Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration :
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La prostate métastatique : de la biologie à la clinique dossier thématique Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : place du cabazitaxel Metastatic castrated resistant prostate cancer: cabazitaxel place P o i nt f o rt s S. Oudard* » Le cabazitaxel : nouvelle lignée thérapeutique dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez des patients résistants pendant ou après un traitement par docétaxel. » Augmentation de la survie globale de 2,4 mois avec le cabazitaxel après docétaxel. » Contrôler la numération formule sanguine (neutropénie) et prévenir les troubles digestifs. » Prescrire systématiquement un facteur de croissance hématopoïétique en cas d’administration de cabazitaxel chez les patients à haut risque de neutropénie fébrile. » Mieux définir la population pouvant bénéficier d’un traitement par cabazitaxel dans le contexte des nouvelles molécules dans cette indication (acétate d’abiratérone et, très prochainement sans doute, MDV3100 et TAK-700). Highlights Mots-clés : Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration – Cabazitaxel – Survie globale – Neutropénie. Cabazitaxel: new therapeutic option in mCRPC patients. Increase of overall survival and good tolerability with warning regarding febrile neutropenia and diarrhoea. Prevention of neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Keywords: Metastatic castration-resistant prostate cancer – Cabazitaxel – Overall survival – Neutropenia. * Service de cancérologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris, et université Paris-Descartes. 156 COU-12 + pubs.indd 156 D ans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPMRC), la chimiothérapie fait appel au docétaxel, qui a obtenu l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2004 à la suite de l’étude Tax327. Cependant, l’ensemble des patients échappe à plus ou moins long terme au traitement et, jusqu’à récemment, aucun traitement permettant d’augmenter la survie n’était disponible (1). Un grand nombre d’études ont été conduites après traitement par docétaxel de façon à répondre à cette problématique de “vide” thérapeutique. Actuellement, 2 molécules ont démontré leur efficacité dans cette indication : le cabazitaxel et l’acétate d’abiratérone (2, 3). Le positionnement optimal de ces molécules reste à préciser en fonction du statut du patient, de ses caractéristiques clinicobiologiques et du ratio bénéfice/risque. L’étude de phase III TROPIC est la première étude démontrant un avantage significatif en termes de survie de l’association cabazitaxel + prednisone versus mitoxantrone + prednisone chez des patients résistants pendant ou après l’administration du docétaxel en phase métastatique résistant à la castration (2). Caractéristiques du cabazitaxel Les taxanes ont la propriété de se lier aux microtubules, qui sont les constituants les plus rigides du cytosquelette cellulaire et qui entrent également dans la composition du fuseau mitotique nécessaire à la division cellulaire. La liaison des taxanes aux tubulines entraîne l’inhibition de la dépolymérisation du fuseau mitotique et l’arrêt de la mitose. Le docétaxel, analogue semi-synthétique plus puissant, a obtenu l’AMM en 2004 dans le cancer de la prostate métastatique en échappement hormonal. Néanmoins, ces taxanes dits de première génération ont une forte affinité pour la P-glycoprotéine 1, protéine impliquée dans le phénomène de multirésistance des cellules cancéreuses aux agents de chimiothérapie (MDR [multidrug resistance]). Le cabazitaxel est un autre taxane semi-synthétique, extrait des aiguilles d’une variété d’if, qui, en se liant aux molécules de tubuline, inhibe également la dépolymérisation des microtubules et interrompt la division cellulaire (figure 1). Lors des premiers essais, ce taxane, de nouvelle génération, a été sélectionné en raison de ses capacités cytotoxiques sur un grand nombre de lignées et de modèles tumoraux, et pour une meilleure activité antitumorale que le docétaxel dans ces