Lire l'article complet

Thromboses et
hémopathies malignes
dossier
La thrombose dans le myélome multiple
Thrombosis in multiple myeloma
G. Fouquet*, L. Renaud*, E.M. Boyle*, B. Carpentier*, A. Simonnet*, Z. Van de Wyngaert*,
X. Leleu*
RÉSUMÉ
particulier sont associés à un risque accru d’événements
thromboemboliques, particulièrement veineux. Ce risque est
lié à une physiopathologie complexe, faisant intervenir un état
inflammatoire, une hypercoagulabilité, ainsi que des lésions
endothéliales. Les chimiothérapies, et notamment les IMiD
(molécules immunomodulatrices) comme le thalidomide, le
lénalidomide et, plus récemment, le pomalidomide, peuvent
entraîner une majoration supplémentaire de l’incidence de
thrombose, avec des conséquences parfois sévères en termes
de morbi-mortalité. Ce risque est plus élevé au diagnostic
qu’à la rechute, et surtout lorsque ces molécules sont utilisées
en association (notamment avec la dexaméthasone). Des
recommandations sont nécessaires concernant la prise en
charge de ces thromboses dans le MM. Ainsi, la prophylaxie
thromboembolique n’est pas recommandée dans tous les cas de
MM, mais son utilisation doit être systématique avec l’utilisation
des IMiD. Cette pratique a permis de diminuer, mais non de
supprimer, le risque de survenue de thromboses chez les patients
souffrant d’un MM. La persistance d’une incidence non nulle de
ces complications rend nécessaire l’amélioration des pratiques,
en ce qui concerne l’évaluation du risque individuel ainsi que
les traitements actuellement utilisés, grâce notamment à une
meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques.
Summary
» Les néoplasies en général et le myélome multiple (MM) en
Mots-clés : Myélome multiple − IMiD − Thrombose.
L’
* Service des maladies
du sang, hôpital ClaudeHuriez, CHRU de Lille.
62
association entre thrombose et cancer est
connue depuis longtemps. En 1865, Armand
Trousseau fut ainsi le premier médecin à
décrire un lien entre thrombose et cancer en autopsiant
des patients thrombotiques chez qui il trouvait, post
mortem, la tumeur responsable. Il donna son nom au
“syndrome de Trousseau”, qui désigne les pathologies
thrombotiques paranéoplasiques. Ironiquement, il mourut d’un cancer gastrique qu’il s’était auto-diagnostiqué
à la suite de l’apparition d’une thrombose veineuse du
membre supérieur qui lui avait fait prononcer ces mots
célèbres : “Je suis perdu, une phlébite qui vient de se
Neoplasia, and amongst them multiple myeloma (MM), are
associated with an increased risk of thromboembolic events,
especially of the venous kind. This risk is related to complex
mechanisms, involving inflammation, hypercoagulability,
and endothelial damage. Chemotherapies, including
IMiD (immunomodulatory drugs) such as thalidomide,
lenalidomide, and more recently pomalidomide, can cause
an additional increase of incidence of thrombosis, which
can lead to severe consequences for the patients. This risk
appears to be higher in newly diagnosed MM, and when
IMiD are used with other chemotherapies and especially
dexamethasone. Guidelines for the management of these
thromboses are necessary. Antithrombotic prophylaxis is
not mandatory for all cases of MM, but has to be systematic
when IMiD are prescribed. This has enabled a decrease, but
not the suppression, of the risk of thrombosis in patients with
MM. These complications remain a matter of concern and
there is a great need for improvement in the management
of MM-associated thromboses, in terms of individual
risk assessment and of treatment, thanks to a better
understanding of the underlying mechanisms.
Keywords: Multiple myeloma − IMiD − Thrombosis.
déclarer cette nuit ne me laisse plus aucun doute sur
la nature de mon mal.”
Les événements thromboemboliques veineux profonds
(thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
représentent une situation pathologique préoccupante.
