Cancers du sein Breast cancers Biologie et biomarqueurs

Actualités
au 38e ESMO
Cancers du sein
Breast cancers
V. Diéras*, J.Y. Pierga*, A. Fourquet*
V. Diéras
Biologie et biomarqueurs
Cellules tumorales circulantes :
méta-analyse des études européennes
réalisées en phase métastatique
D’après Bidard FC et al., abstr. 1854
La méta-analyse a été présentée en session orale
par F.C. Bidard au nom de 17 centres européens
ayant participé à l’étude. Les données des cellules
tumorales circulantes (CTC) ont été obtenues par
la méthode CellSearch® chez 1 944 patientes
commençant un nouveau traitement de CT pour
un cancer du sein métastatique mais également au
cours du suivi du traitement, dès 3 à 5 semaines. La
valeur pronostique péjorative d’un taux supérieur
à 5 CTC/7,5 ml est confirmée en analyses uni- et
multivariée, tandis que les marqueurs sériques,
comme le CA15.3 et l’antigène carcinoembryonnaire (ACE), n’ont pas de valeur indépendante.
L’étude montre la supériorité de la baisse précoce
du taux de CTC par rapport à celle des marqueurs
sériques pour prédire un bénéfice du traitement
(figure). Il s’agit de la première méta-analyse
donnant un niveau de preuve I quant à la validité
clinique du rôle pronostique et surtout de l’évaluation précoce de la réponse au traitement par CTC
dans le cancer du sein métastatique.
Étude NeoALTTO :
mutations PI3K et corrélation
avec la réponse complète histologique
D’après Baselga J et al., abstr. 1859
L’activation de la voie PI3K/AKT représente un des
mécanismes moléculaires contribuant à la résistance au trastuzumab. Dans l’essai néo-adjuvant
NeoALTTO, les patientes étaient randomisées entre
3 bras : trastuzumab, lapatinib et trastuzumab +
lapatinib. Les mutations de PI3K ont été retrouvées
dans 23 % des tumeurs. Les mutations de PI3K sont
associées à un plus faible taux de réponse complète
histologique. Cette relation est mise en évidence
Inclusion et semaines 3 à 5
n = 672 ; p < 0,0001
100
Patients Événements SG médiane,
(n)
(n)
mois (IC95)
SG (%)
80
60
CTC négatives restant négatives :
< 5-< 5
327
104
41
(37-53)
Diminution (CTC) :
≥ 5-< 5
149
70
40
27
(22-31)
Augmentation (CTC) :
< 5-≥ 5
17
10
20
22
(12-NE)
CTC positives au départ, restant
positives, stables, sans diminution
ni augmentation : ≥ 5-≥ 5
179
116
13
(9-16)
0
0
* Institut Curie, Paris.
6
12
18
Mois
24
30
36
NE : non évalué.
Figure. Variations précoces du taux de CTC 3 à 5 semaines après l’initiation du traitement et impact sur la SG (d’après
Bidard FC et al., abstr. 1854 actualisé).
432 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Résumé
Mots-clés
À l’ESMO cette année, 3 points importants ont été évoqués :
- l’étude des CTC confirme leur niveau de preuve I ;
- l’irradiation de la chaîne mammaire interne, améliorant tous les paramètres de survie, se voit indiquée
dans les cas de cancer du sein N+ ou les tumeurs médianes ;
- une deuxième étude de phase III valide l’efficacité et la tolérance du T-DM1 en cas de cancer du sein
métastatique HER2+ prétraité.
Biomarqueurs
Cellules tumorales
circulantes
Radiothérapie
locorégionale
Acide zolédronique
T-DM1
dans les 3 cohortes (HR = 0,45 ; p = 0,015), mais de
façon plus prononcée dans la cohorte trastuzumab
+ lapatinib (tableau I).
Tableau I. Étude NeoALTTO : mutations de PI3K et corrélation avec la réponse complète histologique (d’après Baselga J
et al., abstr. 1859 actualisé).
pCR (%)
Mutations
PI3K
Absence
de mutations PI3K
14,8
20,4
Trastuzumab
20
28,4
Lapatinib +
trastuzumab
28,6
55,8
Lapatinib
de PTEN. Il existe une tendance à un bénéfice de
l’évérolimus chez les patientes ayant une tumeur
présentant une mutation de PI3K (environ 20 % de
la population). Des interactions significatives entre
le traitement et les marqueurs sont détectées pour
PTEN et pS6 mais pas pour les mutations de PI3K.
