Cancers du sein Breast cancers Biologie et biomarqueurs

Figure. Variations précoces du taux de CTC 3 à 5 semaines après l’initiation du traitement et impact sur la SG (d’après
Bidard FC et al., abstr. 1854 actualisé).
60
100 n = 672 ; p < 0,0001
Inclusion et semaines 3 à 5
80
40
20
0
06 18
Mois
3012 24 36
SG (%)
Patients
(n) Événements (n) SG médiane, mois (IC95)
CTC négatives restant négatives :
< 5-< 5 327 104 41 (37-53)
Diminution (CTC) :
≥ 5-< 5 149 70 27 (22-31)
Augmentation (CTC) :
< 5-≥ 5 17 10 22 (12-NE)
CTC positives au départ, restant
positives, stables, sans diminution
ni augmentation : ≥ 5-≥ 5
179 116 13
(9-16)
NE : non évalué.
432 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Cancers du sein
Breast cancers
V. Diéras*, J.Y. Pierga*, A. Fourquet*
* Institut Curie, Paris.
Biologie et biomarqueurs
Cellules tumorales circulantes :
méta-analyse des études européennes
réalisées en phase métastatique
D’après Bidard FC et al., abstr. 1854
La méta-analyse a été présentée en session orale
par F.C. Bidard au nom de 17 centres européens
ayant participé à l’étude. Les données des cellules
tumorales circulantes (CTC) ont été obtenues par
la méthode CellSearch® chez 1 944 patientes
commençant un nouveau traitement de CT pour
un cancer du sein métastatique mais également au
cours du suivi du traitement, dès 3 à 5 semaines. La
valeur pronostique péjorative d’un taux supérieur
à 5 CTC/7,5 ml est confirmée en analyses uni- et
multivariée, tandis que les marqueurs sériques,
comme le CA15.3 et l’antigène carcinoembryon-
naire (ACE), n’ont pas de valeur indépendante.
L’étude montre la supériorité de la baisse précoce
du taux de CTC par rapport à celle des marqueurs
sériques pour prédire un bénéfice du traitement
(figure). Il s’agit de la première méta-analyse
donnant un niveau de preuve I quant à la validité
clinique du rôle pronostique et surtout de l’évalua-
tion précoce de la réponse au traitement par CTC
dans le cancer du sein métastatique.
Étude NeoALTTO :
mutations PI3K et corrélation
avec la réponse complète histologique
D’après Baselga J et al., abstr. 1859
L’activation de la voie PI3K/AKT représente un des
mécanismes moléculaires contribuant à la résis-
tance au trastuzumab. Dans l’essai néo-adjuvant
NeoALTTO, les patientes étaient randomisées entre
3 bras : trastu zumab, lapatinib et trastuzumab +
lapatinib. Les mutations de PI3K ont été retrouvées
dans 23 % des tumeurs. Les mutations de PI3K sont
associées à un plus faible taux de réponse complète
histologique. Cette relation est mise en évidence
V. Diéras
Actualités
au 38e ESMO

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 433
Résumé
À l’ESMO cette année, 3 points importants ont été évoqués :
- l’étude des CTC confirme leur niveau de preuve I ;
- l’irradiation de la chaîne mammaire interne, améliorant tous les paramètres de survie, se voit indiquée
dans les cas de cancer du sein N+ ou les tumeurs médianes ;
- une deuxième étude de phase III valide l’efficacité et la tolérance du T-DM1 en cas de cancer du sein
métastatique HER2+ prétraité.
Mots-clés
Biomarqueurs
Cellules tumorales
circulantes
Radiothérapie
locorégionale
Acide zolédronique
T-DM1
Summary
At this year’s ESMO Congress,
3important points were
presented:
– a study of CTCs confi rmed
them as being level of
evidence I;
– radiotherapy administered to
the internal mammary chain,
which improves all survival
parameters, is recommended
in cases of breast cancer
with node involvement or in
moderate-size tumors;
– a second phase III study vali-
dated the effectiveness and
tolerance of T-DM1 in cases
of previously treated HER2+
metastatic breast cancer.
