A

A
C
T
U
A
L
I
T
É
Compte-rendu du Breast Cancer Symposium,
San Antonio, décembre 2000
● S. Delaloge*, Ch. Tournigant**, V. Diéras***
L
e 23 e Symposium sur le cancer du sein qui s’est
déroulé à San Antonio a surtout été marqué par les
avancées en biologie moléculaire, notamment dans
les facteurs prédictifs, et par la place importante faite à l’hormonothérapie.
BIOLOGIE
Risques
La ségrégation d’allèles de EGFR associés à une forte activité
transcriptionnelle (perte de répétitions CA dans un intron du
gène) pourrait avoir un rôle dans la carcinogenèse mammaire.
Les pertes d’hétérozygotie de cette région sont fréquentes dans
les carcinomes intracanalaires et invasifs. Elles sont également
mises en évidence dans 25 % des cas dans le tissu mammaire
normal prélevé chez des femmes atteintes de cancer du sein.
Les hétérozygotes long/court ont un risque de cancer du sein
plus élevé que les homozygotes long/long. Les utilisations
potentielles de cette caractéristique restent à évaluer : facteur
de risque, marqueur prétumoral, cible pour la prévention ?
Lueftner et al. (abstr. 278) décrivent la possible association
d’un polymorphisme du gène ER au risque de cancer du sein.
La détection de ce polymorphisme a été réalisée par digestion
par l’enzyme pvu II du produit pCR obtenu sur lymphocytes
circulants chez 236 femmes porteuses de cancer du sein et
236 témoins indemnes. Le génotype homozygote PP pourrait
être associé à un risque augmenté de cancer du sein : il est présent chez 27,5 % des malades et 19,5 % des témoins (différence significative).
Prévention
Klijn (abstr. 146) présente les résultats d’une étude de suivi
prospectif d’une cohorte de 139 femmes indemnes de tumeur,
d’âge moyen 36,8 ans et porteuses de mutation des gènes
BRCA1 ou BRCA2. Cinquante et un pour cent de ces femmes
ont opté pour la mastectomie prophylactique. À 2 ans de suivi
médian, aucun cancer n’est survenu dans le groupe mastectomie, mais 8 cancers ont été diagnostiqués dans le groupe surveillance. Cette différence est significative, mais il est à noter
que l’incidence de cancers du sein observée est 2,5 fois supérieure à celle attendue.
* Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex.
** Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.
*** Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris Cedex 05.
74
Concernant la chimioprévention, T. Powles (William L.
McGuire, Memorial Lecture) nous a rappelé que les études du
futur seront plutôt de petites études ayant pour objectif la
variation de marqueurs biologiques, grâce aux nouvelles technologies (micropuces ARN et tissulaires, protéosomiques), qui
définiront des profils chimiosensibles ou chimiorésistants. Un
exemple de biomarqueur était la mesure de l’expression de
EGFR, PCNA et P53 sur des aspirations péri-aréolaires à
l’aiguille fine faites au hasard (Fabian, abstr. 149). Le niveau
sérique d’IGF1 pourrait également être l’un de ces biomarqueurs potentiels (Fabian, abstr. 149 ; Bonanni, abstr. 152).
La densité mammographique est un marqueur secondaire de
certaines études de prévention. Powles nous a également rappelé que la présence d’une mutation de BRCA1 est peut-être un
marqueur de résistance au tamoxifène.
Cancers du sein inflammatoires
Deux équipes ont proposé une étude pathologique et biologique de cancers inflammatoires. La première (Chang et al.,
abstr. 129) utilisait une technique de “tissue microarrays”, réalisable sur des biopsies de petite taille. Soixante-quinze
tumeurs ont été typées en immuno-histochimie sur les arrays.
La seconde étude (Lerebours et al., abstr. 579) réalisée au
Centre René-Huguenin sur des tumeurs de l’hôpital SaintLouis, concernait une cinquantaine de cas. Les résultats, assez
discordants, vraisemblablement en raison de techniques différentes, sont résumés dans le tableau I.
