L Leess iinnhhiibbiitteeuurrss ddee ll’’aarroom maattaassee.. É

M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Les inhibiteurs de l’aromatase. État des lieux
● P.-H. Cottu*
L
es traitements hormonaux représentent un ensemble
d’armes thérapeutiques majeures dans la prise en
charge des cancers du sein, aussi bien à la phase précoce qu’à la phase avancée et/ou métastatique. Les inhibiteurs
de l’aromatase forment une des classes médicamenteuses qui
se sont le plus enrichies ces dernières années. Nous rappelons
ici la base de leurs mécanismes d’action ainsi que les résultats
cliniques les plus récents.
BASES MOLÉCULAIRES
réversible et moins spécifique, d’autres hydroxylases des stéroïdes contenant des noyaux héminiques. Plusieurs générations
de ces inhibiteurs ont été développées (figure 2) (2).
Première génération : aminoglutéthimide
NH2
O
La source majeure d’estrogènes chez la femme non ménopausée est l’ovaire. Il persiste chez la femme ayant subi une
ablation ovarienne et chez la femme ménopausée une biosynthèse d’estrogènes dite “périphérique”, dans le tissu adipeux,
la peau, le muscle et le tissu tumoral mammaire (1) (figure 1).
La dernière étape de la synthèse des estrogènes est l’aromatisation, qui convertit les androgènes en estrogènes. L’aromatase
réalise une hydroxylation des androgènes et utilise un cytochrome P450 spécifique responsable du transfert électronique.
Son inhibition peut intervenir soit par compétition avec le substrat au site de liaison (inhibition de type I), soit par interférence avec le noyau héminique du cytochrome P450 (inhibition de type II). Les inhibiteurs de type I sont essentiellement
stéroïdiens, parfois “suicidaires” car dégradés par l’enzyme en
métabolites qui se lient de manière irréversible. Les inhibiteurs
de type II sont des composés azolés non stéroïdiens, d’action
Stéroïdien : formestane
O
N
N
O
OH
CN
Troisième génération :
Non stéroïdiens : anastrozole
N
létrozole
Stéroïdien : exemestane
O
N
N
N
N
CH2
CN
N
NC
CN
O
Figure 2. Inhibiteurs de l’aromatase.
17-OH-progestérone
2
Androstènedione
4
Testostérone
A
R
O
M
A
T
A
S
E
E1
4
E2
1. P450 scc (side-chain cleavage). 2. 17ß hydroxylase.
3. 3ß hydroxystéroïde déshydrogénase. 4. 17ß hydroxystéroïde déshydrogénase
Figure 1. Synthèse des estrogènes.
* Centre des maladies du sein et service d’oncologie médicale, hôpital SaintLouis, 1, av. Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10.
56
O
Deuxième génération :
Non stéroïdien : fadrozole
NC
Cholestérol
1
Prégnénolone
2
17-OH-prégnénolone
2
3
DHEA
3
N
La mesure de l’activité aromatase est un facteur prédictif
potentiel de l’efficacité des inhibiteurs. Elle peut se faire par
méthode biochimique, en mesurant le taux de conversion
d’androgènes marqués administrés à doses fixées, soit dans le
plasma, soit dans le tissu tumoral (3). Dans ce dernier, d’autres
méthodes (RT-PCR, immuno-histochimie) sont en cours
d’étude (4). Il a été montré sur un échantillon de plus de
1 000 patientes que le niveau d’expression de l’aromatase
mesuré par méthode Taq-Man était indépendant de l’âge, du
statut ménopausique et du niveau d’expression du récepteur
aux estrogènes. Un haut niveau d’expression était par ailleurs
corrélé à un risque accru de rechute (p < 0,05) et de décès
(p < 0,005) (5). La mesure d’activité de l’aromatase peut être
effectuée avant et après l’exposition aux inhibiteurs, ce qui
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
permet d’établir leur puissance relative et leur efficacité in
vitro sur le tissu mammaire et en périphérie (figure 3) (3).
Inhibition périphérique
40
Deuxième ligne métastatique
Ces trois médicaments ont été comparés en deuxième ligne
métastatique à l’acétate de mégestrol (Mégace®) (7-9). Les
principaux résultats sont présentés dans les tableaux I et II.
Trois types de données sont à analyser et comparer pour chacun de ces essais.
Activité aromatase
35
Tableau Ia. Résultats des études comparant un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération à l’acétate de mégestrol après échec du
tamoxifène. Les résultats sont indiqués en pourcentages sauf pour le
temps jusqu’à progression (TTP).