En conclusion, les patientes dont la tumeur présente
une activation de la voie PI3K/mTOR pourraient
bénéfi cier de l’addition de l’évérolimus à l’association trastuzumab + vinorelbine. Les résultats et
l’implication clinique de cette analyse exploratoire
nécessitent une validation.
Traitements locorégionaux
Biomarqueurs dans l’étude BOLERO-3 :
évaluation de l’apport de l’évérolimus
dans les cancers du sein HER2+
Résultats à 10 ans de l’étude de phase III
de l’EORTC 22922/10925 :
irradiation de la chaîne mammaire
interne et des ganglions sus-claviculaires
dans les cancers du sein de stades I à III
D’après Jerusalem G et al., abstr. LBA16
D’après Poortmans P et al., abstr. LBA2
L’activation de la voie PI3K/mTOR est l’un des
mécanismes de résistance au trastuzumab. L’essai
de phase III randomisé BOLERO-3 évalue l’apport
de l’évérolimus à l’association vinorelbine + trastuzumab chez des patientes atteintes de cancers
du sein HER2+ métastatiques résistants au trastuzumab et prétraitées par taxane. Au congrès
américain en oncologie clinique de juin dernier,
les premiers résultats avaient été présentés avec
une amélioration de la SSP (HR = 0,78 ; IC 95 :
0,65-0,95). Le but de cette étude est d’explorer la
valeur prédictive de biomarqueurs de la voie PI3K/
mTOR dans la réponse à l’évérolimus : pS6, PTEN
et mutations de PI3K. La population étudiée est
représentative de la population globale en termes
de caractéristiques initiales et de résultats. Un taux
d’expression bas de PTEN est associé à un bénéfice plus important de l’évérolimus avec un gain
de SSP de 4 mois (9,6 [évérolimus] versus 5,2 mois
[placebo]). De même, un taux élevé de pS6 est
associé à un bénéfice de l’évérolimus (HR = 0,48 ;
IC95 : 0,24-0,96). À l’inverse, il n’y a aucun bénéfice
à l’addition d’évérolimus chez les patientes dont
la tumeur présente un taux bas de pS6, et normal
La RT locorégionale (du sein et de la paroi thoracique, ainsi que des ganglions mammaires internes
et sus-claviculaires) améliore la SG des patientes
présentant un cancer du sein. Cette étude évalue
l’importance de l’irradiation mammaire interne
sur la SG chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire axillaire, ou une tumeur
centrale ou interne sans atteinte ganglionnaire
axillaire.
Entre 1996 et 2004, 4 004 patientes ont été
randomisées. L’âge médian était de 54 ans et
55,6 % présentaient un envahissement axillaire.
La majorité (76 %) a eu un traitement conservateur
avec RT mammaire, et 85,1 % des patientes ont
reçu une dose additionnelle dans le lit tumoral.
Après mastectomie, 73,2 % ont reçu une RT de
la paroi. Pratiquement toutes les patientes N+
(99 %) et 66,3 % des patientes N0 ont eu un
traitement systémique adjuvant. Avec un suivi
médian de 10,9 ans, les résultats montrent que
la RT ganglionnaire améliore la SG ainsi que les
survies sans maladie et sans métastase sans
augmenter la mortalité non liée au cancer du sein
(tableau II, p. 434). Ces effets sont indépendants
Summary
At this year’s ESMO Congress,
3 important points were
presented:
– a study of CTCs confirmed
them as being level of
evidence I;
– radiotherapy administered to
the internal mammary chain,
which improves all survival
parameters, is recommended
in cases of breast cancer
with node involvement or in
moderate-size tumors;
– a second phase III study validated the effectiveness and
tolerance of T-DM1 in cases
of previously treated HER2+
metastatic breast cancer.
Keywords
Biomarkers
Circulating tumor cells
Locoregional radiotherapy
Zoledronic acid
T-DM1
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 433
Actualités
au 38e ESMO
Cancers du sein
Tableau II. Étude EORTC 22922/10925 : résultats à 10,9 ans (d’après Poortmans P et al., abstr. LBA2
actualisé).