Tableau I. Paramètres biologiques des cancers du sein inflammatoires.
Chang et al. (abstr. 129) Lerebours et al. (abstr. 579)
Inflammatoires
Autres
Inflammatoires
n = 75
n = 2095
n = 47
KI67 élevé
93 %
11 %
RE+
51 %
70 %
PR+
32 %
58 %
p53+
32 %
53 %
61 %
Bax +
98 %
66 %
EGFR+
23 %
19 %
c-erb B2+
17 %
24 %
40 %
Bcl2+
63 %
68 %
LOH 8p, 11q, 16q
> 40 %
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
Contraception orale
Dans une cohorte rétrospective de 471 femmes atteintes de
cancer du sein, Schoenborn et al. (abstr. 276) ont évalué l’effet
de la prise de contraception orale (CO) sur les caractéristiques
et le pronostic des tumeurs : les patientes sous CO au moment
du diagnostic présentent des tumeurs moins différenciées,
davantage proliférantes et plus souvent avec envahissement
ganglionnaire. Chez les anciennes utilisatrices de CO, il y a
plus de tumeurs RE+ et la surexpression de EGFR est plus fréquente. L’utilisation à long terme d’une CO serait associée à
une survie meilleure du cancer du sein (RR : 0,55), l’utilisation
lors du diagnostic serait cependant associée à un risque de
décès supérieur (RR : 2,29).
Facteurs prédictifs de réponse au traitement
La prédiction de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante
ou en situation métastatique a été à nouveau présentée dans
plusieurs études. Celles-ci sont d’un intérêt variable, du fait de
l’importance de leur effectif, ou de leur caractère prospectif ou
rétrospectif (tableaux II et III).
Tableau II. Prédiction de la réponse en situation néoadjuvante.
Étude
Traitement
N
Objectifs Marqueur(s) Résultats
principaux
testé(s)
Steger
E-TXT x 4 65
RC
c-erb B2
Positif ++
(abstr. 23)
pathologique
multivariée
Von Minckwitz Dox 50-TXT 250
RC
multiples
N0 et RE(abstr. 303)
75
pathologique
seuls +
Falo
CMF x 3 304
RO
c-erb B2
Négatif
(abstr. 301)
Survie
IHC/FISH
Coon
Dox 50-TXT 20
RC
Amplification
Positif
(abstr. 309)
75 x 6
pathologique
Topo II␣
ou MRD Ampli c-erb B2
±
E : épirubicine ; TXT : Taxotere® ; Dox : doxorubicine ; RC : réponse
complète ; RO : réponse objective ; IHC : immuno-histochimie ; MRD :
maladie résiduelle minime ; Topo II ␣ : topo-isomérase II ␣.
réponse au tamoxifène. MIB1 est donc un marqueur précoce de
l’efficacité thérapeutique de ce traitement. Cependant, les
critères d’évaluation de la réponse, les caractéristiques des
patientes et des tumeurs n’étaient pas présentés.
Maladie micrométastatique
Pour Braun (abstr. 3), l’identification d’une maladie micrométastatique dans la moelle osseuse représente un facteur pronostique plus puissant que le statut Her2-neu et l’angiogenèse.
BRCA1 et BRCA2
Robson et al. (abstr. 35) ont présenté une étude rétrospective
évaluant le risque de rechute locale et de cancer controlatéral
après traitement conservateur d’un cancer du sein, en fonction
de la présence ou non d’une mutation des gènes BRCA1 ou
BRCA2. La méthode rétrospective comportait une recherche
des mutations sur une banque tumorale (502 tumeurs du sein
chez 466 femmes ashkénazes). Les mutations habituellement
retrouvées dans les populations ashkénazes étaient recherchées. Cinquante-trois mutations ont été mises en évidence. Le
risque relatif de rechute locale en cas de mutation est de 2,2 (14,8), celui de cancer controlatéral de 4,7 (significatif). Ces
données suggèrent qu’il existe une protection du sein traité liée
à l’irradiation, et ne permettent pas d’envisager des indications
plus larges de mastectomies.
