VOCABULAIRE PROSTATE R e v u e d e ...

R ev u e
de
presse
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
PROSTATE
Urine et cancer de la prostate :
nouvelle technique de détection du cancer
de la prostate, ou quand le nez du chien
se substitue au doigt du praticien
Un travail original de diagnostic de cancer de la
prostate (CaP) par recherche de composés organiques volatiles (COV) dans les urines a été proposé par
J.N. Cornu, de l’équipe du service d’urologie de l’hôpital
Tenon (1). Des échantillons d’urines ont été collectés
chez 108 patients présentant une élévation du taux de
PSA au cours de leur première visite de consultation. Une
série de 12 biopsies prostatiques (BP) était réalisée : elle
montrait chez 59 patients un CaP, (PSA moyen 11,7 ­ng/­ml),
et était négative chez 49 patients (témoins négatifs [TN],
PSA moyen 8,3 ­ng/­ml). Une partie des urines (26 CaP et
16 TN) a été utilisée pour l’apprentissage olfactif d’un
berger belge malinois durant 16 mois. Par la suite, chacun
des 33 échantillons d’urines CaP restants a été présenté
au chien renifleur au milieu de 5 des 33 échantillons TN
restants. Les prélèvements préalablement conservés à
– 4 °C étaient réchauffés dans des conditions identiques
pour tous les prélèvements jusqu’à 37 °C, puis présentés
à l’animal dans des boîtes non identifiables suivant une
procédure en double aveugle (expérimentateur et chien).
Les résultats de l’expérience ont montré une sensibilité
et une sensibilité diagnostique de 91 % (30 diagnostics
de CaP/33, 3 faux positifs/33) par la détection olfactive
canine. Un CaP a été découvert chez 1 des 3 faux positifs
(après une nouvelle série de BP).
Commentaire. La détection de cancers par recherche de
COV a été rapportée dans des cas de tumeurs de la vessie,
du poumon et du sein (2-4). Elle repose sur le principe que
la dégradation de constituants membranaires cellulaires au
cours du cancer entraîne l’apparition de composés volatiles
éliminés par les voies naturelles (air expiré et urines). Cette
nouvelle étude présente quelques limites, soulignées par les
auteurs. D’une part, elle n’a utilisé qu’un seul animal spécifiquement entraîné, des variations individuelles ou raciales
pouvant intervenir dans la faculté des chiens à détecter
certains de ces COV. D’autre part, le volume tumoral et le
seuil de détection des COV n’étaient pas déterminables dans
cette série, la présence et la quantité de COV étant supposées,
suivant le principe décrit, être fonction du nombre de cellules
tumorales, et les taux de PSA des patients malades étant
relativement élevés. Ensuite, l’impact de facteurs exogènes
(autre pathologie, alimentation, boissons) n’a pas pu être
évalué. Enfin, la nature des COV responsables demeure
à caractériser afin d’envisager une application de masse
de cette technique diagnostique. Il s’agit cependant d’un
travail original et prometteur ouvrant de nouveaux champs
d’investigation sur le plan moléculaire, fondés sur l’analyse
des composés chimiques volatiles excrétés du métabolisme
tumoral.
P. Camparo, Suresnes
1. Cornu JN, Cancel-Tassin G, Ondet V et al. Olfactory detection of prostate
cancer by dogs sniffing urine: a step forward in early diagnosis. Eur Urol
2010;59:197-201.
2. Matsumura K, Opiekun M, Oka H et al. Urinary volatile compounds as
biomarkers for lung cancer: a proof of principle study using odor signatures
in mouse models of lung cancer. PLoS One 2010;5(1):e8819.
3. Willis CM, Church SM, Guest CM et al. Olfactory detection of human
bladder cancer by dogs: proof of principle study. BMJ 2004;329(7468):712.
4. Gordon RT, Schatz CB, Myers LJ et al. The use of canines in the detection
of human cancers. J Altern Complement Med 2008;14(1):61-7.
Inclusion des patients dans
les protocoles de recherche :
une relecture histopathologique
systématique est souvent nécessaire
Une relecture des prélèvements histologiques est
un préalable indispensable à l’inclusion dans les
protocoles de recherche dans le but d’uniformiser
les caractéristiques patho­logiques des prélèvements.