30
25
20
n
15
10
5
0
Prétraitement
Post-traitement
Exemestane 769
Létrozole
551
Anastrozole 764
Indication du
RE + RP+
RE+
RH
tamoxifène
ou RP+ inconnus
Adjuvant
Métastatique
39,6
66,4
67
32
33
66
35
21
44
42
58
75
25
Tableau Ib.
Inhibition périphérique
40
Exemestane
Activité aromatase
35
Létrozole
Anastrozole
30
25
Schéma de l’étude
équivalence
RO, TTP
RO, TTP
essais poolés
RO, TTP
Viscères
56,6
Cible mesurable
78,4
40
44
NR
71
Tableau Ic.
20
15
Exemestane
10
5
Létrozole
0
Prétraitement
Post-traitement
Figure 3. Démonstration de l’inhibition de l’aromatase périphérique et
intramammaire. Exemple de l’exemestane : pour chaque graphique est
indiquée l’activité aromatase mesurée par métabolisme de l’estrone marquée.
Anastrozole
RO
E : 15
AM : 12,4 NS
0,5 : 13
p = 0,004
2,5 : 23,6
p = 0,11
p = 0,04
AM : 16,4
1 : 12,6
BC
E : 37,4
AM : 34,6
0,5 : 27
NS
2,5 : 35
NS
10 : 12,5
10 : 39,9
NS
AM : 12,2
DÉVELOPPEMENT CLINIQUE
Trois générations d’inhibiteurs de l’aromatase sont distinguées
(figure 2). La première génération est représentée par l’aminoglutéthimide (Orimétène®), inhibiteur non spécifique de l’aromatase et initialement développé comme antiépileptique. La
deuxième génération comprend le formestane (type I, stéroïdien, Lentaron®), et le fadrozole (type II, azolé, non commercialisé en France) qui a également des propriétés antiminéralocorticoïdes (6). Le formestane est administré par voie
intramusculaire (250 mg tous les 14 jours), ce qui est parfois
utile, mais les résultats cliniques restent décevants (6). La troisième génération comprend le vorozole (non commercialisé en
France), le létrozole (Fémara®) et l’anastrozole (Arimidex®),
inhibiteurs non stéroïdiens de type II, enfin, l’exemestane
(Aromasine®), inhibiteur stéroïdien de type I qualifié d’“inactivateur” de l’aromatase. Nous rapportons ici les principaux
résultats obtenus avec ces trois derniers composés au cours des
essais de phase III.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
AM : 32
1 : 42,3
NS
AM : 40,3
TTP (mois)
E : 4,5
AM : 3,7 p = 0,037
0,5 : 5,1
p = 0,02
2,5 : 5,6 p = 0,8
p = 0,07
AM : 5,5
1 : 4,8
10 : 5,3
NR
AM : 4,6
RO : réponse objective. TTP : temps jusqu’à progression. BC : bénéfice
clinique (RO + stabilisation ⭓ 24 semaines). AM : acétate de mégestrol.
NR : non rapporté. NS : non significatif.
Tableau II. Effets secondaires des inhibiteurs de l’aromatase comparés à l’acétate de mégestrol (en pourcentages).
Exemestane
Tous événements
confondus
Asthénie
Bouffées
de chaleur
Prise
de poids
Nausées
Vomissements
Céphalées
Létrozole
Anastrozole
Acétate
de mégestrol
0,5
78,2
2,5
85
1
39
10
7,5
12,6
5,9
5,9
10,9
5,7
18
13
18
11
10-20
3,7-8
7,6
2,1
2,3
3
4
8,5-17,1
9,2
2,8
NR
19,1
8
13,3
10,9
7,5
12,6
18
10
14
22
12
20
5-23
0,8-5,3
9-11
NR
45,8-89,9
57
M
I
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A
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Méthodologie
Les trois essais étaient randomisés, multicentriques, internationaux et en double aveugle ; ils comparaient, après échec du
tamoxifène, à l’acétate de mégestrol, un inhibiteur de l’aromatase, qui était administré soit en situation adjuvante (33 à 42 %
des patientes), soit en situation métastatique (58 à 66 % des
patientes). Ces trois essais avaient pour objectif principal le
taux de réponses objectives (RO) et le temps jusqu’à progression (TTP). Seul M. Kaufman précise que le but recherché
était de montrer l’équivalence de l’exemestane et de l’acétate
de mégestrol (9). Le taux de patientes avec des récepteurs
inconnus et des métastases viscérales diffère notablement
d’une étude à l’autre. Les études consacrées aux inhibiteurs
non stéroïdiens comprennent également deux dosages, 0,5 et
2,5 mg/jour pour le létrozole (8), 1 et 10 mg/jour pour l’anastrozole (7). Enfin, les résultats présentés pour l’anastrozole
proviennent de données poolées de deux études “jumelles”,
États-Unis et Europe-Australie-Afrique du Sud (7).