lignées Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011 13/12/11 15:58 Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : place du cabazitaxel résistantes (MDR) à la chimiothérapie (4). Par ailleurs, le cabazitaxel a montré sa capacité à passer la barrière hématoencéphalique et son rôle potentiel dans le traitement des métastases cérébrales. Une étude de phase I a montré que le cabazitaxel a une pharmacocinétique linéaire et un profil de tolérance acceptable comparativement au docétaxel. La toxicité dose-limitante était la neutropénie ; les autres effets indésirables observés étaient les nausées, les vomissements, les diarrhées et la fatigue, de grade généralement peu élevé (5). Dans l'étude de phase I, la maladie est restée stable pendant plus de 4 mois pour la moitié des 24 patients et 2 réponses partielles ont été enregistrées avec une diminution significative de la masse tumorale et du taux de PSA. O O HO O NH O O OH CH3 O O HO O H OH O H HO OCOCH3 OCOC6H5 Docétaxel OCOCH3 OCOC6H5 Cabazitaxel Figure 1. Structure chimique comparative du docétaxel et du cabazitaxel. 80 Survie globale (%) Mitoxantrone + prednisone Cabazitaxel + prednisone 12,7 15,1 SG médiane (mois) Hazard-ratio IC95 p 100 0,72 0,61-0,84 < 0,0001 Mitoxantrone + prednisone Cabazitaxel + prednisone ● ● Censurés 60 40 20 Suivi médian : 13,7 mois 0 0 6 12 18 24 30 Mois Figure 2. Analyse des résultats de la survie globale (mars 2010). Tableau I. Synthèse des résultats de l’étude TROPIC. Objectifs Mitoxantrone Cabazitaxel (n = 377) (n = 378) HR (IC95) p SG médiane (mois) 12,7 15,1 0,70 (0,59-0,83) < 0,0001 SSP médiane (mois) 1,4 2,8 0,74 (0,64-0,86) < 0,0001 Réponse tumorale objective (%) 4,4 14,4 — 0,0005 Réponse PSA ≥ 50 % (%) 17,8 39,2 — 0,0002 Réponse antalgique (%) 7,7 9,2 — 0,63 IC : intervalle de confiance ; HR : hazard-ratio ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression ; PSA : prostate specific antigen. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011 COU-12 + pubs.indd 157 O NH O O O Essai TROPIC TROPIC est une étude de phase III internationale, randomisée et multicentrique, évaluant l’intérêt du cabazitaxel + prednisone versus mitoxantrone + prednisone dans le CPMRC et en progression pendant ou après administration du docétaxel (2). Les traitements comprenaient, soit du cabazitaxel à 25 mg/m2 en perfusion de 1 heure, ou de la mitoxantrone à la dose de 12 mg/m2 sur 30 mn, associés dans les 2 groupes à 10 mg/j en continu de prednisone. Les patients pouvaient recevoir jusqu’à 10 cycles de chimiothérapie. Au total, 755 patients ont été randomisés dans cette étude : 378 dans le bras cabazitaxel et 377 dans le bras mitoxantrone. Le suivi médian a été de 12,8 mois. Les groupes de patients étaient bien équilibrés en fonction des caractéristiques cliniques et biologiques. Tous les patients étaient résistants au docétaxel et 70 % l’étaient dans les 3 mois de la dernière administration de docétaxel. L’analyse des résultats, sur le dernier point de mars 2010, a montré un bénéfice significatif sur la survie globale (SG) dans le bras cabazitaxel (p < 0,0001) avec une réduction de 28 % de la mortalité (HR = 0,72 ; IC95 : 0,61-0,84 [p < 0,0001]) [figure 2]. La médiane de SG était de 15,1 mois (IC95 : 14,1-16,3) pour le cabazitaxel versus 12,7 mois (IC95 : 11,6-13,7) pour la mitoxantrone, soit un gain de 2,4 mois (tableau I). L’amélioration concernait également la survie sans progression (SSP) : 2,8 versus 1,4 mois (OR = 0,74 [0,64-0,86] ; p = 0,001). Le taux de réponse PSA supérieure à 50 % était également significativement supérieur dans le bras cabazitaxel comparativement au bras mitoxantrone (6, 7). Les patients ont reçu en moyenne 6 cycles pour le cabazitaxel et 4 cycles pour la mitoxantrone. La principale toxicité H3C O O OH 157 13/12/11 15:58 La prostate métastatique : de la biologie à la clinique dossier thématique Tableau II. Synthèse des études dans le CPMRC avec le cabazitaxel. Protocole n (total) Critère primaire Fin potentielle du protocole Phase III : comparaison CbzP 25 mg/m2 versus 20 mg/m2 versus DocP 75 mg/m2 en première ligne CPMRC FIRSTANA 1 170 SG Septembre 2017 Phase III : comparaison