Les cellules tumorales mutées pour BRCA1 en culture sont
résistantes à l’apoptose induite par le paclitaxel et médiée par
Bcl2, ce qui pourrait expliquer une certaine chimiorésistance
au paclitaxel constatée in vitro, dont la signification clinique
n’est pas encore déterminée (Turner, abstr. 10). Par ailleurs,
l’expression immuno-histochimique de Bcl2 est significativement différente sur les tumeurs BRCA1-/- (9 % de tumeurs
positives) en comparaison avec les tumeurs sporadiques (68 %
positives pour Bcl2). L’expression immunohistochimique de
BRCA1 pourrait éventuellement être un marqueur de sensibilité aux taxanes dans les tumeurs sporadiques, dont certaines,
malgré l’absence de mutation mise en évidence, n’expriment
pas BRCA1.
Tableau III. Prédiction de la réponse en situation métastatique.
Étude
Isola
(abstr. 21)
Traitement
N
Objectifs
principaux
Polychimio 196
RO
+E
survie
Van Poznac
Taxane
144
(abstr. 302) monothérapie
Réponses
cliniques
Marqueur(s)
testé(s)
Amplification
Topo II␣
c-erb B2,
p27
Résultats
Valeur
prédictive
++ si surexpression
c-erb B2
Négatifs
(p27 limite)
Tamoxifène en situation néoadjuvante
Dans une étude prospective intéressant 50 patientes porteuses
de cancers du sein RE+, Iqbal et al. (abstr. 304) ont étudié la
prolifération tumorale mesurée par l’expression immuno-histochimique de MIB1, sur des biopsies réalisées avant traitement
par tamoxifène, à J10-14, puis à 3 mois. Il existe un effet significatif de réduction de la prolifération tumorale aux deux
temps chez les patientes qui ne présentent pas à 3 mois de
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
GANGLION SENTINELLE
Le statut ganglionnaire axillaire est un facteur pronostique
essentiel dans le cancer du sein. Le but ultime de la détection
du ganglion sentinelle vise à éviter un curage axillaire chez les
patientes N–. Parmi les essais sur le ganglion sentinelle, on
retiendra celui de l’équipe du Lee Moffitt Cancer Center qui a
évalué la survie globale et la survie sans rechute chez les
patientes ayant un ganglion sentinelle négatif (abstr. 1). Entre
1994 et 1999, 1 356 patientes ont bénéficié de cette technique
par marquage au technétium et au bleu. Soixante et onze pour
cent des patientes avaient un ganglion sentinelle négatif. Parmi
elles, 120 ont eu un curage axillaire, qui s’est avéré positif
chez une seule d’entre elles. Le taux de faux négatifs est donc
particulièrement faible (0,83 %). Les 809 autres patientes
n’ont pas eu de curage. Avec un recul moyen de 20 mois,
aucune rechute axillaire n’a été retrouvée.
75
A
C
T
U
A
L
I
Une étude multicentrique allemande sur 814 patientes opérées
dans 21 centres distincts montre quant à elle que le taux de
succès de cette technique est variable d’un opérateur à l’autre,
avec des taux de faux négatifs variant de 0 % à 20 %
(abstr. 107). Il n’y a pas de différence dans les taux de détection entre le bleu seul et le technétium seul, mais la différence
est significative entre un des deux marquages versus l’association des deux. Enfin, une étude multicentrique anglaise actuellement en cours compare de façon randomisée la biopsie du
ganglion sentinelle au curage axillaire standard (abstr. 101).
Les résultats de la phase d’apprentissage montrent un taux de
faux négatifs de 5,9 %, 65,2 % des patientes ayant un ganglion
sentinelle négatif et 34,8 % étant considérées comme positives.