P
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grade 3-4 dans 7,6 % des cas, versus 17,1 % dans le bras acétate de mégestrol (p = 0,001). Après 8 mois de traitement, le
gain moyen de poids était dans ce bras de 3 kg. Des données
tout à fait similaires sont rapportées pour l’anastrozole (7). Les
auteurs de l’étude létrozole rapportent un nombre plus élevé
d’événements cardiovasculaires dans le bras acétate de mégestrol (20 % versus 10-11 %, p = 0,02) (8).
Inhibiteurs stéroïdiens en relais des inhibiteurs non stéroïdiens
Une étude de phase II multicentrique a testé l’efficacité de
l’exemestane à 25 mg/j en relais d’un traitement par inhibiteur
azolé ou par aminoglutéthimide (10). La dose était augmentée
à 100 mg/j lors de la progression sous exemestane. Un taux de
réponses de 6,6 % a été observé chez 241 patientes (8,1 %
après aminoglutéthimide ; 4,8 % après inhibiteur azolé). Cinquante-huit patientes ont reçu de l’exemestane à 100 mg, pour
une réponse partielle (1,7 %). Une chute significative de
l’estradiolémie a pu être montrée chez les patientes antérieurement sous aminoglutéthimide. Une stabilisation de la maladie
a été observée pendant, respectivement, 35,9 et 34,3 semaines.
Le TTP moyen était de 14,7 et 8,7 semaines.
Résultats
Les trois études démontrent une très discrète tendance à la
supériorité de l’inhibiteur étudié, en particulier en termes de
TTP. Les comparaisons de doses pour le létrozole semblent
montrer une supériorité de 2,5 mg par rapport à 0,5 mg, alors
que 1 mg/j semble équivalent à 10 mg pour l’anastrozole.
L’analyse de la survie globale à 2 ans montre une tendance à la
supériorité pour l’anastrozole (84-85 % versus 70 %).
Première ligne métastatique
Létrozole
Le létrozole (2,5 mg/j) a été testé comme première ligne d’hormonothérapie, comparé au tamoxifène dans un essai de phase
III, randomisé, multicentrique, international et en double
aveugle, plusieurs fois présenté, mais non encore publié intégralement (11). Les principales données figurent sur le
tableau III et semblent indiquer une supériorité du létrozole
sur le tamoxifène. Nous ne disposons pas encore d’informations sur le détail de la population traitée, ni sur la toxicité, ce
qui rend l’interprétation fine de cette étude encore délicate.
Effets secondaires
Les principaux effets secondaires observés sont indiqués dans
le tableau II. Aucune différence n’apparaît nettement, ni en
faveur ni en défaveur des inhibiteurs de l’aromatase, à l’exception de la prise de poids qu’ils entraînent. Les patientes traitées
par exemestane subissaient une prise de poids indésirable de
Tableau IIIa. Résultats des études comparant un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération au tamoxifène. Les résultats sont indiqués en
pourcentages sauf pour le TTP.
n
Anastrozole
353
États-Unis
Anastrozole (Europe) 668
Létrozole
Tamoxifène adjuvant
40
RE+RP+
65
RE+ ou RP+
24
RH inconnus
11
30
25
20
55
907
19
65
35
Os
A : 65
T : 53
A : 45
T : 48
L : 32
T : 29
Foie
A:7
T : 16
A : 9,4
T : 9,5
NR
Viscères
A : 48,5
T : 47,8
A : 30
T : 37
L : 43
T : 46
Tissus mous
A : 10
T : 18
A : 37
T : 32
NR
Masse mesurable
A : 68,4
T : 76,9
A : 88,5
T : 87,2
NR
Tableau IIIb.
RO
Anastrozole (États-Unis)
Anastrozole (Europe)
Létrozole
58
A : 21
T : 17
A : 32,9
T : 32,6
L : 30
T : 20
BC
NS
NS
p = 0,001
A : 59
T : 46
A : 56
T : 55
L : 49
T : 38
TTP (mois)
p = 0,0098
NS
p = 0,0001
A : 11
T : 5,6
A:8
T:8
L : 9,4
T : 5,9
p = 0,005
NS
p = 0,0001
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
Tableau IV. Effets secondaires du létrozole et de l’anastrozole comparés au tamoxifène.
