Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï New York, novembre 2013

Échos des congrès
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
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Figure 1. Galétérone : étude de phase I ARMOR1.
Réponse PSA maximale
0
– 100
100
– 80
20
– 60
40
– 40
60
– 20
80
*
90 %
50 %
30 %
Cohorte 1
Cohorte 2
Cohorte 3
Cohorte 4
Cohorte 5
Cohorte 6
Cohorte 7
Cohorte 8
Réponse PSA
Dose mg/j n Baisse du PSA depuis l’inclusion >50 % Baisse du PSA depuis l’inclusion >30 % Durée médiane dutraitement (mois)
650 6 1 (20) 1 (20) 4
975 12 2 (18) 6 (55) 3
1 300 6 0 (0) 1 (17) 4
1 950 13 3 (23) 7 (54) 3
2 600 12 5 (42) 9 (75) 3
© Noel Moore
Compte-rendu
du congrès du Mount-Sinaï
New York, novembre 2013
P. Beuzeboc*
* Département
d’oncologie médicale,
InstitutCurie, Paris.
Cancer de la prostate
Les Américains découvrent le TEP scan
à la choline à la Mayo Clinic
(D’après E.Y. Yu, université de Washington)
La choline est un composant essentiel des phospho-
lipides de la membrane cellulaire, incorporé lors de la
prolifération cellulaire. La demi-vie de la
11
C-choline
est de 20 minutes, celle de la 18F-choline, de 110.
Une méta-analyse récente (Umbehr MH et al. Eur Urol
2013;64(1):106-17) a montré :
✓ dans le bilan initial (10 études, 637 patients), une
sensibilité de 84 % et une spécifi cité de 79 % ;
✓ dans le bilan d’une récidive biologique après traite-
ment local à visée curative (12 études, 1 055 patients),
une sensibilité de 85 % et une spécifi cité de 88 %.
Elle est essentielle pour détecter une récidive pros-
tatique ou ganglionnaire afin d’envisager un traite-
ment de rattrapage local. Elle n’a pas d’intérêt dans
le suivi des métastases. Pour détecter les métastases
osseuses ostéoblastiques, le TEP scan au 18F-Na est plus
sensible que la scintigraphie osseuse au technétium, la
TEP-FDG et la TEP 18F-choline (Javdar H et al., Clin Nucl Med
2012;37(7):637-43). Actuellement, la TEP à la
11
C-choline
est seulement disponible en Europe et à la Mayo Clinic.
L’ortéronel (TAK700)
(D’après R. Dreicer, Cleveland Clinic)
L’ortéronel est un inhibiteur non stéroïdien de la
17,20-lyase. L’inhibition de la 17-hydroxylase est par-
tielle, permettant la poursuite de la synthèse du cortisol

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Figure 2. ODM-201 : étude de phase II ARADES.
* Données tronquées à +25 %
200 mg 400 mg 1 400 mg
Chute du PSA ≥ 50 % 65 %
Chute du PSA ≥ 30 % 71 %
0
25
– 25
– 50
– 75
– 100
N’ayant eu ni chimiothérapie ni CYP17i
*
Chute du PSA ≥ 50 % 32 %
Chute du PSA ≥ 30 % 52 %
0
25
– 25
– 50
– 75
– 100
Après chimiothérapie
n’ayant pas eu de CYP17i *
Chute du PSA ≥ 50 % 9 %
Chute du PSA ≥ 30 % 20 %
0
25
– 25
– 50
– 75
– 100
Après CYP17i *
Figure 3. ARN-509 : étude de phase I.
MTD : maximum tolerated dose ;
LH-RH : luteinizing hormone-releasing hormone.
CPRC métastatique
Réponse PSA maximum
100 % HT antérieure
(agoniste LH-RH+ bicalutamide)
(%)
0
– 25
– 50
– 75
– 100
25
Effi cacité
Dose quotidienne de 30 à480mg
Niveaux plasmatiques atteints
consistants avec effi cacité maximale
projetée dans les modèles précliniques
Tolérance
MTD non atteinte
Pas de convulsions
Pas de fatigue grade 3 ou 4
Principaux eff ets secondaires :
fatigue, dyspnée, douleurs lombaires,
troubles digestifs
au niveau des surrénales. R. Dreicer a limité sa présen-
tation en raison de l’annonce de presse des résultats
négatifs de l’étude de phase III ELM-PC 5, qui a rando-
misé 1 454 patients souff rant d’un cancer de la prostate
résistant à la castration métastatique (CPRCm), chimio-
naïfs. L’analyse inter médiaire préspécifi ée a montré que
l’association ortéronel + prednisone ne pourrait pas
atteindre l’objectif principal d’une amélioration de la
survie globale (SG) par rapport au groupe placebo +
prednisone (HR = 0,894 ; p = 0,226). Les résultats ont été
présentés au congrès américain en oncologie clinique
GU de 2014 à San Francisco.