T
É
estrogènes est plus prédictive de la réponse que l’expression
des récepteurs à la progestérone. Les tumeurs surexprimant cerb B2 répondent moins bien que les tumeurs c-erb B2– (RO
17 % versus 40 %, p = 0,045). Il en est de même pour c-erb B1
(0 % versus 37 %, p = 0,051). Par contre, dans le bras létrozole, on n’observe pas de différence de réponses objectives
selon le statut c-erb B1 ou c-erb B2. Dans la population
c-erb B1 et c-erb B2+ et RE+, le taux de réponses dans le bras
tamoxifène est de 21 %, contre 88 % dans le bras létrozole
(p = 0,004). Cette étude est donc à nouveau en faveur d’une
résistance au tamoxifène des tumeurs surexprimant c-erb B2,
mais cela ne semblerait pas le cas pour l’inhibiteur de l’aromatase. Cela demanderait à être confirmé, compte tenu des implications cliniques potentielles.
TRAITEMENT NÉOADJUVANT
Chimiothérapie
En situation néoadjuvante, la plupart des études présentées ont
utilisé un schéma comportant du docétaxel, seul ou en association avec une anthracycline. Les résultats sont résumés dans le
tableau IV. Les taux de réponses pathologiques sont de l’ordre
de 15 %, atteignant 21 % en monothérapie dans l’étude de
Chollet et al. (abstr. 251).
Tableau IV. Chimiothérapie néoadjuvante.
Auteurs
Schéma
Chollet
(abstr. 251)
Limentani
(abstr. 252)
Valero
(abstr. 253)
Baltali
(abstr. 254)
Tolnai
(abstr. 256)
Tubiana
(abstr. 250)
TXT 100 mg/m2 x 6
Nb patientes Réponse pRC
88
68 %
21,1 %
TXT 75 mg/m2 + Dox 50 mg/m2 x 4-6
28
92 %
8%
TXT 60 mg/m2 + Dox 60 mg/m2 x 4-6
88
90 %
15 %
TXT 80 mg/m2 + Epi 60 mg/m2
+5-FU 500 mg/m2 x 4
Dox 75 mg/m2/2 sem x 3
puis TXT 100 mg/m2/2 sem x 3
Dox 50 mg/m2 + TXT 75 mg/m2 x 6
63
95 %
NP
26
89 %
12,5 %
48
85 %
15 %
TXT : Taxotere® ; Dox : doxorubicine ; pRC : réponse complète histologique ; NP : non précisé.
Hormonothérapie
Le létrozole (Fémara®) a été comparé au tamoxifène en situation néoadjuvante chez des patientes ménopausées ayant une
tumeur de plus de 2 cm avec des récepteurs aux estrogènes
positifs (abstr. 14). Trois cent trente-sept patientes ont été randomisées et traitées pendant 4 mois en double aveugle soit par
tamoxifène (20 mg/j), soit par létrozole (2,5 mg/j). Sur les
324 patientes évaluables, les taux de réponses cliniques étaient
respectivement de 36 % dans le bras tamoxifène, versus 55 %
dans le bras létrozole (p < 0,001). Ce protocole de traitement
était couplé à une étude biologique évaluant la réponse au traitement en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux
et de c-erb B1 et c-erb B2. L’expression des récepteurs aux
76
TRAITEMENT ADJUVANT
L’étude ZEBRA a été présentée par Jonat (abstr. 13). Cette
étude, menée de 1990 à 1996, a inclus 1 640 patientes préménopausées et présentant un cancer du sein sans envahissement
ganglionnaire (N–). Elle compare l’administration de Zoladex®
pendant 2 ans à 6 cycles de CMF. Dans le sous-groupe RH–, le
CMF apparaît meilleur que le bras castration (RR : 1,72 ;
p = 0,0016). Dans la population RH+, représentant 72 % des
patientes, le Zoladex® apparaît équivalent au CMF (RR : 0,99 ;
IC : 95 %, 0,83-1,19). Il faut noter que le CMF apparaît supérieur si les patientes présentent une aménorrhée pendant la chimiothérapie. Une analyse de qualité de vie a été effectuée chez
1 000 patientes. Après 6 mois (fin de la chimiothérapie), il
n’existe pas de différence entre les deux bras. La méta-analyse
de Peto souligne bien l’effet bénéfique de la castration dans les
cancers du sein. Cependant, à ce jour, on peut considérer que
le bras CMF ne représente pas une chimiothérapie idéale, et la
question qui reste posée chez les femmes jeunes est de savoir
si l’adjonction d’un analogue LH-RH à une chimiothérapie
adjuvante apporte un bénéfice supplémentaire.