Keywords
Biomarkers
Circulating tumor cells
Locoregional radiotherapy
Zoledronic acid
T-DM1
dans les 3 cohortes (HR = 0,45 ; p = 0,015), mais de
façon plus prononcée dans la cohorte trastuzumab
+ lapatinib (tableau I).
Biomarqueurs dans l’étude BOLERO-3 :
évaluation de l’apport de l’évérolimus
dans les cancers du sein HER2+
D’après Jerusalem G et al., abstr. LBA16
L’activation de la voie PI3K/mTOR est l’un des
mécanismes de résistance au trastuzumab. L’essai
de phase III randomisé BOLERO-3 évalue l’apport
de l’évérolimus à l’association vinorelbine + trastu-
zumab chez des patientes atteintes de cancers
du sein HER2+ métastatiques résistants au tras-
tuzumab et prétraitées par taxane. Au congrès
américain en oncologie clinique de juin dernier,
les premiers résultats avaient été présentés avec
une amélioration de la SSP (HR = 0,78 ; IC
95
:
0,65-0,95). Le but de cette étude est d’explorer la
valeur prédictive de biomarqueurs de la voie PI3K/
mTOR dans la réponse à l’évérolimus : pS6, PTEN
et mutations de PI3K. La population étudiée est
représentative de la population globale en termes
de caractéristiques initiales et de résultats. Un taux
d’expression bas de PTEN est associé à un béné-
fi ce plus important de l’évérolimus avec un gain
de SSP de 4 mois (9,6 [évérolimus] versus 5,2 mois
[placebo]). De même, un taux élevé de pS6 est
associé à un bénéfi ce de l’évérolimus (HR = 0,48 ;
IC
95
: 0,24-0,96). À l’inverse, il n’y a aucun bénéfi ce
à l’addition d’évérolimus chez les patientes dont
la tumeur présente un taux bas de pS6, et normal
de PTEN. Il existe une tendance à un bénéfi ce de
l’évérolimus chez les patientes ayant une tumeur
présentant une mutation de PI3K (environ 20 % de
la population). Des interactions signifi catives entre
le traitement et les marqueurs sont détectées pour
PTEN et pS6 mais pas pour les mutations de PI3K.
En conclusion, les patientes dont la tumeur présente
une activation de la voie PI3K/mTOR pourraient
bénéfi cier de l’addition de l’évérolimus à l’asso-
ciation trastuzumab + vinorelbine. Les résultats et
l’implication clinique de cette analyse exploratoire
nécessitent une validation.
Traitements locorégionaux
Résultats à 10 ans de l’étude de phase III
de l’EORTC 22922/10925 :
irradiation de la chaîne mammaire
interne et des ganglions sus-claviculaires
dans les cancers du sein de stades I à III
D’après Poortmans P et al., abstr. LBA2
La RT locorégionale (du sein et de la paroi thora-
cique, ainsi que des ganglions mammaires internes
et sus-claviculaires) améliore la SG des patientes
présentant un cancer du sein. Cette étude évalue
l’importance de l’irradiation mammaire interne
sur la SG chez des patientes présentant un enva-
hissement ganglionnaire axillaire, ou une tumeur
centrale ou interne sans atteinte ganglionnaire
axillaire.
Entre 1996 et 2004, 4 004 patientes ont été
randomisées. L’âge médian était de 54 ans et
55,6 % présentaient un envahissement axillaire.
La majorité (76 %) a eu un traitement conservateur
avec RT mammaire, et 85,1 % des patientes ont
reçu une dose additionnelle dans le lit tumoral.