Les nouveaux inhibiteurs
de la voie des androgènes
(D’après M.R. Smith, Massachusetts General
Hospital)
Le galétérone est un analogue oral de stéroïde semi-
synthétique dont le mécanisme d’action est triple : il
inhibe l’activité du CYP17 au niveau de la lyase, il se
fi xe au récepteur aux androgènes (RA) et l’inhibe, et il
dégrade la protéine RA.
L’ODM-201 est un antagoniste oral du RA dont la struc-
ture chimique est distincte de celle de l’enzalutamide.
L’ARN-509 est un inhibiteur oral compétitif du RA sans
activité agoniste ; il inhibe la translocation nucléaire du
RA et sa fi xation sur l’ADN.
Les fi gures 1, 2 et 3 montrent les taux de réponse bio-
logique spectaculaires obtenus lors des études initiales
de phase I-II. L’étude de phase III SPARTAN est en cours
d’instauration en M0 (tableau I).
Tableau I. Différents essais menés avec les inhibiteurs de la voie
des androgènes.
Agents Type d’essai Nom des essais
Inhibiteur du CYP
Ortéronel Phase III ELM-PC 4 et ELM-PC 5
Inhibiteur du CYP et antiandrogène
Galétérone Phase II ARMOR2
Antiandrogène
ODM-201 Phase II ARADES
ARN-509 Phase III SPARTAN

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Figure 4. Cancer de la prostate : traquer le clone létal (d’après Haff ner MC et al. J Clin Invest 2013).
A B
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 L1 B1 M5 M38 M40 M45 M53 M57 M63
PTEN
SPOP
TP53
ATR X
■ Wild type
■ Muté
CPrésentation initiale Progression de la tumeur Autopsie
Index desaltérations
génomiques
Ganglions lymphatiques (obtenu par RRP) Métastases à distance
Tumeur primitive
>17ans
Temps après RRP Phylogenetic scale
Prostatectomie radicale GVAX GVAX Acétate
degoséréline
Bicalutamide
Acide
zolédronique
Docétaxel
**Sr
Mitoxantrone
Radiation
Acétate d’abiratérone
Étoposide
Cisplatine
L1
P1
PTEN
SPOP
TP53
B1
PTEN
SPOP
TP53
AR
M5
Foie
M40
Poumon
M38
Ganglions
lymphatiques
PTEN
SPOP
TP53
AR
ATRX
Altérations additionnelles
Sélection clonale Métastases pulmonaires
(biopsie)
IHC-PTEN
Ganglions lymphatiques
Métastases pulmonaires (biopsies)
Métastases
Tumeur primitive
Intérêt du radium 223
(D’après S. Blacksburg, Mount-Sinaï)
Le radium 223 (commercialisé sous le nom de Xofi go
®
,
anciennement appelé Alpharadin
®
), émetteur de par-
ticules α, calcium mimétique, a une demi-vie courte,
de 11,4 jours, avec un faible rayon thérapeutique,
limité à 2 à 10 couches cellulaires. Après injection,
il se distribue de façon très privilégiée, dans les
10 minutes, au niveau osseux. La majeure partie de
l’élimination est fécale. Il est maintenant disponible
aux États-Unis, approuvé depuis le 15 mai 2013 par
la FDA dans les CPRC avec métastases osseuses et
sans métastase viscérale connue. Dans l’étude de
phase III d’enregistrement ALYMPCA (Parker C. N Engl
J Med 2013;369(3):213-23), le radium 223 a montré
un avantage en survie avec un HR (0,7) comparable
à celui des autres molécules enregistrées dans le

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Tableau III. Autres expériences menées avec le MVAC accéléré.
Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012) Étude prospective (Qu, ASCO 2013)
80 patients,
3-4 cycles avant chirurgie ouradiothérapie
39 patients 4 cycles avant chirurgie
43 patients N1 à l’inclusion
84 % ont reçu les cycles prévus 10 % de toxicité grade 3-4
100 % ont eu le traitement local prévu
Taux de pCR=43 % pour les patients opérés Taux de pCR=28 %
CPRCm (tableau II). Il prolonge également signifi ca-
tivement le temps jusqu’à événement osseux sympto-
matique (HR = 0,66 ; IC : 0,52-0,83 ; p < 0,001). Il faut
encore attendre l’actualisation à long terme et les
données de qualité de vie. S. Blacksburg a décrit son
expérience dans la vraie vie, confi rmant en pratique
usuelle l’absence notable de toxicité. Parmi les futures
directions, l’essai NCT01106352 de phase I-II évalue
la combinaison avec le docétaxel.