Le score de Gleason, le stade pathologique (SpT) et le
statut des marges (SM) constituent 3 facteurs histopronostiques majeurs des formes cliniquement localisées de carcinomes prostatiques (CaP). Afin d’étudier
l’impact des variations conceptuelles et nosologiques
dans l’appréciation de ces critères (phénomène dit de
“Will Rogers”) [1], G. Fromont et al. ont repris l’analyse
histologique complète de CaP classés comme étant
cliniquement localisés avec marges saines et traités
par prostatectomie entre 2000 et 2005 (2). Les pièces
de prostatectomie avaient été incluses en totalité. La
prise en charge initiale et le suivi ont été effectués dans
un même centre, et le recul clinique était d’au moins
36 mois. Chacun des 192 patients ayant présenté des
récidives biologiques (RB) [2 taux successifs de PSA
au-delà de 0,2 ­ng/­ml] a été apparié à 1 ou 2 patients
sans RB présentant un suivi, un score de Gleason, un
SpT et un SM équivalents (352 patients). Les matériels histologiques ont été revus intégralement par
un pathologiste expérimenté. En cas de discordance
avec le compte rendu historique, le cas était revu par
un deuxième pathologiste, puis par les 2 pathologistes
jusqu’à l’obtention d’un diagnostic consensuel. Au total,
la relecture histologique a montré une discordance
chez 85 des 544 patients (15,6 %). Cette discordance
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7
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était plus ­fréquente chez les patients ayant
présenté une RB que chez les non RB (47 cas,
24 % versus 38 cas, 11 %, respectivement)
[p < 0,0001]. Les modifications concernaient
essentiellement le SM (30 versus 0 cas),
le score de Gleason (14 versus 29 cas) et, dans
une moindre mesure, le stade pTNM (3 versus
9 cas). Elles consistaient en une aggravation
45 fois sur 47 (96 %) pour les patients avec
RB et seulement 16 fois sur 38 (42 %) pour
les patients sans RB. Les auteurs expliquent
ces variations par l’application des nouvelles
recommandations de grading émises par
l’Inter­national Society of Uropathology (ISUP)
en 2005 (3) et par les nouvelles modalités
d’appréciation des marges et de l’extension
au tissu extraprostatique (comme recommandées lors de la réunion de consensus de l’ISUP
à Boston en 2009) [4, 5].
Commentaire. Les auteurs démontrent ainsi
que les variations observées dans l’analyse
histologique ne sont pas seulement issues des
variations inter- ou intra-observateurs telles
qu’elles ont déjà été plusieurs fois rapportées (6),
mais qu’elles sont également dues à des évolutions conceptuelles qui peuvent modifier de
façon non négligeable (15 %) l’appréciation des
caractéristiques initiales de la maladie. Ce travail
unique en son genre souligne l’importance d’une
analyse histologique cohérente des cas inclus
dans des protocoles de recherche. Les auteurs
recommandent qu’une nouvelle analyse des
caractéristiques histologiques des lésions soit un
prérequis avant toute inclusion de patients dans
des protocoles d’étude concernant des marqueurs
pronostiques. Il reste cependant à en définir les
modalités optimales (expert unique ou groupe
d’experts avec avis consensuel).
P. Camparo, Suresnes
1. Gofrit ON, Zorn KC, Steinberg GD et al. The Will Rogers phenomenon in urological oncology. J Urol 2008;179(1):28-33.
2. Fromont G, Validire P, Prapotnich D et al. Pathologic
reassessment of prostate cancer surgical specimens
before molecular retrospective studies. Clin Cancer Res
2011;17(4):836-40.
3. Epstein JI, Allsbrook WC, Amin MB et al. The 2005
International Society of Urological Pathology (ISUP)
Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic
Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29(9):1228-42.
4. Magi-Galluzzi C, Evans AJ, Delahunt B et al. International
Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference
on Handling and Staging of Radical Prostatectomy
Specimens. Working group 3: extraprostatic extension,
lymphovascular invasion and locally advanced disease.
Mod Pathol 2010;24(1):26-38.
8
de
presse
5. Tan PH, Cheng L, Srigley JR et al. International Society
of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on
Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens.
Working group 5: surgical margins. Mod Pathol 2010;
24(1):48-57.
6. Netto GJ, Eisenberger M, Epstein JI. Interobserver variability
in histologic evaluation of radical prostatectomy between
central and local pathologists: findings of TAX 3501 multinational clinical trial. Urology 2010 (sous presse).
OGX-011, ou l’ajout d’un inhibiteur
antisens de clustérine
au docétaxel dans le cancer de
la prostate résistant à la castration
en phase métastatique
La clustérine est une molécule impliquée dans le processus antiapoptotique
cellulaire, dont la concentration est élevée
au sein des tumeurs et dont la transcription
est sous la dépendance des récepteurs aux
androgènes. Son expression est corrélée au
score de Gleason et au statut de résistance
à la castration androgénique. L’OGX-011 est
un inhibiteur antisens de l’expression de la
clustérine.
Dans une étude multicentrique de phase II,
82 patients atteints d’un adénocarcinome
prostatique métastatique résistant à la
castration androgénique ont été randomisés en 2 bras : docétaxel + OGX-011 à la
dose de 640 mg × 3 pendant la première
semaine, puis de façon hebdomadaire, versus
docétaxel seul. L’objectif primaire était de
déterminer la proportion de patients avec
une diminution du PSA supérieure à 50 %
par rapport au taux initial, sans preuve de
­progression.