Après mastectomie, 73,2 % ont reçu une RT de
la paroi. Pratiquement toutes les patientes N+
(99 %) et 66,3 % des patientes N0 ont eu un
traitement systémique adjuvant. Avec un suivi
médian de 10,9 ans, les résultats montrent que
la RT ganglionnaire améliore la SG ainsi que les
survies sans maladie et sans métastase sans
augmenter la mortalité non liée au cancer du sein
(tableau II, p. 434). Ces effets sont indépendants
Tableau I. Étude NeoALTTO : mutations de PI3K et corréla-
tion avec la réponse complète histologique (d’après Baselga J
et al., abstr. 1859 actualisé).
pCR (%)
Mutations
PI3K
Absence
demutations PI3K
Lapatinib 14,8 20,4
Trastuzumab 20 28,4
Lapatinib +
trastuzumab
28,6 55,8

434 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Cancers du sein
du nombre de ganglions envahis. La RT de la chaîne
mammaire interne et des aires sus-claviculaires est
donc recommandée chez les patientes présentant
une tumeur du sein N+, ou chez celles ayant une
tumeur N0 de localisation centrale ou interne.
Étude de l’EORTC AMAROS
comparant le curage axillaire
à la radiothérapie axillaire :
résultats de l’analyse de morbidité
D’après Donker M et al., abstr. LBA30
Cette étude internationale prospective multi-
centrique a randomisé 4 806 patientes présen-
tant un ganglion sentinelle positif entre curage
axillaire et RT (incluant la localisation sus-
claviculaire). Les complications postopératoires
et le lymphœdème sont significativement plus
élevés avec le curage axillaire qu’avec la RT. L’asso-
ciation curage + RT augmente encore plus le risque.
La réduction de mobilité de l’épaule est infl uencée
par le traitement (curage niveau I + II + III et RT
sus-claviculaire). Ces résultats sont observés à
5 ans : il faut donc rester prudent sur la différence
observée, le lymphœdème pouvant survenir plus
de 5 ans après la RT.
Traitements néo-adjuvants
Réponses clinique et pathologique
après chimiothérapie néo-adjuvante
avec ou sans acide zolédronique
pour les patientes présentant
une tumeur du sein HER2−
D’après Charehbili A et al., abstr. 1858
L’étude NEOZOTAC est un essai randomisé multi-
centrique évaluant l’apport de l’acide zolédronique
(4 mg i.v./3 sem.) à un schéma de CT par TAC (docé-
taxel + doxorubicine + cyclophosphamide, pendant
6 cycles). Il n’y a pas de différence en termes de
réponse clinique ni de réponse complète histo-
logique.
Traitements adjuvants
Étude aTTom :
essai randomisé comparant
la prolongation du traitement adjuvant
par tamoxifène (10 versus 5 ans)
chez 6 953 patientes présentant
un cancer du sein RH+ ou RH inconnu
D’après Rea DW et al., abstr. 1860
L’essai aTTom compare la poursuite du tamoxifène
à 10 ans versus l’arrêt du tamoxifène à 5 ans chez
6 953 femmes présentant une tumeur du sein RH+
(n = 2 755) ou RH inconnu (n = 4 198). Les résul-
tats avaient été présentés au congrès américain en
oncologie clinique : il s’agit d’une actualisation et
d’une intégration des données de l’étude ATLAS,
qui posait la même question de la prolongation
du tamoxifène au-delà de 5 ans (tableau III).
En conclusion, l’analyse conjointe des essais ATLAS
et aTTom procure “une preuve au-delà du doute
raisonnable” que la prolongation du tamoxifène
plus de 5 ans réduit le taux de rechute du cancer
Tableau III. Essais aTTom et ATLAS : mortalité par cancer du sein (5 ans versus 10 ans de tamoxifène) [d’après Rea DW et al.,
abstr. 1860 actualisé].
aTTom
(n = 6 956)
RH+ ou inconnu
ATLAS
(n = 6 846)
RH+
aTTom + ATLAS
(n = 13 802)
RH+ ou inconnu
Entre 5 et 9ans HR = 1,05 ; IC95: 0,85-1,29 HR = 0,97 ; IC95: 0,79-1,18 HR = 1,01 ; IC95: 0,87-1,16
Plus de 10 ans HR = 0,83 ; IC95: 0,70-0,99
p = 0,035
HR = 0,71 ; IC95: 0,58-0,88
p = 0,002
HR = 0,78 ; IC95: 0,69-0,89
p = 0,0003
Résultats globaux HR = 0,91 ; IC95: 0,80-1,04
p = 0,18
HR = 0,83 ; IC95: 0,73-0,94
p = 0,01
HR = 0,88 ; IC95: 0,80-0,97
p = 0,009
Tableau II. Étude EORTC 22922/10925 : résultats à 10,9 ans (d’après Poortmans P et al., abstr. LBA2
actualisé).
