Échos des congrès Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï New York, novembre 2013 P. Beuzeboc* Cancer de la prostate © Noel Moore Les Américains découvrent le TEP scan à la choline à la Mayo Clinic (D’après E.Y. Yu, université de Washington) * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. La choline est un composant essentiel des phospholipides de la membrane cellulaire, incorporé lors de la prolifération cellulaire. La demi-vie de la 11C-choline est de 20 minutes, celle de la 18F-choline, de 110. Une méta-analyse récente (Umbehr MH et al. Eur Urol 2013;64(1):106-17) a montré : ✓ dans le bilan initial (10 études, 637 patients), une sensibilité de 84 % et une spécificité de 79 % ; ✓ dans le bilan d’une récidive biologique après traitement local à visée curative (12 études, 1 055 patients), une sensibilité de 85 % et une spécificité de 88 %. Elle est essentielle pour détecter une récidive prostatique ou ganglionnaire afin d’envisager un traitement de rattrapage local. Elle n’a pas d’intérêt dans le suivi des métastases. Pour détecter les métastases osseuses ostéoblastiques, le TEP scan au 18F-Na est plus sensible que la scintigraphie osseuse au technétium, la TEP-FDG et la TEP 18F-choline (Javdar H et al., Clin Nucl Med 2012;37(7):637-43). Actuellement, la TEP à la 11C-choline est seulement disponible en Europe et à la Mayo Clinic. L’ortéronel (TAK700) (D’après R. Dreicer, Cleveland Clinic) L’ortéronel est un inhibiteur non stéroïdien de la 17,20-lyase. L’inhibition de la 17-hydroxylase est partielle, permettant la poursuite de la synthèse du cortisol Réponse PSA Dose mg/j n 650 6 975 12 1 300 6 1 950 13 2 600 12 Baisse du PSA depuis l’inclusion > 50 % 1 (20) 2 (18) 0 (0) 3 (23) 5 (42) Baisse du PSA depuis l’inclusion > 30 % 1 (20) 6 (55) 1 (17) 7 (54) 9 (75) Durée médiane du traitement (mois) 4 3 4 3 3 Réponse PSA maximale 100 80 60 40 20 0 – 20 – 40 – 60 – 80 – 100 * 30 % 50 % 90 % Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 Cohorte 5 Cohorte 6 Cohorte 7 Cohorte 8 Figure 1. Galétérone : étude de phase I ARMOR1. 2 Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï au niveau des surrénales. R. Dreicer a limité sa présentation en raison de l’annonce de presse des résultats négatifs de l’étude de phase III ELM-PC 5, qui a randomisé 1 454 patients souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), chimionaïfs. L’analyse intermédiaire préspécifiée a montré que l’association ortéronel + prednisone ne pourrait pas atteindre l’objectif principal d’une amélioration de la survie globale (SG) par rapport au groupe placebo + prednisone (HR = 0,894 ; p = 0,226). Les résultats ont été présentés au congrès américain en oncologie clinique GU de 2014 à San Francisco. 200 mg 25 400 mg 1 400 mg N’ayant eu ni chimiothérapie ni CYP17i * 0 – 25 Les nouveaux inhibiteurs de la voie des androgènes (D’après M.R. Smith, Massachusetts General Hospital) Le galétérone est un analogue oral de stéroïde semisynthétique dont le mécanisme d’action est triple : il inhibe l’activité du CYP17 au niveau de la lyase, il se fixe au récepteur aux androgènes (RA) et l’inhibe, et il dégrade la protéine RA. L’ODM-201 est un antagoniste oral du RA dont la structure chimique est distincte de celle de l’enzalutamide. L’ARN-509 est un inhibiteur oral compétitif du RA sans activité agoniste ; il inhibe la translocation nucléaire du RA et sa fixation sur l’ADN. Les figures 1, 2 et 3 montrent les taux de réponse biologique spectaculaires obtenus lors des études initiales de phase I-II. L’étude de phase III SPARTAN est en cours d’instauration en M0 (tableau I). Tableau I. Différents essais