Rôle de la chimiothérapie dans les CPRCm :
qu’en reste-t-il ?
(D’après W.K. Kelly, Thomas Jeff erson University)
L’activité clinique et le bénéfice du docétaxel ne
sont pas remis en cause par les nouvelles hormono-
thérapies. En revanche, les essais randomisés de
phase III concernant la chimiothérapie associée à des
traitements ciblés se sont montrés négatifs.
Le CPRC reste une maladie hétérogène. Dans l’avenir,
une meilleure connaissance de la biologie de ces
tumeurs devrait permettre un choix plus approprié
des traitements.
Comment s’adapter à l’environnement de castration ?
Comment s’adapter aux résistances croisées entre les
diff érentes nouvelles hormonothérapies ?
Certaines approches tentent de déterminer l’activité
du RA dans le CPRC par la mesure des androgènes
médullaires (Efstathiou), le statut de Rb, la recherche
d’une composante neuroendocrine. Les tumeurs
avec une activation du RA mais déficientes en Rb
seraient plus chimiosensibles (Sharma A. J Clin Invest
2010;120(12):4478-92). Les véritables formes neuro-
endocrines sont caractérisées par des amplifi cations des
gènes AURKA (AURora Kinase A) et MYCN (Mosquera JM
et al. Neoplasia 2013;15(1):1-10).
L’objectif, dans l’avenir, pourrait être de “traquer” l’ori-
gine clonale du cancer de la prostate létal avec des
techniques de séquençage, comme cela vient d’être
décrit (Haff ner MC. J Clin Invest 2013;123(11):4918-22)
[fi gure 4].
Cancer de la vessie envahissant le muscle
Traitement néo-adjuvant par MVAC accéléré
(D’après E.R. Plimarck, Fox Chase Center)
Seuls 11,6 % des patients atteints d’un cancer invasif
de la vessie de stade III ont reçu une chimiothérapie
aux États-Unis entre 1998 et 2003, selon les banques de
données nationales (David KA. J Urol 2007;177(6):2081-6).
Les données de 14 centres académiques entre 2003 et
Tableau II. CPRC métastatique : études de phase III.
Agents Stade CPRCm Comparateur HR p
Sipuleucel-T Chimio-naïf Mitoxantrone 0,775 0,032
Docétaxel Chimio-naïf Mitoxantrone 0,76 0,009
Cabazitaxel Post-docétaxel Placebo 0,70 < 0,0001
Abiratérone Post-docétaxel
Pré-docétaxel
Placebo
Placebo
0,646
0,75
< 0,0001
0,0097
Enzalutamide Post-docétaxel Placebo 0,631 < 0,001
Radium 223 Post-docétaxel Placebo 0,70 0,002
2008 rapportaient que 35 % des sujets avaient été traités
par une chimiothérapie péri-opératoire (30 % en néo-
adjuvant, 60 % en adjuvant). Seuls 65 % des traitements
néoadjuvants contenaient du cisplatine (Feifer et al..
Congrès américain en oncologie clinique GU 2011). Les
recommandations du National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) off rent comme options les protocoles
GC (gemcitabine + cisplatine), CMV (cisplatine, métho-
trexate, vinblastine) et MVAC accéléré (méthotrexate,
vinblastine, doxorubicine, cisplatine). Le MVAC classique
n’est paradoxalement plus recommandé, alors que seuls
le MVAC et le CMV ont montré un bénéfi ce en situation
néo-adjuvante. En pratique, le GC est le plus utilisé.
E.R. Plimarck a rapporté les données d’une étude de
phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré
chez 64 patients (36 T2N0, 19 T3N0, 6 T4a, 3 N1 quel
que soit le T). Huit patients ont présenté un total de
22 toxicités de grade 3-4. Le taux de pT0, critère de
jugement principal, a été de 38 %.
Les autres expériences concernant le MVAC accéléré
en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau III.
Les auteurs ont conclu que le MVAC accéléré était
“faisable” en pratique ; l’administration toutes les
2 semaines permet de raccourcir le délai jusqu’à la
chirurgie. Le nombre optimal de cycles n’est pas iden-
tifi é, mais 3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résul-
tats similaires à ceux des contrôles histo riques.

Échos des congrès
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Tableau IV.