L’embolie pulmonaire est en effet la troisième cause de
décès de cause cardiovasculaire, après les accidents
vasculaires coronaires et cérébraux (1). Or 20 % de ces
événements surviennent dans un contexte néoplasique.
Si le risque de thrombose − essentiellement veineuse −
est augmenté de 4 à 6 fois dans les cancers (2, 3), il peut
être augmenté jusqu’à plus de 20 fois dans certaines
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
La thrombose dans le myélome multiple
hémopathies malignes (4). Les thromboses sont alors liées
à l’hémopathie elle-même (fréquemment les syndromes
myéloprolifératifs [SMP] ou le myélome multiple [MM])
ou à ses traitements (tels que la L-asparaginase ou les
IMiD, molécules immunomodulatrices).
Sur le plan physiopathologique, les événements
thromboemboliques veineux sont déclenchés par l’association de 3 éléments présents dans tous les cancers,
à des degrés divers :
✓ une stase veineuse ;
✓ une hypercoagulabilité ;
✓ des lésions endothéliales.
On parle de triade de Virchow. Aujourd’hui, l’estimation
du risque thrombotique conditionne la prise en charge
des patients atteints d’un cancer, et cela s’applique tout
particulièrement à la prise en charge thérapeutique
du MM. Cette estimation doit prendre en compte les
facteurs de risque liés au patient, à sa maladie, ainsi
qu’à son traitement afin de déterminer la meilleure
approche prophylactique, l’évaluation du risque participant également pleinement à la décision et à l’éducation
thérapeutique des patients (5).
Dans cet article vont être abordées les caractéristiques
ainsi que la prise en charge des thromboses dans le cas
particulier du MM, et plus spécifiquement de celles liées
à l’utilisation de la classe thérapeutique des IMiD, tels
que le lénalidomide, le thalidomide et plus récemment
le pomalidomide.
Épidémiologie et physiopathologie
Incidence des thromboses
Les patients atteints de MM présentent un risque accru
de thromboses par rapport à la population générale.
L’incidence des événements thromboemboliques veineux se rapproche en effet de 10 % depuis l’introduction
des IMiD (6), allant même jusqu’à 30 à 50 % en l’absence
de prophylaxie adaptée. Une partie de ce risque semble
intrinsèquement lié à la pathologie plasmocytaire,
puisque l’on retrouve également une augmentation
du risque thromboembolique dans les gammapathies
monoclonales de signification indéterminée (Monoclonal
Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) avec
une incidence pouvant aller jusqu’à 7,5 % (7, 8), ce qui
suggère un rôle indépendant de l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale (IgG ou IgA). Cette incidence est
donc équivalente à celle rapportée dans le MM, traduisant que la survenue d’un événement thrombotique n’est
pas uniquement associée à la progression en MM (9).
Depuis l’avènement du thalidomide dans le MM, une
augmentation franche de l’incidence des compli-
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
cations thromboemboliques veineuses, et dans une
moindre mesure artérielles, a été constatée (10). Cela
s’est confirmé avec le développement des autres IMiD,
ce qui suggère un effet de classe, et a contribué à placer
le MM traité par IMiD en tête de liste des situations à
risque thrombotique en hématologie.
Physiopathologie des thromboses
La physiopathologie de ces événements est multifactorielle et résulte de mécanismes complexes.
Le composant monoclonal, d’une part, est responsable
d’une dysfonction plaquettaire qualitative, avec en
particulier une majoration des capacités d’adhésion
et d’agrégation (11), ainsi qu’une altération de l’assemblage de la fibrine via l’augmentation des protofibrilles
de fibrine (12). Cette thrombopathie peut être majorée par les IMiD, en raison du relargage d’enzymes
contenues dans les granulations azurophiles des promyélocytes, ces derniers s’accumulant en raison du
blocage de maturation granulocytaire induit par le
lénalidomide (13). Par ailleurs, on observe dans le MM
un taux élevé de microparticules transportant le facteur
tissulaire, et l’absence de normalisation de ce taux sous
traitement favorise la survenue d’une thrombose (14).
