à des stades plus précoces
(néo-adjuvant, en phase d’élévation du PSA après trai-
tement local chez des patients à haut risque d’évolution
métastatique ou en phase d’hormonosensibilité en
phase métastatique) [tableau II]. L’étude FIRSTANA est
actuellement en cours afi n de déterminer l’intérêt de
l’administration du cabazitaxel en première ligne versus
docétaxel chez des patients métastatiques résistants à
la castration. ■
Tableau II. Synthèse des études dans le CPMRC avec le cabazitaxel.
Protocole
n (total)
Critère primaire
Fin potentielle du protocole
Phase III: comparaison CbzP 25mg/m2 versus 20mg/m2
versus DocP 75mg/m2 en première ligne CPMRC
FIRSTANA
1 170
SG
Septembre 2017
Phase III: comparaison CbzP 25mg/m2 versus 20mg/m2
versus post-docétaxel
PROSELICA
1 200
SG (non infériorité)
Janvier 2016
CbzP: cabazitaxel+ prednisone; DocP: docétaxel + prednisone; MP: mitoxantrone + prednisone; SG: survie globale.
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus predni-
sone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate
cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
2. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al.; TROPIC
Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone
for metastatic castration-resistant prostate cancer progres-
sing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 2010;376(9747):1147-54.
3. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al.; COU-AA-
301 Investigators. Abiraterone and increased survival in
metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):
1995-2005.
4. Bissery C, Bouchard H, Riou JF et al. Preclinical evaluation of
TXD258, a new taxoid. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:214.
5. Cisternino S, Bourasset F, Archimbaud Y et al. Nonlinear
accumulation in the brain of the new taxoid TXD258 following
saturation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier in mice
and rats. Br J Pharmacol 2003;138(7):1367-75.
5. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK et al. Phase I and pharma-
cokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane,
administered as a 1-hour infusion every 3 weeks in patients
with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(2):723-30.
6. Oudard S, de Bono JS, Ozguroglu M et al. Cabazitaxel plus
prednisone/prednisolone signifi cantly increases overall survival
compared to mitoxantrone plus prednisone/prednisolone in
patients with metastatic castration-resistant prostate cancer
(mCRPC) previously treated with docetaxel: fi nal results with
updated overall survival of a multinational phase III trial
(TROPIC). Ann Oncol 2010;21(Suppl. 8):viii271.
7. Oudard S. TROPIC: phase III trial of cabazitaxel for the treat-
ment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Future
Oncol 2011;7(4):497-506.
8. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update
of recommendations for the use of white blood cell growth
factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin
Oncol 2006;24(19):3187-205.
Références
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