Létrozole
Bouffées de chaleur
Nausées
Maladie thrombo-embolique
Thrombose veineuse profonde
Asthénie
Tamoxifène
16
6
1
13
6
2
NR
11
11
Anastrozole
Tamoxifène
États-Unis
36,5
24,2
30,6
34,1
4,1
8 ,2
1,2
2,2
31,8
35,7
Anastrozole
Tamoxifène
Europe
19,6
12,5
4,8
0,6
8,6
18,8
13,4
7,3
3
4,9
NR : non rapporté.
Anastrozole
Les résultats des deux essais jumeaux, nord-américain et
européen, comparant l’anastrozole 1 mg/j au tamoxifène en
première ligne de traitement hormonal en situation métastatique et/ou localement avancée, ont été publiés récemment (12,
13). Les données principales sont présentés dans les
tableaux III et IV. Les premiers objectifs étaient le TTP et la
RO, avec une visée d’équivalence. Les caractéristiques des
patientes diffèrent entre les deux essais, les patientes nordaméricaines présentant plus fréquemment une expression des
récepteurs hormonaux que les patientes européennes (89 %
versus 45 %), mais aussi, plus souvent, des métastases viscérales (47 % versus 30-37 %). C’est dans l’essai nord-américain
qu’est observée une tendance à la supériorité de l’anastrozole,
en termes de TTP et de bénéfices cliniques (réponse objective
+ stabilisation ⭓ 24 semaines).
Exemestane
Les résultats les plus récents, présentés et non encore publiés,
proviennent d’une étude de phase II randomisée, comparant
exemestane 25 mg/j à tamoxifène 20 mg/j en première ligne
métastatique (14) (tableau V). La population de patientes
incluses ne diffère pas des autres études (RE+ et/ou RP+ :
90 % ; métastases viscérales : 57,5 %). Les taux de réponses
Tableau V. Principaux résultats de l’étude de phase II randomisée
comparant exemestane à tamoxifène en première ligne métastatique.
Les résultats sont indiqués en pourcentages (sauf n).
observés étaient de 44,6 % dans le bras exemestane et 14,3 %
dans le bras tamoxifène. Le bénéfice clinique était respectivement de 55,3 % et 39,3 %. Les principaux effets secondaires
des patientes sous exemestane ne diffèrent pas non plus de
ceux observés avec les inhibiteurs non stéroïdiens (asthénie
11,7 % ; nausées 3,3 % ; bouffées de chaleur 3,3 %). Cette
étude de phase II a été transformée en étude de phase III randomisée, dont les résultats sont attendus.
PERSPECTIVES
Les inhibiteurs de l’aromatase se sont clairement positionnés
en deuxième ligne thérapeutique, étant au minimum aussi efficaces que l’acétate de mégestrol, et globalement mieux tolérés.
Les résultats précoces de la comparaison directe au tamoxifène
en première intention thérapeutique dans des situations de cancer du sein localement avancé et/ou métastatique laissent présager, là aussi au minimum, une efficacité similaire, voire
supérieure. Il faut toutefois noter que le différentiel espéré en
termes d’effets secondaires n’est pas au rendez-vous. Ces
résultats ont conduit à la mise en place de larges essais adjuvants, parfois testant une combinaison tamoxifène-inhibiteur
alors que nous ne disposons pas de données d’association à la
phase avancée. L’essai ATAC (anastrozole versus tamoxifène,
versus la combinaison des deux) est clos. Le groupe BIG mène
les essais comparant létrozole et tamoxifène. L’exemestane est
testé par les groupes PEGASE et ICCG. Sans préjuger des
résultats de ces différentes études, les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération figurent déjà parmi les outils thérapeutiques supplémentaires majeurs à la disposition des cliniciens.
Sur le plan fondamental, un gros effort est fait pour caractériser l’aromatase (régulation transcriptionnelle, expression différentielle, iso-enzymes, etc.). Nul doute que les années qui
viennent verront se préciser, à l’instar des récepteurs aux hormones stéroïdes pour le tamoxifène, les facteurs biologiques
prédictifs d’efficacité des inhibiteurs de l’aromatase.
■
Exemestane
61
Tamoxifène
59
44
48
54
18
49
39
59
19
RO
BC
44,6
55,3
14,3
39,3
R
Asthénie
Bouffées de chaleur
Nausées
Prise de poids
11,7
3,3
3,3
5
13,3
13,3
8,3
6,7
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n
RE + RP +
RE + ou RP +
Viscères
Tamoxifène adjuvant
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
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59
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