menés avec les inhibiteurs de la voie des androgènes. – 50 Agents – 75 Type d’essai Nom des essais Phase III ELM-PC 4 et ELM-PC 5 Inhibiteur du CYP – 100 Chute du PSA ≥ 50 % Chute du PSA ≥ 30 % 65 % 71 % Ortéronel Inhibiteur du CYP et antiandrogène Après chimiothérapie n’ayant pas eu de CYP17i Galétérone * 25 0 – 25 Phase II ARMOR2 Antiandrogène ODM-201 Phase II ARADES ARN-509 Phase III SPARTAN – 50 – 75 – 100 Chute du PSA ≥ 50 % Chute du PSA ≥ 30 % 32 % 52 % Après CYP17i * 25 0 – 25 – 50 – 75 – 100 Chute du PSA ≥ 50 % Chute du PSA ≥ 30 % 9% 20 % Efficacité Dose quotidienne de 30 à 480 mg Niveaux plasmatiques atteints consistants avec efficacité maximale projetée dans les modèles précliniques CPRC métastatique Réponse PSA maximum 100 % HT antérieure (agoniste LH-RH + bicalutamide) (%) 25 0 Tolérance MTD non atteinte – 25 Pas de convulsions – 50 Pas de fatigue grade 3 ou 4 Principaux eff ets secondaires : – 75 fatigue, dyspnée, douleurs lombaires, troubles digestifs – 100 MTD : maximum tolerated dose ; LH-RH : luteinizing hormone-releasing hormone. * Données tronquées à +25 % Figure 2. ODM-201 : étude de phase II ARADES. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Figure 3. ARN-509 : étude de phase I. 3 Échos des congrès Intérêt du radium 223 (D’après S. Blacksburg, Mount-Sinaï) Le radium 223 (commercialisé sous le nom de Xofigo®, anciennement appelé Alpharadin®), émetteur de particules α, calcium mimétique, a une demi-vie courte, de 11,4 jours, avec un faible rayon thérapeutique, limité à 2 à 10 couches cellulaires. Après injection, il se distribue de façon très privilégiée, dans les B P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 L1 B1 M5 M38 M40 M45 M53 M57 M63 Tu m eu rp rim iti ve IHC-PTEN Ga n Mé glio ta ns sta ly se mp s p ha ulm tiq on ues air Mé es ta (b sta iop se s sie s) A 10 minutes, au niveau osseux. La majeure partie de l’élimination est fécale. Il est maintenant disponible aux États-Unis, approuvé depuis le 15 mai 2013 par la FDA dans les CPRC avec métastases osseuses et sans métastase viscérale connue. Dans l’étude de phase III d’enregistrement ALYMPCA (Parker C. N Engl J Med 2013;369(3):213-23), le radium 223 a montré un avantage en survie avec un HR (0,7) comparable à celui des autres molécules enregistrées dans le PTEN SPOP TP53 ATRX ■ Wild type ■ Muté C Présentation initiale Index des altérations génomiques PTEN SPOP TP53 Progression de la tumeur Ganglions lymphatiques (obtenu par RRP) PTEN SPOP TP53 AR L1 P1 Altérations additionnelles Sélection clonale Autopsie PTEN SPOP TP53 Foie AR ATRX M5 Prostatectomie radicale M38 Métastases pulmonaires (biopsie) Temps après RRP GVAX Ganglions lymphatiques B1 Poumon M40 > 17 ans Tumeur primitive Métastases à distance Phylogenetic scale GVAX Acétate de goséréline Bicalutamide Acide zolédronique Docétaxel Acétate d’abiratérone **Sr Mitoxantrone Radiation Étoposide Cisplatine Figure 4. Cancer de la prostate : traquer le clone létal (d’après Haffner MC et al. J Clin Invest 2013). 4 Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï CPRCm (tableau II). Il prolonge également significativement le temps jusqu’à événement osseux symptomatique (HR = 0,66 ; IC : 0,52-0,83 ; p < 0,001). Il faut encore attendre l’actualisation à long terme et les données de qualité de vie. S. Blacksburg a décrit son expérience dans la vraie vie, confirmant en pratique usuelle l’absence notable de toxicité. Parmi les futures directions, l’essai NCT01106352 de phase I-II évalue la combinaison avec le docétaxel. Rôle de la chimiothérapie dans les CPRCm : qu’en reste-t-il ? (D’après W.K. Kelly, Thomas Jefferson University) L’activité