D’autre part, la cellule tumorale elle-même joue un
rôle néfaste, par son interaction avec les cellules du
microenvironnement et notamment avec les cellules
endothéliales (6, 15). Cette interaction entraîne le relargage de cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1, IL-6),
et participe à l’instauration d’un état d’hypercoagulabilité via l’augmentation de facteurs procoagulants
tels que le facteur VIII et le facteur de von Willebrand −
dans un contexte de néovascularisation induite par la
tumeur, à laquelle participe également l’élévation du
VEGF − et via des phénomènes de résistance acquise
à la protéine C activée (15). Ces phénomènes sont
majorés par le thalidomide et le lénalidomide, en particulier dans les 2 premiers mois de traitement (16).
Les IMiD entraînent également une diminution de
la thrombomoduline soluble (17) et une augmentation de l’expression de protéines prothrombotiques
à la surface des cellules endothéliales (notamment
PAR-1 [Protease-Activated Receptor 1], récepteur à la
thrombine responsable de l’activation des plaquettes)
[18]. Par ailleurs, la dexaméthasone et la doxorubicine
favorisent l’expression de molécules d’adhésion (ICAM1, VCAM-1, E-sélectine), altérant par ce biais la voie
de coagulation intrinsèque (19). Les fortes doses de
dexaméthasone sont également responsables d’un
effet antifibrinolytique (20), une altération de la fibrinolyse étant également constatée dans les premiers
mois d’un traitement par IMiD (21).
63
Thromboses et
hémopathies malignes
dossier
Les auto-anticorps peuvent participer à ces phénomènes procoagulants, par leur activité non spécifique
(lupus-anticoagulant-like, IgGκ et IgMλ, chaînes légères)
ou spécifique (antiprotéine S, antiprotéine C) [22].
Les anomalies constitutionnelles de l’hémostase, en
revanche, semblent jouer un rôle marginal dans ce
contexte.
Incidence des événements thromboemboliques associés aux IMiD
IMiD en monothérapie
Utilisés en monothérapie, les IMiD (thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide) ne sont pas responsables
d’une majoration importante du risque thromboembolique, avec une incidence souvent proche de 5 %
(tableau I). Cependant, bien que relativement basse,
cette incidence d’événements thromboemboliques
n’est pas négligeable et n’est jamais nulle, ce qui justifie
l’utilisation systématique d’une prophylaxie.
IMiD en association
Le risque thrombotique est surtout présent lorsque les
IMiD sont utilisés en association, historiquement avec
de fortes doses de dexaméthasone mais également
avec de faibles doses, des anthracyclines ou d’autres
chimiothérapies (tableau II), en particulier chez des
patients nouvellement diagnostiqués. L’incidence d’événements thromboemboliques veineux peut ainsi aller
jusqu’à 30 % sans prophylaxie, alors que cette dernière
permet de faire baisser ce chiffre en dessous de 10 %,
voire 5 %, sans toutefois disparition totale du risque
(15, 18). Ce risque est surtout élevé dans les 2 à 3 premiers mois qui suivent l’introduction du traitement,
mais peut persister parfois pendant plusieurs années
chez les patients traités par IMiD au long cours (32, 33).
Il est à noter que si les thromboses veineuses restent la
complication la plus fréquente, le risque de thrombose
artérielle existe également.
Pas d’effet protecteur du bortézomib
Une revue d’études de phase III combinant le bortézomib avec un IMiD (thalidomide ou lénalidomide)
avait suggéré un effet protecteur du bortézomib (52),
mais cette observation a été infirmée par d’autres travaux retrouvant un risque thrombotique élevé avec le
bortézomib, en dépit d’une prophylaxie (53, 54).