RT CMI SC Contrôle
Survie globale (%) 82,3 80,7 HR = 0,87; IC95: 0,76-1,00;
p= 0,056
(p=0,0496 après ajustement)
Survie sans maladie (%) 72,1 69,1 HR = 0,89 ; IC95: 0,80-1,00;
p=0,044
Survie sans métastase (%) 78 75 HR = 0,86; IC95: 0,76-0,98;
p=0,020
RT CMI SC: radiothérapie chaîne mammaire interne et sus-claviculaire.
Actualités
au 38e ESMO

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 435
du sein. La prolongation du tamoxifène diminue la
mortalité, mais avec un effet observé après 10 ans
de suivi. Le risque de cancer de l’endomètre est
augmenté avec la prolongation du tamoxifène,
l’augmentation de décès par cancer de l’endomètre
est quant à elle faible et non statistiquement signi-
ficative (tableau IV). L’amplitude du bénéfice à
continuer le tamoxifène au-delà de 5 ans amène à
considérer que cela pourrait être une option appro-
priée pour les femmes présentant une tumeur du
sein RH+.
Étude AZURE – BIG 01/04,
traitement adjuvant
avec l’acide zolédronique :
résultats de l’analyse fi nale
D’après Coleman RE et al., abstr. LBA9
L’essai AZURE évalue l’utilisation d’acide zolé-
dronique en association avec le traitement adju-
vant. L’analyse intermédiaire avait montré l’absence
d’effets mais un bénéfice potentiel dans le sous-
groupe de femmes ménopausées depuis plus de
5 ans. Au total, 3 360 femmes ont été randomi-
sées entre 2 bras : traitement adjuvant standard
avec ou sans acide zolédronique 4 mg i.v. tous les
3-4 mois pour 6 doses, puis tous les 3 mois 6 fois,
puis tous les 6 mois 5 fois pour une durée totale
de 5 ans. Après un suivi médian de 7 ans, il n’y a
pas de différence significative entre les 2 groupes
de traitement en termes de survie sans maladie
et de SG. Il existe une différence en rechute au
niveau osseux (survie sans métastase osseuse :
HR = 0,81 ; IC
95
: 0,68-0,97), et une amélioration
de la survie sans maladie et de la SG dans le sous-
groupe des femmes ménopausées depuis plus de
5 ans. Cependant, chez les autres femmes, un effet
délétère est possible. Une méta-analyse de l’EBCTG
(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)
est en cours pour guider les recommandations de
traitement.
Traitements
en phase métastatique
Étude de phase III THERESA comparant
le T-DM1 à un traitement au choix
du médecin dans les cancers du sein
métastatiques HER2+
D’après Wildiers H et al., abstr. LBA15
Le T-DM1, anticorps monoclonal conjugué à un agent
cytotoxique − l’emtansine −, a démontré son effi -
cacité en termes de SSP et de SG dans les cancers
du sein métastatiques HER2+ prétraités par anthra-
cyclines et taxanes par comparaison avec l’associa-
tion capécitabine + lapatinib (étude EMILIA). L’étude
THERESA s’adresse à une population de patientes en
phase plus avancée : au moins 2 lignes de traitement,
en phase métastatique et prétraitées par taxane,
anthra cycline et lapatinib. Au total, 602 patientes
ont été randomisées (2:1) entre T-DM1 (3,6 mg/kg
toutes les 3 sem.) et traitement au choix du médecin.
Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG. Après
les résultats positifs de l’étude EMILIA, un crossover
a été autorisé après progression. Les patientes ont
reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement
en phase métastatique, et la majorité présentait des
métastases viscérales (75 %). La SSP et le taux de
réponse objective sont améliorés de façon signifi ca-
tive avec le T-DM1. L’analyse intermédiaire de la SG
montre la même tendance (tableau V). Le bénéfi ce
en SSP s’observe dans tous les sous-groupes : âge,
métastases viscérales, nombre de CT antérieures
Tableau V. Étude THERESA : résultats d’effi cacité (d’après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé).
T-DM1 Traitement auchoix
dumédecin
Survie sans progression
médiane (mois)
6,2 3,3 HR = 0,528 (0,422-0,661) ;
p < 0,0001
Survie globale médiane
(mois)
Non atteinte 14,9 HR = 0,552 (0,369-0,826);
HR = 0,363; p=0,0034
Réponse objective, % (IC95)31,3 (26,5-36,5) 8,6 (5,1-13,8) p < 0,0001
Tableau IV. Essai aTTom : cancers de l’endomètre (tamoxifène 5 versus 10 ans) [d’après Rea DW
et al., abstr. 1860 actualisé].
Tamoxifène 10 ans Tamoxifène 5 ans p
Cancers del’endomètre (n) 102 47 < 0,0001
Décès liés auxcancers
del’endomètre (n)
31 23 0,27
Actualités
au 38e ESMO

436 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Cancers du sein
et traitement au choix du médecin (avec ou sans
trastuzumab). Le profi l de tolérance est similaire à
celui décrit dans les autres études : moins d’effets
indésirables de grade supérieur ou égal à 3 avec le
T-DM1 (32,3 versus 43,5 %) [tableau VI].
Analyse fi nale de l’étude LEA :
hormonothérapie avec ou sans
bévacizumab en traitement de première
ligne des cancers du sein métastatiques
Inhibition de PARP avec le BMN673
dans les cancers de l’ovaire et du sein
présentant une mutation BRCA1
ou BRCA2
D’après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29
Le BMN673 est un inhibiteur spécifi que de PARP
dont les résultats de la phase I ont été présentés
au congrès américain en oncologie clinique. Cette
étude évalue plus spécifiquement les résultats
dans la population présentant une mutation délé-
tère de BRCA1 ou BRCA2. Dans une population
lourdement prétraitée (médiane de traitements :
4 [extrêmes : 2-8]), les résultats sont très encou-
rageants ; une étude de phase III est en cours
(tableau VII).
Conclusion
Dans les cancers du sein, le congrès de l’ESMO a été
marqué par 3 grands points :
➤ confi rmation du niveau de preuve I pour l’étude
des CTC dans les cancers du sein métastatiques ;
➤ importance de l’irradiation de la chaîne
mammaire interne sur tous les paramètres de survie
(indication formelle dans les cancers du sein N+ ou
tumeurs médianes) ;
➤ seconde étude de phase III validant l’efficacité et
la tolérance du T-DM1 chez les patientes présentant
un cancer du sein métastatique HER2+ et prétrai-
tées (traitement de référence après la première
ligne). ■
Tableau VII. BMN673 dans les cancers de l’ovaire et du sein mutés BRCA1/2 (d’après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29 actualisé).
Patients (n) Réponse complète (%) Réponse partielle (%) Stabilisation delamaladie, n (%) Bénéfi ce clinique, n (%)
Sein 18 1 (6) 9 (50) > 12 semaines: 4 (22) 14 (78)
Ovaire 28 1 (4) 10 (40)
CA125 : 19 (70)
> 24 semaines: 6 (24) 23 (82)
Tableau VI. Étude THERESA : résultats de tolérance (d’après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé).
T-DM1 Traitement au choix dumédecin
Effets indésirables de grade supérieur ou égal à3 (%) 32,3 43,5
Thrombopénie de grade supérieur ouégal à3 (%) 4,7 1,6
Neutropénie de grade supérieur ouégal à3 (%) 2,5 15,8
Neutropénie fébrile (%) 0,2 3,8
Diarrhée de grade supérieur ouégal à3 (%) 0,7 4,3
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