CbzP 25 mg/m2 versus 20 mg/m2 versus post-docétaxel PROSELICA 1 200 SG (non infériorité) Janvier 2016 CbzP : cabazitaxel + prednisone ; DocP : docétaxel + prednisone ; MP : mitoxantrone + prednisone ; SG : survie globale. retrouvée est la neutropénie de grade supérieur à 3 et la neutropénie fébrile, rapportées respectivement dans 81,7 % et 7,5 % des cas pour le groupe cabazitaxel, et dans 58,0 % et 1,3 % des cas pour le groupe mitoxantrone. L’administration de G-CSF est donc fortement recommandée. Par ailleurs, concernant les toxicités non hématologiques, il faut noter une augmentation de la fréquence des diarrhées sous cabazitaxel (46,6 % versus 10,5 %), notamment de grade supérieur à 3 (6,2 % versus 0,3 %), et de l’asthénie (20,5 % versus 4,6 % ; 12,4 % versus 2,4 % pour les grades supérieurs à 3). En raison de décès dans le bras cabazitaxel dus à des septicémies liées à des neutropénies fébriles, un comité indépendant a recommandé l’utilisation systématique des facteurs de croissance granulocytaire en suivant les recommandations de l’ASCO® sur l’utilisation du G-CSF (8). Conclusion Le cabazitaxel est le premier traitement qui montre une prolongation de la SG chez les patients ayant un CPMRC et ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie par docétaxel. Une autorisation d’utilisa- tion a été délivrée aux États-Unis par la Food and Drug Administration en juin 2010 et en Europe par l’European Medicines Evaluation Agency en janvier 2011. Dorénavant, plusieurs choix sont possibles dans le traitement des patients atteints d’un CPMRC et résistants au docétaxel : le cabazitaxel et l’acétate d’abiratérone. D’autres molécules sont à l’étude (le MDV3100 ou le TAK-700), ainsi que des radio-isotopes comme l’Alpharadin®. L’utilisation du cabazitaxel doit être proposée avec celle de G-CSF afin d’éviter les complications neutropéniques. En raison de cette toxicité hématologique, une étude de phase III est en cours, en phase métastatique après docétaxel, de façon à évaluer la dose du cabazitaxel : 20 mg/m2 versus 25 mg/m2 tous les 21 jours. De même, en raison de la capacité du cabazitaxel à moduler la résistance au docétaxel, son administration va être étudiée à des stades plus précoces (néo-adjuvant, en phase d’élévation du PSA après traitement local chez des patients à haut risque d’évolution métastatique ou en phase d’hormonosensibilité en phase métastatique) [tableau II]. L’étude FIRSTANA est actuellement en cours afin de déterminer l’intérêt de l’administration du cabazitaxel en première ligne versus docétaxel chez des patients métastatiques résistants à la castration. ■ Références 1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus predni- 4. Bissery C, Bouchard H, Riou JF et al. Preclinical evaluation of sone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. TXD258, a new taxoid. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:214. 2. accumulation in the brain of the new taxoid TXD258 following saturation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier in mice and rats. Br J Pharmacol 2003;138(7):1367-75. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al.; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54. 3. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al.; COU-AA301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21): 1995-2005. 158 COU-12 + pubs.indd 158 5. Cisternino S, Bourasset F, Archimbaud Y et al. Nonlinear 5. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(2):723-30. 6. Oudard S, de Bono JS, Ozguroglu M et al. Cabazitaxel plus prednisone/prednisolone significantly increases overall survival compared to mitoxantrone plus prednisone/prednisolone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: final results with updated overall survival of a multinational phase III trial (TROPIC). Ann Oncol 2010;21(Suppl. 8):viii271. 7. Oudard S. TROPIC: phase III trial of cabazitaxel for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Future Oncol 2011;7(4):497-506. 8. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006;24(19):3187-205. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011 13/12/11 15:58