clinique et le bénéfice du docétaxel ne sont pas remis en cause par les nouvelles hormonothérapies. En revanche, les essais randomisés de phase III concernant la chimiothérapie associée à des traitements ciblés se sont montrés négatifs. Le CPRC reste une maladie hétérogène. Dans l’avenir, une meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs devrait permettre un choix plus approprié des traitements. Comment s’adapter à l’environnement de castration ? Comment s’adapter aux résistances croisées entre les différentes nouvelles hormonothérapies ? Certaines approches tentent de déterminer l’activité du RA dans le CPRC par la mesure des androgènes médullaires (Efstathiou), le statut de Rb, la recherche d’une composante neuroendocrine. Les tumeurs avec une activation du RA mais déficientes en Rb seraient plus chimiosensibles (Sharma A. J Clin Invest 2010;120(12):4478-92). Les véritables formes neuroendocrines sont caractérisées par des amplifications des gènes AURKA (AURora Kinase A) et MYCN (Mosquera JM et al. Neoplasia 2013;15(1):1-10). L’objectif, dans l’avenir, pourrait être de “traquer” l’origine clonale du cancer de la prostate létal avec des techniques de séquençage, comme cela vient d’être décrit (Haffner MC. J Clin Invest 2013;123(11):4918-22) [figure 4]. Cancer de la vessie envahissant le muscle Traitement néo-adjuvant par MVAC accéléré (D’après E.R. Plimarck, Fox Chase Center) Seuls 11,6 % des patients atteints d’un cancer invasif de la vessie de stade III ont reçu une chimiothérapie aux États-Unis entre 1998 et 2003, selon les banques de données nationales (David KA. J Urol 2007;177(6):2081-6). Les données de 14 centres académiques entre 2003 et Tableau II. CPRC métastatique : études de phase III. Agents Stade CPRCm Comparateur HR p Sipuleucel-T Chimio-naïf Mitoxantrone 0,775 0,032 Docétaxel Chimio-naïf Mitoxantrone 0,76 0,009 Cabazitaxel Post-docétaxel Placebo 0,70 < 0,0001 Abiratérone Post-docétaxel Pré-docétaxel Placebo Placebo 0,646 0,75 < 0,0001 0,0097 Enzalutamide Post-docétaxel Placebo 0,631 < 0,001 Radium 223 Post-docétaxel Placebo 0,70 0,002 Tableau III. Autres expériences menées avec le MVAC accéléré. Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012) Étude prospective (Qu, ASCO 2013) 80 patients, 3-4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie 39 patients 4 cycles avant chirurgie 43 patients N1 à l’inclusion 84 % ont reçu les cycles prévus 10 % de toxicité grade 3-4 100 % ont eu le traitement local prévu Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés Taux de pCR = 28 % 2008 rapportaient que 35 % des sujets avaient été traités par une chimiothérapie péri-opératoire (30 % en néoadjuvant, 60 % en adjuvant). Seuls 65 % des traitements néoadjuvants contenaient du cisplatine (Feifer et al.. Congrès américain en oncologie clinique GU 2011). Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) offrent comme options les protocoles GC (gemcitabine + cisplatine), CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) et MVAC accéléré (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine). Le MVAC classique n’est paradoxalement plus recommandé, alors que seuls le MVAC et le CMV ont montré un bénéfice en situation néo-adjuvante. En pratique, le GC est le plus utilisé. E.R. Plimarck a rapporté les données d’une étude de phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré chez 64 patients (36 T2N0, 19 T3N0, 6 T4a, 3 N1 quel que soit le T). Huit patients ont présenté un total de 22 toxicités de grade 3-4. Le taux de pT0, critère de jugement principal, a été de 38 %. Les autres expériences concernant le MVAC accéléré en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau III. Les auteurs ont conclu que le MVAC accéléré était “faisable” en pratique ; l’administration toutes les 2 semaines permet de raccourcir le délai jusqu’à la chirurgie. Le nombre optimal de cycles n’est pas identifié, mais 3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résultats similaires à ceux des contrôles historiques. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 5 Échos des congrès ✓ l’essai randomisé de phase II en deuxième ligne Nouvelles directions dans la prise en charge des cancers de la vessie métastatiques (D’après A. Balar, New York University Cancer Institute) BOREALIS-2 : docétaxel avec ou sans OGX427 (200 patients prévus). Dans les 2 cas, la survie est le critère de jugement principal. L’augmentation de l’expression du VEGF, associée à un stade et un grade plus élevés et à une diminution de la SG, a servi de base aux essais avec le bévacizumab. L’étude de phase II HOG 04-75 a évalué une combinaison GC + bévacizumab (15 mg/kg/21 j) chez des patients éligibles au cisplatine, pour un maximum de 8 cycles, suivis d’une maintenance par bévacizumab en cas de stabilité (Nahn. J Clin Oncol 2011). Une étude de phase II du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) a évalué le GCa (ASC 4,5-5) + bévacizumab (15 mg/kg/21 j) chez les patients inéligibles au cisplatine. Les résultats sont résumés dans le tableau IV. L’étude de phase III CALGB 90601, comparant 6 cycles de GCis + bévacizumab à un placebo, a prévu d’inclure 500 patients pour détecter une baisse du HR de 35 % (équivalant à une augmentation de la SG de 13,8 à 18,6 mois) [figure 5]. Nouveaux traitements ciblés L’intérêt de l’OGX427, oligonucléotide antisens inhibant l’expression d’HSP27, est évalué dans le cadre de 2 études : ✓ l’essai de phase II en première ligne BOREALIS-1, randomisé en 3 bras : GCis + OGX427 (1 000 ou 600 mg) versus placebo (180 patients prévus) ; Tableau IV. Taux de réponse (RC + RP) [%] HOG-04-75 GCi + bev (n = 43) Contrôles historiques GCis MSKCC GCa + bev (n = 47) Contrôles historiques GCa 72 50-60 49 40-45 8,2 7-8 6,5 4,8-5,8 Médiane SG (mois) 19,1 12-15 13,9 7-9 Carcinome à cellules transitionnelles (TCC) métastatiques ou non résécables PS ECOG 0-1 CP créatinine minimale 50 ml/mn Randomisation Médiane SSP (mois) GC × 6 cycles + bévacizumab GC × 6 cycles + placebo n = 500 patients pour une puissance de 88 % avec un alpha de 0,05 pour détecter une diminution de 35 % du HR (équivalent à une augmentation de SG de 13,8 à 18,6 mois). Figure 5. Cancer urothélial avancé : étude de phase III CALGB 90601. 6 Les cancers urothéliaux sont complexes, génétiquement hétérogènes Peu de modèles précliniques sont pertinents. Les traitements ciblés dans des essais sans sélection ont été des échecs : ✓ pazopanib (Necchi. Lancet Oncol 2012) ; ✓ géfitinib (Petrylak. BJU Int 2013) ; ✓ sunitinib (Gallagher. J Clin Oncol 2010) ; ✓ évérolimus (Milowsky. BJU Int 2013). En revanche, le séquençage a montré plus de 60 % d’altérations potentiellement ciblables (Iyer G et al. J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40). Ce séquençage permet l’identification de la sensibilité à l’évérolimus (Iyer G et al. Science 2012;338(6104): 221). Cependant, il existe des obstacles au développement de biomarqueurs prédictifs, du fait de : ✓ l’hétérogénéité biologique (inter- et intratumorale) ; ✓ les technologies évolutives (avec différentes platesformes) ; ✓ les tissus (métastatique versus primaire, tissu fixé ou congelé) ; ✓ l’hôte (avec des variations de pharmacogénomique) ; ✓ les molécules disponibles capables d’atteindre la cible (et quelle cible) ; ✓ le schéma