Aucune différence de réponse PSA n’a été
relevée entre les 2 bras de traitement : 58 %
(IC90 : 43,3-70,8) versus 54 % (IC90 : 39,8-67,1).
La variation du taux de clustérine sérique
a été de − 26 % dans le bras OGX-011
+ docétaxel, versus une augmentation de
0,9 % dans le bras docétaxel seul, à la fin du
premier cycle. Les médianes de survie sans
progression sont superposables (7,3 mois
versus 6,1 mois) ; en revanche, la médiane
de survie globale montre un allongement
impressionnant (bien que non significatif),
de 23,8 mois (OR = 0,61 ; IC95 : 0,36-1,02), dans
le groupe OGX-011 versus 16,9 mois (IC95 :
12,8-25,8). La tolérance ­clinique a été excel-
lente, la seule différence étant un taux de
lymphopénie de grade 3-4 augmenté dans
le premier groupe (52,5 % versus 22 %), sans
manifestation ­clinique infectieuse.
Commentaire. Cette étude de phase II évaluant
un inhibiteur antisens de l’expression de la
clustérine associé au docétaxel montre des
résultats intéressants en termes de diminution
du taux circulant de clustérine, et une augmentation de la survie globale qui justifie pleinement
le lancement actuel d’un essai de phase III de
l’OGX-011, ou custirsen, chez les patients atteints
d'un cancer prostatique métastatique en première
ligne associé à la chimiothérapie standard.
E. Kempf, Paris
• Chi KN, Hotte SJ, Yu EY et al. Randomized phase II study
of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in
patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.
J Clin Oncol 2010;28(27):4247-54.
Le cabazitaxel, nouveau taxane,
dans les traitements innovants,
en cas de résistance à la castration
Le traitement de première ligne des stades
résistant à la castration repose sur l’administration de docétaxel à la dose de 75 ­mg/­m²
toutes les 3 semaines. L’étude de phase III
TAX 327, en 2004, a démontré une amélioration de la survie avec le docétaxel versus
la mitoxantrone, de plus de 20 % (la survie
passait de 16,5 à 18,9 mois [p = 0,009]),
ainsi qu’une meilleure réponse biologique,
avec une diminution supérieure ou égale
à 50 % du PSA dans le groupe docétaxel
(45-48 %) par rapport au bras mitoxantrone
(32 % [p < 0,001]) [1]. Pour faire suite à cette
phase de chimiosensibilité, peu de traitements étaient disponibles, et aucun d’entre
eux (hormonothérapie, corticothérapie, etc.)
ne s’accompagnait d’un allongement de la
survie. Un nouveau taxane, le cabazitaxel,
vient de démontrer un avantage en termes
de survie après traitement par docétaxel dans
une large étude de phase III.
L’étude TROPIC a comparé le cabazitaxel et la
mitoxantrone chez 755 patients résistant à la
castration androgénique et au docétaxel. Elle
a mis en évidence un gain de survie globale
de 2,4 mois (15,1 mois versus 12,7 mois ;
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Revue de presse
OR = 0,7 ; IC 95 : 0,59-0,83 [p < 0,001]).
L’amélioration concerne également la survie
sans progression : 2,8 mois versus 1,4 mois
(OR = 0,74 ; IC95 : 0,64-0,86 [p < 0,0001]). Le
taux de réponse PSA est également significativement en faveur du cabazitaxel (39,2 %
versus 17,8 %). La principale toxicité retrouvée
est la neutropénie. Elle est de grade 3-4 dans
82 % des cas, et fébrile dans 8 % des cas (2). La
gestion proactive de ces effets indésirables
est nécessaire afin d’éviter les complications
infectieuses (administration de facteurs de
croissance leucocytaires).
Commentaire. Le cabazitaxel est la première
molécule à avoir démontré, après un traitement
par docétaxel, un avantage en termes de survie
globale. Il semblerait que cette molécule ait un
spectre d’activité plus large que le docétaxel.
Le nombre et le grade des neutropénies consécutives au traitement par cabazitaxel ne sont
pas liés à la molécule mais à la population de
patients, largement prétraitée. Une étude de
phase III comparant le cabazitaxel au docétaxel
en première ligne débutera en France prochainement afin de déterminer quelle molécule choisir
en première ligne.
S. Oudard, Paris
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate
cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
2. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus
cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a
randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54.