HOG-04-75
GCi + bev
(n=43)
Contrôles
historiques
GCis
MSKCC
GCa + bev
(n=47)
Contrôles
historiques
GCa
Taux de réponse (RC+RP) [%] 72 50-60 49 40-45
Médiane SSP (mois) 8,2 7-8 6,5 4,8-5,8
Médiane SG (mois) 19,1 12-15 13,9 7-9
Figure 5. Cancer urothélial avancé : étude de phase III CALGB 90601.
n=500patients pour une puissance de 88 % avec un alpha de 0,05
pour détecter unediminution de 35 % du HR
(équivalent à une augmentation de SG de 13,8 à 18,6mois).
Randomisation
Carcinome à cellules transitionnelles
(TCC) métastatiques ou non résécables
PS ECOG 0-1
CP créatinine minimale 50ml/mn
GC × 6cycles + bévacizumab
GC × 6cycles + placebo
Nouvelles directions dans la prise en charge
des cancers de la vessie métastatiques
(D’après A. Balar, New York University Cancer
Institute)
L’augmentation de l’expression du VEGF, associée à un
stade et un grade plus élevés et à une diminution de
la SG, a servi de base aux essais avec le bévacizumab.
L’étude de phase II HOG 04-75 a évalué une combi-
naison GC + bévacizumab (15 mg/kg/21 j) chez des
patients éligibles au cisplatine, pour un maximum de
8 cycles, suivis d’une maintenance par bévacizumab
en cas de stabilité (Nahn. J Clin Oncol 2011). Une étude
de phase II du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) a évalué le GCa (ASC 4,5-5) + bévacizumab
(15 mg/ kg/ 21 j) chez les patients inéligibles au cis-
platine. Les résultats sont résumés dans le tableau IV.
L’étude de phase III CALGB 90601, comparant 6 cycles
de GCis + bévacizumab à un placebo, a prévu d’inclure
500 patients pour détecter une baisse du HR de 35 %
(équivalant à une augmentation de la SG de 13,8 à
18,6 mois) [fi gure 5].
Nouveaux traitements ciblés
L’intérêt de l’OGX427, oligonucléotide antisens inhi-
bant l’expression d’HSP27, est évalué dans le cadre
de 2 études :
✓ l’essai de phase II en première ligne BOREALIS-1,
randomisé en 3 bras : GCis + OGX427 (1 000 ou 600 mg)
versus placebo (180 patients prévus) ;
✓ l’essai randomisé de phase II en deuxième ligne
BOREALIS-2 : docétaxel avec ou sans OGX427
(200 patients prévus).
Dans les 2 cas, la survie est le critère de jugement prin-
cipal.
Les cancers urothéliaux sont complexes,
génétiquement hétérogènes
Peu de modèles précliniques sont pertinents. Les trai-
tements ciblés dans des essais sans sélection ont été
des échecs :
✓pazopanib (Necchi. Lancet Oncol 2012) ;
✓géfi tinib (Petrylak. BJU Int 2013) ;
✓sunitinib (Gallagher. J Clin Oncol 2010) ;
✓évérolimus (Milowsky. BJU Int 2013).
En revanche, le séquençage a montré plus de 60 %
d’alté rations potentiellement ciblables (Iyer G et al.
J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40).
Ce séquençage permet l’identification de la sensibi-
lité à l’évérolimus (Iyer G et al. Science 2012;338(6104):
221).
Cependant, il existe des obstacles au développement
de biomarqueurs prédictifs, du fait de :
✓ l’hétérogénéité biologique (inter- et intratumorale) ;
✓ les technologies évolutives (avec diff érentes plates-
formes) ;
✓ les tissus (métastatique versus primaire, tissu fi xé
ou congelé) ;
✓ l’hôte (avec des variations de pharmacogénomique) ;
✓ les molécules disponibles capables d’atteindre la
cible (et quelle cible) ;
✓le schéma des essais.
Cancer du rein
Y a-t-il un rôle pour les traitements adjuvants ?
(D’après S.K. Pal, City of Hope Comprehensive Cancer
Center)
Les essais évaluant l’immunothérapie par interféron et
interleukine 2 ont tous été négatifs.
La fi gure 6 et le tableau V off rent une vue générale
des essais en cours avec des traitements ciblant VEGF,
mTOR, etc., qui ont tous pour critère de jugement prin-
cipal la survie sans progression (SSP).
✓ L’essai ASSURE (ECOG 2805) a randomisé
1 943 patients, entre avril 2006 et septembre 2010, entre
sorafénib, sunitinib et placebo pour 1 an. Le critère de
jugement principal est la SSP.
✓ L’essai S-TRAC a randomisé, entre septembre 2007
et février 2011, 500 patients entre sunitinib pour 1 an
et placebo.