des essais. Cancer du rein Y a-t-il un rôle pour les traitements adjuvants ? (D’après S.K. Pal, City of Hope Comprehensive Cancer Center) Les essais évaluant l’immunothérapie par interféron et interleukine 2 ont tous été négatifs. La figure 6 et le tableau V offrent une vue générale des essais en cours avec des traitements ciblant VEGF, mTOR, etc., qui ont tous pour critère de jugement principal la survie sans progression (SSP). ✓ L’essai ASSURE (ECOG 2805) a randomisé 1 943 patients, entre avril 2006 et septembre 2010, entre sorafénib, sunitinib et placebo pour 1 an. Le critère de jugement principal est la SSP. ✓ L’essai S-TRAC a randomisé, entre septembre 2007 et février 2011, 500 patients entre sunitinib pour 1 an et placebo. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï ✓ L’essai SORCE a débuté en juin 2007 et a comparé Double inhibiteur de VEGFR2 et MET, il a montré des résultats spectaculaires en préclinique en termes de réduction de la vascularisation. L’inhibition de MET pourrait permettre de contourner des résistances au ciblage de la voie du VEGF. Le cabozantinib bloque la progression des lésions ostéolytiques et ostéoblastiques dans des modèles de xénogreffes (Schimmoller, Mol Cancer Ther 2011). Dans une étude de phase I dans des cancers du rein réfractaires ou en rechute, Choueiri avait rapporté, au congrès américain en oncologie clinique de 2012, sur 25 patients multitraités (tous sauf 2 traités par 4 lignes ou plus), un taux de réponse de 28 % (7/25) avec 52 % de stabilisation (13/25) et une médiane de SSP de 14,7 mois (figure 7). Thérapie ciblant VEGF ASSURE PROTECT SORCE ATLAS S-TRAC Pazopanib ; métastatectomie Inhibiteur de mTOR Anticorps EVEREST ARISER Figure 6. Cancer du rein : vue générale des essais adjuvants. Tableau V. Cancer du rein : état des lieux des essais adjuvants avec ITK anti-VEGFR et inhibiteurs de mTOR. Étude Sponsor ARISER ASSURE Wilex ECOG SORCE MRC S-TRAC PROTECT EVEREST Pfizer GSK SWOG ATLAS AGuo Pfizer Bayer Pazopanib ECOG Prise en charge des cancers non à cellules claires (D’après D. Nanus, Medical College of Cornell University, New York Presbyterian Hospital) La classification des tumeurs du rein est fondée sur la morphologie, l’immunohistochimie, la cytogénétique et Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 n Molécule Type histologique 864 Girentuximab Cellules claires 1 943 Sunitinib vs Cellules claires/ sorafénib non claires 1 656 Sorafénib Cellules claires/ non claires 700 Sunitinib Cellules claires 1 500 Pazopanib Cellules claires 1 170 Évérolimus Cellules claires/ non claires 592 Axitinib Cellules claires 140 Sorafénib Cellules claires/ non claires 180 Pazopanib Composant à cellules claires Stade/grade Recrutement actuel ≥ T1b, grade 3/4 Achevé ≥ T1b, grade 3/4 Achevé ≥ T1b, grade 3/4 Achevé ≥ T2 ≥ T2 ≥ T1b, grade 3/4 Achevé Achevé 551 ≥ T2 ≥ T1b, grade 3/4 120 N/A Métastases réséquées 27 Meilleure régression de la lésion cible chez les patients avec un scan ou plus post-inclusion (n = 21) 20 10 0 ■1 ■ 2-41 ■ > 4 V( 3) V( . C. 3). M. V. M O M C . C(2 ) V.M . O V. M V . G. O Le cabozantinib (D’après J.P. Dutcher, Cancer Research Foundation, New York) Essais des traitements en adjuvant Changement depuis l’inclusion (%) 3 ans de sorafénib, 3 ans de placebo et 1 an de sorafénib suivi de 2 ans de placebo. ✓ L’essai PROTECT (novembre 2010 à août 2013) a comparé pazopanib et placebo chez 1 500 patients. ✓ L’essai ATLAS, commencé en avril 2011, compare axitinib et placebo chez 592 patients. Tous ces essais sont réalisés après une néphrectomie chez des patients à haut risque. ✓ L’essai E2810 compare, après métastasectomie, chez 