VESSIE
Étude de phase II de radiothérapie
conformationnelle hypofractionnée
avec gemcitabine concomitante
dans les cancers envahissant
le muscle
Dans cette étude de 50 patients présentant une tumeur T2-3, N0, M0, la
gemcitabine était injectée à la dose de
100 ­mg/­m2 à J1, J8, J15 et J22 d’une radio-
thérapie qui délivrait 52,5 Gy en 20 fractions (1). La radiothérapie était arrêtée
en cas de toxicité vésicale ou digestive
de grade 3 du RTOG (Radiation Therapy
Oncology Group). En termes de résultats,
tous les patients ont pu compléter la radiothérapie, et 46 sujets ont reçu les 4 cycles
de gemcitabine ; 2 ont arrêté après 2 cycles
et 2 autres après 3 cycles. Sur les 47 patients
ayant eu une cystoscopie de contrôle postthérapeutique, 44 (88 %) étaient en rémission complète. Avec un suivi médian de
36 mois (15 à 62 mois), 36 patients étaient
en vie, dont 32 avec une vessie en place et
fonctionnelle. Sur les 14 patients décédés,
7 l’étaient d’une évolution métastatique,
5 d’une pathologie intercurrente et 2 d’une
toxicité liée au traitement. Les survies spécifique et globale à 3 ans étaient respectivement de 82 % et 75 %. Quatre patients
ont dû subir une cystectomie de sauvetage : 3 en raison d’une récidive à 8, 17 et
45 mois ; 1 en raison d’une toxicité tardive
à 30 mois.
Commentaire. Le traitement conservateur
de la vessie reste toujours d’actualité chez
des patients bien sélectionnés. L’association
d’une chimiothérapie à une radiothérapie s’est
montrée supérieure à une radiothérapie seule
dans une étude du National Cancer Institute
canadien (2). Les chimiothérapies utilisées sont
habituellement à base de cisplatine et de 5-FU.
La gemcitabine, active dans les cancers de la
vessie, est contre-indiquée avec la radiothérapie
en raison de propriétés radio-sensibilisantes
importantes, responsables d’une toxicité
inacceptable rapportée lors de l’irradiation
médiastino-pulmonaire de cancers bronchiques.
Il est depuis recommandé de respecter un délai
de 1 mois entre la radiothérapie et l’emploi de
gemcitabine.
La dose hebdomadaire de 100 ­m g/­m 2 en
perfusion de 30 minutes 2 à 4 heures avant
la séance d’irradiation repose sur les données
d’une étude de phase I ayant montré qu’il
s’agissait de la dose maximale tolérée (DMT)
avec une radiothérapie hypofractionnée (3).
Cela représente le dixième des doses de gemcitabine administrées lorsque celle-ci est utilisée
seule…
On peut regretter, dans cette étude, que les critères
d’évaluation ne soient pas plus stricts, avec une
vérification histologique systématique (toujours
le minimalisme anglais). Néanmoins, ces résultats
sont très encourageants, à la fois en termes de
taux de réponse (celui-ci étant élevé), de contrôle
durable et de tolérance. Ils devraient conduire à
la mise en route d’une étude de phase III. À 2 ans,
le résultat fonctionnel vésical, digestif et sexuel
apparaît satisfaisant. Il faut noter que l’irradiation
n’a pas inclus les aires ganglionnaires (faut-il alors
envisager un curage ganglionnaire préalable par
voie laparo­scopique ?).
Dans une étude de phase I (4) incluant des
patients traités par un schéma associant une
radiothérapie de 60 Gy sur 5 semaines et 2 perfusions hebdomadaires de gemcitabine, la DMT
était de 27 ­mg/­m2. Dans une autre étude de
phase I, avec une association de cisplatine et de
gemcitabine (5), il faut noter la survenue d’une
perforation digestive et d’un décès toxique secondaire à des diarrhées.
Une étude française d’association radio­thérapie/­
chimiothérapie avec la gemcitabine est actuellement en cours sous l’égide de D. Azria à
Montpellier…
Attention, la gemcitabine ne peut être
utilisée en association avec la radiothérapie
que dans le cadre d’essais thérapeutiques.
P. Beuzeboc, Paris
1. Choudhury A, Swindell R, Logue JP et al. Phase II study of conformal hypofractionated radiotherapy with concurrent gemcitabine
in muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2011;29(6):733-8.
2. Coppin C, Gospodarowicz M, James K et al. Improved local
control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and
preoperative or definitive radiation: The National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996;14(11):2901-7.
3. Caffo O, Fellin G, Graffer U et al. Phase I study of gemcitabine and radiotherapy plus cisplatin after transurethral
resection as conservative treatment for infiltrating bladder
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(5):1310-6.
4. Sangar VK, McBain CA, Lyons J et al. Phase I study of conformal
radiotherapy with concurrent gemcitabine in locally advanced
bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2):420-5.
5. Oh KS, Soto DE, Smith DC et al. Combined-modality therapy with gemcitabine and radiation therapy as a bladder
preservation strategy: long-term results of a phase I trial. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(2):511-7.
Conflit d’intérêts. S. Oudard déclare avoir un conflit d’intérêts avec Sanofi-Aventis.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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