RT CMI SC
Contrôle
Survie globale (%)
82,3
80,7
HR = 0,87 ; IC95 : 0,76-1,00 ;
p = 0,056
(p = 0,0496 après ajustement)
Survie sans maladie (%)
72,1
69,1
HR = 0,89 ; IC95 : 0,80-1,00 ;
p = 0,044
78
75
HR = 0,86 ; IC95 : 0,76-0,98 ;
p = 0,020
Survie sans métastase (%)
RT CMI SC : radiothérapie chaîne mammaire interne et sus-claviculaire.
du nombre de ganglions envahis. La RT de la chaîne
mammaire interne et des aires sus-claviculaires est
donc recommandée chez les patientes présentant
une tumeur du sein N+, ou chez celles ayant une
tumeur N0 de localisation centrale ou interne.
Étude de l’EORTC AMAROS
comparant le curage axillaire
à la radiothérapie axillaire :
résultats de l’analyse de morbidité
D’après Donker M et al., abstr. LBA30
Traitements néo-adjuvants
Réponses clinique et pathologique
après chimiothérapie néo-adjuvante
avec ou sans acide zolédronique
pour les patientes présentant
une tumeur du sein HER2−
D’après Charehbili A et al., abstr. 1858
L’étude NEOZOTAC est un essai randomisé multicentrique évaluant l’apport de l’acide zolédronique
(4 mg i.v./3 sem.) à un schéma de CT par TAC (docétaxel + doxorubicine + cyclophosphamide, pendant
6 cycles). Il n’y a pas de différence en termes de
réponse clinique ni de réponse complète histologique.
Traitements adjuvants
Étude aTTom :
essai randomisé comparant
la prolongation du traitement adjuvant
par tamoxifène (10 versus 5 ans)
chez 6 953 patientes présentant
un cancer du sein RH+ ou RH inconnu
D’après Rea DW et al., abstr. 1860
Cette étude internationale prospective multicentrique a randomisé 4 806 patientes présentant un ganglion sentinelle positif entre curage
axillaire et RT (incluant la localisation susclaviculaire). Les complications postopératoires
et le lymphœdème sont significativement plus
élevés avec le curage axillaire qu’avec la RT. L’association curage + RT augmente encore plus le risque.
La réduction de mobilité de l’épaule est influencée
par le traitement (curage niveau I + II + III et RT
sus-claviculaire). Ces résultats sont observés à
5 ans : il faut donc rester prudent sur la différence
observée, le lymphœdème pouvant survenir plus
de 5 ans après la RT.
L’essai aTTom compare la poursuite du tamoxifène
à 10 ans versus l’arrêt du tamoxifène à 5 ans chez
6 953 femmes présentant une tumeur du sein RH+
(n = 2 755) ou RH inconnu (n = 4 198). Les résultats avaient été présentés au congrès américain en
oncologie clinique : il s’agit d’une actualisation et
d’une intégration des données de l’étude ATLAS,
qui posait la même question de la prolongation
du tamoxifène au-delà de 5 ans (tableau III).
En conclusion, l’analyse conjointe des essais ATLAS
et aTTom procure “une preuve au-delà du doute
raisonnable” que la prolongation du tamoxifène
plus de 5 ans réduit le taux de rechute du cancer
Tableau III. Essais aTTom et ATLAS : mortalité par cancer du sein (5 ans versus 10 ans de tamoxifène) [d’après Rea DW et al.,
abstr. 1860 actualisé].