180 patients, pazopanib (13 cycles de 28 jours) et placebo. ✓ L’essai EVEREST compare un traitement de 9 cycles de 6 semaines d’évérolimus à un placebo. En octobre 2013, 551 patients avaient été inclus sur les 1 218 prévus. ✓ L’essai ARISER, qui compare un anticorps anti-CAIX (Carbonic Anhydrase IX) 24 semaines à un placebo (864 patients), s’est révélé globalement négatif. Au total, ces essais impliquent 7 712 patients (4 530 recevant des traitements actifs, 3 182 recevant un placebo). En plus des données cliniques, les nombreuses analyses biologiques annexes devraient être très riches d’enseignements. D’autres molécules pourraient jouer un rôle en situation adjuvante, comme le cabozantinib, le nivolumab ou le MPDL3280A. Prior Tx* ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ – 10 – 20 – 30 – 40 – 50 – 60 – 70 ‡ cPRs * V : inhibiteur de la voie VEGF ; M : inhibiteur de mTOR ; C : cytokine ; G : gemcitabine ; O : autre. Figure 7. Cancer du rein avec le cabozantinib, essai de phase I : réponses thérapeutiques. 7 Échos des congrès les anomalies moléculaires (tableau VI) : cellules claires (70 %), papillaires (10-15 %), chromophobes (5 %), tubes collecteurs (> 1 %), oncocytomes (5 %), inclassables (5-10 %), translocation Xp11 (< 1 %), sarcome (léiomyosarcome). Les cancers papillaires (PRCC) sont caractérisés par leur multifocalité et leur bilatéralité, et par une trisomie 7 (portant MET). MET est muté dans les PRCC héréditaires et dans 13 % des formes sporadiques papillaires de type 1. Il est exprimé dans 80 % des formes sporadiques. Une étude de phase II a évalué 2 doses de forétinib (240 mg de J1 à J5 tous les 14 jours ou 80 mg/j), un double inhibiteur oral de MET et de VEGFR. Il y avait une stratification selon l’activation de MET (mutation germinale ou somatique, trisomie 7, amplification 7q31). Les résultats sont exposés dans la figure 8. Le taux de réponse a été de 13,5 % (réponse partielle [RP] : 5 patients avec mutation germinale de MET sur 10, 5 patients sans mutation sur 57 [9 %]). La médiane de SSP était de 9,3 mois (dosage intermittent : 11,6 mois, dosage quotidien : 9,1 mois). En ce qui concerne le sunitinib et le sorafénib, une revue rétrospective de 2002 à 2006 concernant 41 patients (sunitinib : 13, sorafénib : 28) a montré 2 réponses sur 12 avec le sunitinib et 0 sur 28 avec le sorafénib. La SSP était de 11,9 mois avec le sunitinib et de 5,1 mois avec le sorafénib (Choueiri T et al. J Clin Oncol 2008;26:127-31). Avec un anti-EGFR, le taux de réponse objective (RO) a été de 11 %, avec une SSP à 6 mois de 29 %. Interféron et interleukine 2 ne sont pas efficaces. Les inhibiteurs de mTOR ont fait l’objet d’une étude de phase II (RAPTOR) dont les résultats actualisés ont été présentés par B. Escudier à l’ECCO 2013. Tableau VI. Anomalies moléculaires des cancers du rein. Type de cancer Cytogénétique Altération moléculaire Syndrome familial Cellules claires – 3p Inactivation VHL ou Hyperméthylation Mutation PBRM1 Lindau (VHL) Papillaire Type 1 Type 2 + 7, + 17, – Y Mutation activant c-Met (type 1) Mutation inactivant FH (fumarate hydratase) PRCC héréditaire HLRCC (Hereditary leiomyomatosis) Chromophobe 1, – Y hypoploïde Mutation FLCN Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome Oncocytome – 1, – Y Tube collecteur Non défini Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome Modification de la somme du plus grand diamètre Meilleur pourcentage de variation du PSA 100 80 60 40 20 ■ Mutations germinales ■ Anomalies de MET (amplification de MET, gain de chromosome 7 ou mutation somatique excluant des mutations germinales) ■ Absence de mutation