Dans l’étude randomisée de phase III de l’IFM 2005-04,
comparant l’association bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) à celle du thalidomide-dexaméthasone (TD) chez des patients atteints d’un MM en rechute
ou réfractaire, L. Garderet et al. (53) ont retrouvé une
incidence d’événements thromboemboliques de 7,4 %
avec VTD et de 8,9 % avec TD, sous prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose préventive.
Tableau I. Incidence des événements thromboemboliques veineux chez les patients traités par IMiD en monothérapie.
Étude
Phase
Nombre
Incidence d’événements Références
de patients thromboemboliques (%)
Thalidomide en monothérapie
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
II
31
3
Rajkumar (2003) [23]
• Prophylaxie : HBPM/AVK
II
28
4
Weber (2003) [24]
II
75 à 169
0-4
Barlogie (2001) [25], Neben (2002) [26],
Mileshkin (2003) [27]
III
231 à 307
1-6
Attal (2012) [28],
McCarthy (2012) [29]
II
27
0
Richardson (2002) [30]
I
45
12,5
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
Lénalidomide en monothérapie
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
Pomalidomide en monothérapie
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
Schey (2011) [31]
AVK : antivitamine K ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
64
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
La thrombose dans le myélome multiple
Tableau II. Incidence des événements thromboemboliques veineux chez les patients traités par IMiD en association.
Étude
Phase
Nombre
Incidence d’événements Références
de patients thromboemboliques (%)
Thalidomide + dexaméthasone
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
II
19
26
II-III
71 à 102
16-17
Rétro/II
45 à 120
2-8
• Prophylaxie : HBPM/AVK
dose curative
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
Cavo (2004) [34]
Cavo (2004) [34],
Rajkumar (2006) [35]
Osman (2001) [10],
Anagnostopoulos (2003) [36],
Palumbo (2004) [37]
Thalidomide + alkylant (melphalan) ± prednisone
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
II-III
125-129
12-17
III
65
3
Rétro
27
11 (+ Dex)
• Sans prophylaxie
II
53 à 119
4-7
• Prophylaxie : AVK
II
52
11,5
• Prophylaxie : HBPM
Palumbo (2006) [38],
Facon (2007) [39]
Palumbo (2006) [38]
Thalidomide + alkylant (cyclophosphamide)
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
Wu (2006) [40]
En rechute ou réfractaire
Moehler (2001) [41], Dimopoulos
(2004) [42], Garcia-Sanz (2004) [43]
Kyriakou (2005) [44]
Thalidomide + association contenant une anthracycline
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
II-III
31 à 162
6-34
Zangari (2001) [32], Zervas (2004) [45],
Barlogie (2006) [46]
Rétro/II
19 à 192
16-58
II
58
19
Zangari (2002) [47], Urbauer (2002) [48],
Baz (2005) [49]
Baz (2005) [49]
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
• Prophylaxie : aspirine
Lénalidomide + dexaméthasone faible dose
Au diagnostic
• Sans prophylaxie
III
222
8
Rajkumar (2010) [50]
• Prophylaxie : aspirine
III
222
5
Rajkumar (2010) [50]
14
Morgan (2007) [51]
Lénalidomide + cyclophosphamide + dexaméthasone faible dose
En rechute ou réfractaire
• Prophylaxie :
aspirine/HBPM/AVK
II
21
Lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone faible dose
En rechute ou réfractaire
• Sans prophylaxie
I
28
0
Richardson (2005) [52]
II
60
0
Lacy (2011) [53]
Pomalidomide + dexaméthasone
En rechute ou réfractaire
• Prophylaxie : aspirine
AVK : antivitamine K ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; Rétro : étude rétrospective.
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
65
Thromboses et
hémopathies malignes
dossier
Conséquence des thromboses
Une étude rétrospective suédoise réalisée sur près de
10 000 patients atteints d’un MM avait montré que la
survenue d’événements thromboemboliques était associée à une survie plus courte chez ces sujets, avec une
augmentation du risque de décès lié aux thromboses
veineuses (HR = 2,9 ; IC95 : 2,4-3,5 ; à 1 an) comme aux
thromboses artérielles (HR = 3,4 ; IC95 : 3-3,8 ; à 1 an) [57].
