OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN
MECANISMES ET TRAITEMENTS
Karine Briot
Rhumatologie, Hôpital Cochin
Paris
T ! -1 : ostéopénie
T ! -2,5 : ostéoporose
OMS, 1997
+
Cancer
Surpoids
Ovariectomie
Tamoxifène
Chimiothérapie
Anti-aromatases
Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001
Oz et al, JBMR 2000
Génération
Stéroïdien
Non stéroïdien
- Aminoglutethimide
1
2
Formestane
- Fadrozole
- Rogletimide
3
Exemestane
(Aromasin®)
- Anastrozole (Arimidex®)
- Letrozole (Femara®)
- Vorozole
Lancet 2004
Arthralgies
INCIDENCE FRACTURAIRE
% de
fractures
4
Anastrozole (A)
Tamoxifen (T)
3
2
1
RR=1.55
P <0.0001
RR=1.03
P =0.79
0
0
A
T
1
2
2984
2976
2859
2824
3
4
5
6
7
8
Temps depuis la randomisation (années)
2745
2699
2640
2572
2496
2419
2306
2208
2077
2000
1713
1645
9
702
659
60
50
%
40
30
20
Anastrozole
10
0
-10
Contrôles
-20
-30
Tamoxifene
-40
-50
-60
3
6
12
MOIS
ASCO 2006
%
4
%
4
2
2
0
2
4
6
8
-1
0
0
2
-
1
2
3
4
5
ANS
4
6
8
-1
0
1
2
3
4
5
ASCO 2006
ANS
Coleman et al, Lancet 2007
Statut
initial
Statut à 5 ans
Anastrozole
(n=81)
Tamoxifène
(n=86)
Os normal
Os normal
Ostéopénie
Ostéoporotique
Non évalué
12 (15%)
14 (17%)
0
6 (7%)
16 (19%)
3 (3%)
0
13 (15%)
Ostéopénie
Os normal
Ostéopénie
Ostéoporotique
Non évalué
1 (1%)
21 (26%)
4 (5%)
21 (26%)
4 (5%)
21 (24%)
1 (1%)
22 (26%)
ASCO 2006
1. PAS DE FRACTURE
T > -1
" rien
T ! -2 "
bisphosphonate
?, prise en compte des autres
-1 > T > -2 "
facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de
Fracture)
2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et
traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm!.
3. DANS TOUS LES CAS
- Apports calciques d’au moins 1 gramme
- Supplémentation en vitamine D #taux sériques de
25 OH vitD= 30 ng/ml
• FACTEURS DE RISQUE
• VITAMINE D ± CALCIUM
•! PREVENTION DES CHUTES
FORMATION
• TERIPARATIDE
RESORPTION
• RALOXIFENE
•! BISPHOSPHONATES
• RANELATE DE
STRONTIUM
Alendronate Fosamax®
Clodronate
Risedronate
Pamidronate Aredia®
Actonel®
Clastoban®
Ibandronate Bonviva®
Ibandronate Bondronat®
Zoledronate Aclasta®
Zoledronate Zometa®
ACIDE ZOLEDRONIQUE
Tamoxifène +
zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo
Femmes
préménopausées
Chirurgie
Tamoxifène
Goséreline
3.6 mg/28 days
Anastrozole
Baseline
DMO
6 mois
DMO
3 years
DMO finale
Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.
VARIATIONS DE LA DMO
LOMBAIRE
T score rachis lombaire
0
Tam + Zol
-0,1
-0,2
Anastrozole + Zol
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
Tamoxifen
-0,8
-0,9
-1
-1,1
-1,2
P < .0001
-1,3
-1,4
Anastrozole
-1,5
0
12
24
Mois
36
Estimated % change in BMD
from baseline to 12 months
ETUDE SABRE
5
4
Lumbar spine
Total hip
p < 0.0001*
3
2
1
Percentage change in BMD
p = 0.0001*
p = 0.0112*
p = 0.4918*
p = 0.3511*
0
-1
p < 0.0020*
-2
Treatment:
Stratum:
Anastrozole
alone
Lower risk
Anastrozole
+ placebo
Anastrozole
+ risedronate
Moderate risk
Anastrozole
+ risedronate
Higher risk
ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated
Denosumab
CFU-M
OPG
RANKL
RANK
Pre-fusion des
ostéoclastes
Ostéoclastes
multinucléés
Facteurs de
croissance
Hormones
Cytokines
Ostéoclaste
mature
Ostéoblaste
OS
Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.
EFFET DU DENOSUMAB
Ellis GK et al, JCO 2008
RECHERCHE D’UNE CAUSE
D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE
•  76% des femmes avec cancer du sein ont des
facteurs de risque de perte osseuse autre que le
traitement antihormonal ou la chimiothérapie
- carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l)
- hypercalciurie idiopathique
-hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou
normale
Camacho et al, JCO 2008
FORTE PREVALENCE DE
L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D
Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010
DUREE DU TRAITEMENT ET
SURVEILLANCE
•  Si traitement: la durée du traitement est celle de
l’exposition
• DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois
après le début par IAs
•! Le vrai problème ...
•! 30 % des patientes dans les études mais variables
suivant les études
Essai
ATAC
IES
MA 17
inhibiteur de
l’aromatase
ANA
TAM
TAM
TAM"EXE
TAM"0
TAM"LET
n
3125
3116
2380
2362
2582
2575
Durée de
l’essai
Douleurs
articulaires
(%)
Valeur de p
5,7 ans
35,6
29,4
2,4 ans
3,6
5,4
"0,0001
2,6 ans
16!,6
21,3
"0,01
# EFFET DE CLASSE
"0,001
•!La moitié : aggravation de douleurs persistantes
•!Délai d’apparition 15 jours à 12 mois
•!Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour
50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas.
•!Disparition à l’arrêt du traitement
•! En pratique :
-! Polyalgie ou «!syndrome polyalgique!»
-!Douleurs
inflammatoires
et
raideur
atteinte du tissu ténosynovial en IRM
des
mains:
(Morales, JCO 2008)
-! Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques
•! «!Ménopausal arthritis!»
•! 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans
•! 28 % au delà
Croft, J Rheumatol 1993
•! A l’arrêt de WHI
•! 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005
EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES
•!
Effet
d’E2
sur
les
fibres
opioïdes
du
SNC
(récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003
•!
Aromatase présente dans les cellules de la corne
postérieure
Evrard et al, J Comp Neurol 2000
ROLE DES IMMUNOMODULATEURS
DES ESTROGENES
•!Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus
•!Souris ARKO pour le gène de l’aromatase développent un
syndrome de Sjögren.
Shim GJ, PNAS 2004.
•! Rassurer
•! Antalgiques - AINS
•! Changer d’anti-aromatase ?
•! Patienter...
71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois.
20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques
Proportion of patients (%)
100
87.2
73.9
75
50
39.7
27.4
25
17.3
21
20.1
15.9
14
12.7
0
Anastrozole
Letrozole
Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)
100
95,3
88,9
80
69
71,9
62,9
62
66,9
Spine
60
42,1
41,7
Hand/ Foot/
Wrist/ Ankle
Shoulder/ Hip/
Elbow/ Knee
40
20
0
Anas trozole
V1 (N = 171)
Le trozole
V3 (N = 171)
Le trozole
V5 (N = 151)
Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)
•! Les traitements des cancers
du sein et de la prostate
peuvent provoquer une
ostéoporose secondaire.
•!
Lors de leur initiation la
recherche de fracture
prévalente, et la mesure
de la
densité osseuse sont
utiles.
•!
L!
’indication
des
bisphosphonates
dépend de
l!’évaluation du
risque
individuel.