germinale, profil aberration MET incomplet * RP confirmée 0 – 20 – 40 – 60 – 80 * ** * * *** * * Figure 8. Le forétinib, double inhibiteur de MET et de VEGFR dans les cancers papillaires du rein. Stratification en fonction de l’activation de MET. 8 Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Compte-rendu du congrès du Mount-Sinaï Le traitement des carcinomes chromophobes est essentiellement chirurgical, une évolution métastatique étant rare. Avec le sunitinib, il a été rapporté 1 RP sur 7, et, avec le sorafénib, 2 RP sur 7, avec une SSP de 10,6 mois (Choueri. J Clin Oncol). La sensibilité à l’évérolimus fait l’objet d’une enquête française du Groupe d’étude des tumeurs urogénitales (GETUG) menée par L. Albiges. Les tumeurs sarcomatoïdes, pouvant survenir avec les divers sous-types (cellules claires, papillaires, chromophobes), sont de très mauvais pronostic (survie < 6 mois), caractérisées par l’inefficacité des immunothérapies et des traitements à base de doxorubicine. L’essai multicentrique français de phase II de la fédération des centres (J Urol 2002;168-959) évaluant la combinaison doxorubicine + ifosfamide n’avait pas retrouvé de réponse majeure, avec une médiane de progression de 2,2 mois et une médiane de SG de 3,9 mois. Les résultats d’une combinaison doxorubicine + gemcitabine avec G-CSF rapportés par Nanus (Cancer 2004) ont montré 2 RC et 5 RP, avec une durée médiane de réponse de 5 mois. Les résultats d’une deuxième étude de phase II chez 39 patients (Haas, congrès américain en oncologie clinique 2009), avec un nombre médian de cycles de 6,5, avaient montré 1 RC + 5 RP (16 %), avec une médiane de SSP de 3,5 mois et de SG de 8,8 mois. L’étude rétrospective concernant 43 patients traités par antiangiogéniques (sunitinib : 49 % ; sorafénib : 28 % ; bévacizumab : 19 % ; sunitinib + bévacizumab : 5 %) à la Cleveland Clinic entre 2004 et 2007 a montré 8 RP (19 %) et 21 stabilisations (49 %), avec une médiane de SSP de 5,3 mois et de SG de 11,8 mois (Golshayan AR et al. J Clin Oncol 2009;27:235-41). Il est important de préciser que les RP n’ont été constatées que dans les carcinomes à cellules claires avec moins de 20 % d’éléments sarcomatoïdes. L’association de sunitinib (37,5 mg/j, 2 semaines on, 1 semaine off) et de gemcitabine (1 000 mg/m2 à J1 et J8 tous les 21 jours) a permis, dans une série de 35 patients, d’obtenir 30 % de RO (1 RC, 10 RP), avec une médiane de survie de 11 mois (Michaelson, congrès américain en oncologie clinique 2013). Les tumeurs des tubes collecteurs Elles surviennent à un âge médian de 43 ans, avec un sex-ratio (H/F) de 2:1. Elles sont le plus souvent métastatiques à la présentation, avec des métastases osseuses blastiques, insensibles aux immunothérapies, à traiter par chimiothérapie comme les cancers urothéliaux (gemcitabine + cisplatine). L’essai du GETUG (J Urol 2007;177:1698) a montré, sur 23 patients, 26 % de RO (1 RC, 5 RP), avec une médiane de SSP de 7 mois et de SG de 10,5 mois. Un essai est en cours avec une combinaison de bévacizumab, paclitaxel et carboplatine. Les formes juvéniles de RCC avec translocation Xp11 Elles sont caractérisées par des patients plus jeunes (de 20 à 40 ans), une translocation chromosomique impliquant le gène TFE3 au niveau Xp11.2, des gènes de fusion codant pour des protéines chimériques avec la partie N-terminale de différents partenaires de translocation fusionnant avec la partie C-terminale de TFE3 (TFE3 code pour un facteur de transcription helix-loop-helix). Le diagnostic est confirmé par la positivité du marquage nucléaire TFE3 en immunohistochimie. ■ Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 9