Cependant, cela n’a pas été retrouvé dans d’autres
études et il ne semble globalement pas exister d’impact
des complications thromboemboliques sur l’évolution
du MM, avec une survie sans progression et une survie globale similaires entre les patients ayant présenté
ces complications et ceux n’ayant pas développé de
thrombose (58).
Facteurs de risque
Facteurs de risque classiques
D’après les recommandations de l’IMWG (33, 57), il est
primordial d’évaluer, pour chaque patient, le niveau
de risque de thrombose sous IMiD, qui doit prendre
en compte les facteurs de risque thromboembolique
liés aux caractéristiques individuelles du patient, de
la pathologie, ainsi qu’aux traitements (tableau III).
Cette estimation du risque guide la conduite à tenir, qui
doit être personnalisée. On peut également distinguer
les facteurs de risque selon leur caractère temporaire
(chirurgie, immobilisation, masse tumorale, etc.) ou
permanent (hypertension artérielle, obésité, dyslipidémie, diabète, tabac, thrombophilie, etc.).
Rôle de l’érythropoïétine
On a suspecté l’érythropoïétine (EPO) de majorer le
risque thrombotique, en raison de sa capacité à augmenter l’expression du facteur tissulaire (60) et à entraîner un état hypofibrinolytique (61). Plusieurs études
ont conforté cette suspicion (62, 63), même si ce risque
n’a pas été retrouvé dans toutes les séries, certaines
suggérant que le risque de thrombose lié à l’EPO n’était
présent qu’en cas de taux d’hémoglobine supérieur à
13 g/dL (64). Les experts s’accordent sur la nécessité
d’une prophylaxie thromboembolique efficace chez
les patients sous EPO, de préférence à l’aide d’HBPM.
Perspectives
Les recherches actuelles portent sur la mise en évidence
de facteurs de risque de susceptibilité génétique. Il est
intéressant à ce titre de noter que l’incidence des thromboses semble très faible en Asie. Une étude a suggéré
un impact péjoratif de mutations de type SNP (Single
Nucleotide Polymorphism) sur le gène de NF-κB1 (facteur
de transcription impliqué dans la réponse inflammatoire,
mais également dans la progression de tumeurs) et
de CDKN1A (qui joue un rôle majeur dans la réponse
aux dommages de l’ADN) [19]. En revanche, les taux de
protéine C réactive (CRP) ou de thrombomoduline ne
prédisent pas le développement de thrombose, et aucun
des patients de cette étude n’était porteur d’une mutation du facteur V de Leiden ou du facteur II G20210A (19).
Prise en charge
Prise en charge préventive
Il est actuellement recommandé de prescrire une prophylaxie thromboembolique veineuse de façon systématique pour les patients traités par IMiD pour un MM,
indépendamment de l’âge, de la ligne de traitement,
de la masse tumorale, des facteurs pronostiques de la
maladie ou encore de la fonction rénale (33, 65). Cette
recommandation est également valable en cas d’utilisation d’un IMiD en monothérapie, même si ce point
reste encore discuté.
Molécules utilisables en prophylaxie
Concernant la prophylaxie à utiliser, 3 options sont
possibles : l’aspirine à la dose de 75 à 325 mg/j, les HBPM
à dose préventive, ou les antivitamines K (AVK) à dose
curative (INR cible entre 2 et 3).
Le rôle préventif de l’aspirine sur la survenue d’une
thrombose veineuse est controversé. Plusieurs études
Tableau III. Facteurs de risque thromboembolique chez les patients sous IMiD pour un MM, d’après les recommandations de l’IMWG (33) actualisées par J.A. Snowden et al. (59).