aTTom
(n = 6 956)
RH+ ou inconnu
ATLAS
(n = 6 846)
RH+
aTTom + ATLAS
(n = 13 802)
RH+ ou inconnu
Entre 5 et 9 ans
HR = 1,05 ; IC95 : 0,85-1,29
HR = 0,97 ; IC95 : 0,79-1,18
HR = 1,01 ; IC95 : 0,87-1,16
Plus de 10 ans
HR = 0,83 ; IC95 : 0,70-0,99
p = 0,035
HR = 0,71 ; IC95 : 0,58-0,88
p = 0,002
HR = 0,78 ; IC95 : 0,69-0,89
p = 0,0003
Résultats globaux
HR = 0,91 ; IC95 : 0,80-1,04
p = 0,18
HR = 0,83 ; IC95 : 0,73-0,94
p = 0,01
HR = 0,88 ; IC95 : 0,80-0,97
p = 0,009
434 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
Actualités
au 38e ESMO
du sein. La prolongation du tamoxifène diminue la
mortalité, mais avec un effet observé après 10 ans
de suivi. Le risque de cancer de l’endomètre est
augmenté avec la prolongation du tamoxifène,
l’augmentation de décès par cancer de l’endomètre
est quant à elle faible et non statistiquement significative (tableau IV). L’amplitude du bénéfice à
continuer le tamoxifène au-delà de 5 ans amène à
considérer que cela pourrait être une option appropriée pour les femmes présentant une tumeur du
sein RH+.
Tableau IV. Essai aTTom : cancers de l’endomètre (tamoxifène 5 versus 10 ans) [d’après Rea DW
et al., abstr. 1860 actualisé].
Étude AZURE – BIG 01/04,
traitement adjuvant
avec l’acide zolédronique :
résultats de l’analyse finale
Étude de phase III THERESA comparant
le T-DM1 à un traitement au choix
du médecin dans les cancers du sein
métastatiques HER2+
D’après Coleman RE et al., abstr. LBA9
D’après Wildiers H et al., abstr. LBA15
L’essai AZURE évalue l’utilisation d’acide zolédronique en association avec le traitement adjuvant. L’analyse intermédiaire avait montré l’absence
d’effets mais un bénéfice potentiel dans le sousgroupe de femmes ménopausées depuis plus de
5 ans. Au total, 3 360 femmes ont été randomisées entre 2 bras : traitement adjuvant standard
avec ou sans acide zolédronique 4 mg i.v. tous les
3-4 mois pour 6 doses, puis tous les 3 mois 6 fois,
puis tous les 6 mois 5 fois pour une durée totale
de 5 ans. Après un suivi médian de 7 ans, il n’y a
pas de différence significative entre les 2 groupes
de traitement en termes de survie sans maladie
et de SG. Il existe une différence en rechute au
niveau osseux (survie sans métastase osseuse :
HR = 0,81 ; IC95 : 0,68-0,97), et une amélioration
de la survie sans maladie et de la SG dans le sousgroupe des femmes ménopausées depuis plus de
5 ans. Cependant, chez les autres femmes, un effet
délétère est possible. Une méta-analyse de l’EBCTG
(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)
est en cours pour guider les recommandations de
traitement.
Le T-DM1, anticorps monoclonal conjugué à un agent
cytotoxique − l’emtansine −, a démontré son efficacité en termes de SSP et de SG dans les cancers
du sein métastatiques HER2+ prétraités par anthracyclines et taxanes par comparaison avec l’association capécitabine + lapatinib (étude EMILIA). L’étude
THERESA s’adresse à une population de patientes en
phase plus avancée : au moins 2 lignes de traitement,
en phase métastatique et prétraitées par taxane,
anthracycline et lapatinib. Au total, 602 patientes
ont été randomisées (2:1) entre T-DM1 (3,6 mg/kg
toutes les 3 sem.) et traitement au choix du médecin.
Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG. Après
les résultats positifs de l’étude EMILIA, un crossover
a été autorisé après progression. Les patientes ont
reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement
en phase métastatique, et la majorité présentait des
métastases viscérales (75 %). La SSP et le taux de
réponse objective sont améliorés de façon significative avec le T-DM1. L’analyse intermédiaire de la SG
montre la même tendance (tableau V). Le bénéfice
en SSP s’observe dans tous les sous-groupes : âge,
métastases viscérales, nombre de CT antérieures
Tamoxifène 10 ans
Tamoxifène 5 ans
p
Cancers de l’endomètre (n)
102
47
< 0,0001
Décès liés aux cancers
de l’endomètre (n)
31
23
0,27
Traitements
en phase métastatique
Tableau V. Étude THERESA : résultats d’efficacité (d’après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé).