TRAITEMENT DES CANCERS DU SEIN MÉTASTATIQUES
Hormonothérapie
Deux études de phase III, menées de façon parallèle aux ÉtatsUnis et en Europe, ont comparé la tolérance et l’efficacité de
Faslodex ® (fulvestran) et d’Arimidex ® (anastrozole) en
deuxième ligne d’hormonothérapie chez des patientes ayant un
cancer du sein avancé. Le fulvestrant est un antiestrogène qui a
la particularité d’être dépourvu d’effets agonistes sur
l’endomètre. L’essai européen (abstr. 6) a comparé Faslodex®
(250 mg i.m./mois) à Arimidex® (1 mg/j, per os). Le nombre
de patientes incluses est respectivement de 222 et 229. Les
taux de réponses sont de 20,7 % dans le bras Faslodex® et de
15,7 % dans le bras Arimidex® (différence non significative).
Les temps jusqu’à progression sont équivalents dans les deux
bras : 14,3 versus 14 mois. La tolérance est similaire dans les
deux groupes (bouffées de chaleur 18,6 % versus 17 %,
troubles digestifs 40 % versus 34 %). L’étude américaine
(abstr. 7) s’adresse également à des patientes métastatiques
résistant à une première ligne d’hormonothérapie. Le schéma
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
et les doses administrées sont identiques dans les deux études,
mais l’étude américaine est réalisée en double aveugle (injections intramusculaires ou comprimés placebo associés au traitement actif). Le taux de réponses globales est identique
(17,5 % dans chaque bras), avec un temps médian jusqu’à progression de 5,4 mois dans le bras Faslodex® et de 3,4 mois
dans le bras Arimidex®. Dans cette étude, les réponses semblent de durée plus longue dans le bras Faslodex® (19,3 mois
versus 10,3 mois). En conclusion, le fulvestran possède une
activité antitumorale équivalente à l’anastrozole en deuxième
ligne d’hormonothérapie.
Une étude a comparé le létrozole (Fémara®) et le tamoxifène
en première ligne d’hormonothérapie sur 907 patientes ménopausées (abstr. 8). Les récepteurs hormonaux étaient positifs
dans 65 % des cas (inconnus dans 34 % des cas). Les taux de
réponses sont de 30 % pour le létrozole et de 20 % pour le
tamoxifène (p = 0,001). Le temps jusqu’à progression est également en faveur du bras létrozole (41 versus 26 mois,
p = 0,0001). Le létrozole a également été comparé au
tamoxifène en situation néoadjuvante, cette fois chez des
patientes ménopausées ayant une tumeur de plus de 2 cm avec
des récepteurs aux estrogènes positifs (abstr. 14).
Chimiothérapie
L’addition de capécitabine (2 500 mg/jour pendant 14 jours)
au docétaxel (Taxotere®) permet une augmentation du temps
jusqu’à progression, du taux de réponses et de la survie
(O’Shaughnessy, abstr. 381) (tableau V). Les patientes recevant l’association ont présenté plus de toxicités digestives et de
syndromes mains-pieds et celles recevant la monothérapie par
Taxotere® plus de neutropénies fébriles. Les résultats préliminaires d’une étude de phase II randomisée évaluant 6 cycles
d’épirubicine-docétaxel (ED : 75 mg/m 2-75 mg/m 2) versus
6 cycles de FEC 75 en première ligne métastatique ont été présentés (Diéras, abstr. 314). Cent vingt-huit patientes ont été
incluses. Le taux de réponses objectives est de 65 % dans le
bras ED et de 37 % dans le bras FEC, le temps jusqu’à progression est de 8,4 mois dans le bras ED et de 7,4 mois dans le
bras FEC. Il y a un peu plus de neutropénies fébriles dans le
bras ED (25 % des patientes et 7 % des cycles), cependant, la
dose-intensité a été très bonne dans les deux bras. Ces résultats
confirment l’activité des associations docétaxel-anthracyclines
et le protocole ED est en cours d’évaluation en situations adjuvante et néoadjuvante.