Facteurs liés au patient
Facteurs liés à la pathologie
Facteurs liés au traitement
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Dexaméthasone à haute dose
• Anthracyclines
• Plusieurs agents de chimiothérapie
Obésité (IMC > 30)
Antécédents personnels ou familiaux de thromboses veineuses
Thrombophilie constitutionnelle
Comorbidités (cardiaque, diabète, insuffisance rénale, maladies inflammatoires
chroniques)
• Immobilisation, traumatisme, chirurgie récente à risque de thrombose (< 3 mois)
• Traitements concomitants (EPO, hormone de remplacement, tamoxifène)
66
MM nouvellement diagnostiqué
Hyperviscosité
Masse tumorale, compression
Cathéter veineux central
Infection aiguë
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
La thrombose dans le myélome multiple
ont cependant pu montrer son effet protecteur dans
le cadre du MM traité par IMiD (48, 66). L’aspirine est
fréquemment responsable d’hémorragies, notamment chez des patients thrombopéniques, mais ces
hémorragies sont rarement sévères. Les avantages liés
à l’utilisation de l’aspirine sont sa facilité d’utilisation
ainsi que son effet protecteur sur les thromboses artérielles, mais elle n’est pas recommandée en cas de risque
thromboembolique veineux avéré.
Les HBPM à dose préventive permettent une protection
efficace. M. Zangari et al. (67) ont en effet montré une
réduction de l’incidence de thrombose de 20 à 3 %
grâce aux HBPM. Cette dernière reste cependant non
nulle et certains patients pourraient bénéficier d’une
posologie plus élevée d’HBPM. Leurs autres limites
sont les difficultés d’utilisation en cas d’insuffisance
rénale (nécessitant des précautions d’emploi et la surveillance de l’activité anti-Xa en cas de clairance de la
créatinine < 30 mL/mn), et la pénibilité de l’administration au long cours par voie sous-cutanée chez des
patients parfois traités pendant plusieurs années avec
les IMiD. Un relais par un traitement oral peut donc
être discuté après 4 à 6 mois de traitement. Malgré
l’altération de la thrombopoïèse par ces molécules,
en particulier par un mécanisme immuno-allergique,
les HBPM sont rarement responsables de complications hémorragiques et sont donc à privilégier chez
les patients thrombopéniques.
Les AVK, utilisés à dose curative avec un INR cible entre
2 et 3, sont très efficaces lorsque l’INR reste de façon
stable dans cette zone cible, et la prise orale peut
être prolongée. Cependant, les AVK sont difficiles à
manier dans le contexte du MM. Leur concentration
est souvent fluctuante, l’adaptation des doses peut
être laborieuse, et ils sont donc associés à la fois à un
risque thrombotique en cas de sous-dosage et à un
risque d’hémorragies − peu fréquentes mais parfois
très sévères − en cas de surdosage, en particulier s’il
existe une thrombopénie.
Aujourd’hui, tous les patients atteints de MM traités par
IMiD doivent bénéficier d’une thromboprophylaxie. Les
patients à faible risque de thrombose doivent recevoir
au minimum de l’aspirine, alors que les patients ayant
un risque avéré doivent bénéficier d’un traitement par
HBPM en première intention, ou par AVK en deuxième
intention si le traitement par HBPM n’est pas possible
(tableau III).
d’événements thromboemboliques), tant que la dexaméthasone est poursuivie et tant que la maladie n’est
pas contrôlée de manière efficace (59). On peut ensuite
proposer une désescalade ou un arrêt de la prophylaxie,
ou encore un relais des HBPM par les AVK, en fonction
encore une fois du niveau de risque du patient.
Risque hémorragique
Concernant le risque hémorragique, il est conseillé d’interrompre la thromboprophylaxie en cas de thrombopénie inférieure à 50 G/L (ou 80 G/L pour les AVK), en
dehors éventuellement des cas considérés comme à
très haut risque de thrombose (59).
Prise en charge diagnostique
La prise en charge diagnostique d’une thrombose
sous IMiD ne diffère pas de l’algorithme classique, en
dehors de la contre-indication à l’injection de produit
de contraste chez les patients souffrant d’un MM.