T-DM1
Traitement au choix
du médecin
Survie sans progression
médiane (mois)
6,2
3,3
HR = 0,528 (0,422-0,661) ;
p < 0,0001
Survie globale médiane
(mois)
Non atteinte
14,9
HR = 0,552 (0,369-0,826) ;
HR = 0,363 ; p = 0,0034
31,3 (26,5-36,5)
8,6 (5,1-13,8)
p < 0,0001
Réponse objective, % (IC95)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013 | 435
Actualités
au 38e ESMO
Cancers du sein
Tableau VI. Étude THERESA : résultats de tolérance (d’après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé).
T-DM1
Traitement au choix du médecin
Effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 (%)
32,3
43,5
Thrombopénie de grade supérieur ou égal à 3 (%)
4,7
1,6
Neutropénie de grade supérieur ou égal à 3 (%)
2,5
15,8
Neutropénie fébrile (%)
0,2
3,8
Diarrhée de grade supérieur ou égal à 3 (%)
0,7
4,3
Tableau VII. BMN673 dans les cancers de l’ovaire et du sein mutés BRCA1/2 (d’après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29 actualisé).
Patients (n)
Réponse complète (%)
Réponse partielle (%)
Stabilisation de la maladie, n (%)
Bénéfice clinique, n (%)
Sein
18
1 (6)
9 (50)
> 12 semaines : 4 (22)
14 (78)
Ovaire
28
1 (4)
10 (40)
CA125 : 19 (70)
> 24 semaines : 6 (24)
23 (82)
et traitement au choix du médecin (avec ou sans
trastuzumab). Le profil de tolérance est similaire à
celui décrit dans les autres études : moins d’effets
indésirables de grade supérieur ou égal à 3 avec le
T-DM1 (32,3 versus 43,5 %) [tableau VI].
Analyse finale de l’étude LEA :
hormonothérapie avec ou sans
bévacizumab en traitement de première
ligne des cancers du sein métastatiques
Inhibition de PARP avec le BMN673
dans les cancers de l’ovaire et du sein
présentant une mutation BRCA1
ou BRCA2
D’après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29
Les auteurs n’ont pas précisé
leurs éventuels liens d’intérêts.
Le BMN673 est un inhibiteur spécifique de PARP
dont les résultats de la phase I ont été présentés
au congrès américain en oncologie clinique. Cette
étude évalue plus spécifiquement les résultats
dans la population présentant une mutation délétère de BRCA1 ou BRCA2. Dans une population
lourdement prétraitée (médiane de traitements :
4 [extrêmes : 2-8]), les résultats sont très encourageants ; une étude de phase III est en cours
(tableau VII).
Conclusion
Dans les cancers du sein, le congrès de l’ESMO a été
marqué par 3 grands points :
➤ confirmation du niveau de preuve I pour l’étude
des CTC dans les cancers du sein métastatiques ;
➤ importance de l’irradiation de la chaîne
mammaire interne sur tous les paramètres de survie
(indication formelle dans les cancers du sein N+ ou
tumeurs médianes) ;
➤ seconde étude de phase III validant l’efficacité et
la tolérance du T-DM1 chez les patientes présentant
un cancer du sein métastatique HER2+ et prétraitées (traitement de référence après la première
ligne).
■
AVIS AUX LECTEURS
Les revues Edimark sont publiées en toute indépendance et sous
l’unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du
rédacteur en chef.
Le comité de rédaction est composé d’une dizaine de praticiens (chercheurs, hospitaliers, universitaires et libéraux), installés partout en
France, qui représentent, dans leur diversité (lieu et mode d’exercice,
domaine de prédilection, âge, etc.), la pluralité de la discipline. L’équipe
se réunit 2 ou 3 fois par an pour débattre des sujets et des auteurs
à publier.
La qualité des textes est garantie par la sollicitation systématique d’une
relecture scientifique en double aveugle, l’implication d’un service de
436 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 11 - décembre 2013
rédaction/révision in situ et la validation des épreuves par les auteurs
et les rédacteurs en chef.
Notre publication répond aux critères d’exigence de la presse :
· accréditation par la CPPAP (Commission paritaire des publications et
agences de presse) réservée aux revues sur abonnement,
· adhésion au SPEPS (Syndicat de la presse et de l’édition des professions de santé),
· indexation dans la base de données INIST-CNRS,
· déclaration publique de liens d’intérêts demandée à nos auteurs,
· identification claire et transparente des espaces publicitaires et des
publirédactionnels en marge des articles scientifiques.