Tableau V. Étude de phase III comparant Taxotere® en monothérapie
à l’association Taxotere®-capécitabine.
Taxotere® 100 mg/m2
Temps jusqu’à
progression
RO*
Survie médiane
4,2 mois
CapécitabineTaxotere® 75 mg/m2
6,1 mois
0,001
23 %
11,1 mois
32 %
13,7 mois
0,02
0,0119
RO* : réponse objective revue par un panel indépendant.
La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001
p
Herceptin®
Dans l’étude de Burris (abstr. 24), l’Herceptin® est administrée
pendant 8 semaines en monothérapie dans le cadre d’une première ligne thérapeutique. À l’issue de ces 8 semaines, les
patientes présentant une réponse poursuivent le même traitement, les patientes dont la maladie n’évolue pas reçoivent en
plus une chimiothérapie associant Taxol® et carboplatine. Les
patientes présentant une progression arrêtent l’Herceptin® et
reçoivent une chimiothérapie Taxol®-carboplatine. Le taux de
réponses à l’Herceptin® administrée en monothérapie est de
25 % à 8 semaines. L’adjonction d’une chimiothérapie en cas
de maladie stable permet d’obtenir un taux de réponses de
56 %.
Nabholtz (abstr. 327) a présenté les résultats préliminaires des
associations Taxotere®-sels de platine-Herceptin®. Les études
précliniques ont objectivé une synergie entre l’Herceptin® et le
Taxotere® et les sels de platine. Le BCIRG a donc développé
ces nouvelles associations dans le but d’augmenter l’activité et
d’éviter une toxicité cardiaque. Dans le groupe Taxotere®–cisplatine-Herceptin®, en première ligne métastatique, le taux de
réponses objectives est de 76 % ; dans le groupe Taxotere®carboplatine-Herceptin®, le taux de réponses objectives est de
71 %.
Nouveaux agents
L’Iressa® est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur à
l’EGF. Dans l’étude d’Anderson (abstr. 26), cette molécule a
une activité antiproliférative in vitro sur les lignées EGFR+,
mais également sur celles EGFR– mais c-erb B2+. Ces
données sont vérifiées in vivo par l’inhibition de croissance
tumorale chez la souris nude. Cette molécule d’administration
orale est en cours d’étude (études de phase II).
L’inhibiteur des signaux de transduction représente une nouvelle stratégie de traitement. Bien que les mutations de ras
soient rares dans les tumeurs du sein, les activations anormales
des facteurs de croissance peuvent opérer par des circuits
dépendants de ras. R115777 est un inhibiteur de farnesyltransférase. Dans une étude de phase II (Johnston, abstr. 28),
41 patientes non candidates à une hormonothérapie (échec ou
RH–) ont été traitées par le R115777, 300 mg x 2/j, voie orale.
Le taux de réponses objectives est de 10 %, le taux de stabilisations de 27 %. Les principales toxicités (grade ⭓ 2) sont
représentées par des neutropénies (43 %), des thrombopénies
(23 %) et des neuropathies (31 %). Dans cette population, il
n’a pas été objectivé de relation entre la réponse et le statut
hormonal ou c-erb B2.
Deux drogues proapoptotiques sont prometteuses : l’exisulind
(Aptosyn®) a une activité d’inhibition de croissance dans huit
lignées tumorales mammaires, indépendamment de l’expression de RE et de c-erb B2 (abstr. 378). Il existe une synergie
entre cette drogue et l’Herceptine® d’une part et le docétaxel
d’autre part, toujours in vitro. Des résultats pratiquement
superposables sont décrits pour le CP461 (abstr. 375).
■
77