Prise en charge curative d’une thrombose
dans le contexte du MM, avec ou sans IMiD
Le traitement initial doit également suivre les recommandations classiques. La question principale est celle
de la poursuite du traitement, une fois l’épisode aigu
traité. Dans le MM, il existe un risque de récurrence
de thrombose élevé (jusqu’à 10 % après arrêt du traitement), et il est donc justifié de poursuivre une anticoagulation par HBPM à dose préventive, qui permet
une réduction significative du risque thrombotique,
sans majorer le risque de saignement, par rapport aux
AVK (59). Il faut cependant prendre en compte ce risque
de saignement, la nécessité de surveiller le taux de
plaquettes et la fonction rénale, la pénibilité des injections sous-cutanées quotidiennes ainsi que le coût de
ce traitement.
En cas de thrombose survenant en cours de traitement
par IMiD, il semble raisonnable d’interrompre transitoirement ce traitement, jusqu’à ce qu’une anticoagulation
efficace soit instaurée. L’IMiD pourra ensuite être repris
sous couvert d’une anticoagulation efficace continue et
d’une surveillance rapprochée du risque de thrombose,
après un délai qui n’est pas déterminé mais en évitant
généralement de le reprendre dans le même cycle de
traitement (59).
Conclusion
Durée de la prophylaxie
La durée de la prophylaxie reste discutée, mais il semble
judicieux de la poursuivre au moins pendant les 4 à
6 premiers mois de traitement (qui sont les plus à risque
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
Le MM est associé de façon intrinsèque à un risque
élevé d’événements thromboemboliques. Depuis l’avènement des IMiD, devant la majoration importante de
67
Thromboses et
hémopathies malignes
dossier
G. Fouquet déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts.
l’incidence des thromboses, des recommandations
internationales ont été publiées afin de généraliser l’utilisation systématique d’une prophylaxie antithrombotique, adaptée au niveau de risque des patients. Malgré
l’application de ces recommandations, 1 à 5 % des sujets
développent une thrombose, avec un impact non nul
en termes de morbi-mortalité.
Des progrès semblent donc encore nécessaires,
et de nombreuses questions restent en suspens.
Quelle est la durée optimale de la prophylaxie ? Existet-il une place pour un éventuel relais par aspirine ?
Quelle est la place des nouveaux anticoagulants oraux,
qui ne sont pas recommandés aujourd’hui dans le
MM mais pour lesquels des études sont en cours ?
Les patients développant une thrombose sous HBPM
présentent-ils des facteurs de risque particuliers,
et bénéficieraient-ils d’une posologie plus élevée
d’HBPM ?
■
Références
1. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and
7. Sallah S, Husain A, Wan J et al. The risk of venous throm-
12. Gabriel DA, Smith LA, Folds JD et al. The influence of
deep vein thrombosis. Lancet 2012;379(9828):1835-46.
boembolic disease in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Annals of oncology ESMO
2004;15(10):1490-4.
immunoglobulin (IgG) on the assembly of fibrin gels. J Lab
Clin Med 1983;101(4):545-52.
2.
Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous
thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol
2009;27(29):4839-47.
8. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L et al. Monoclonal gam-
treatment, and survival benefits of anticoagulants. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010:144-9.
mopathy of undetermined significance and multiple myeloma
are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer 2004;101(3):558-66.
4. Falanga A, Marchetti M. Thrombotic disease in the myelo-
9. Kristinsson S, Pfeiffer R, Bjorkholm M. Arterial and venous
3. Lee AY. Thrombosis in cancer: an update on prevention,
proliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2012;2012:571-81.
5. Piazza G, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism and
atherothrombosis: an integrated approach. Circulation
2010;121(19):2146-50.
6. Zangari M, Berno T, Zhan F et al. Mechanisms of thrombosis
in paraproteinemias: the effects of immunomodulatory drugs.
Semin Thromb Hemost 2012;38(8):768-79.
Milan, 12-15 juin 2014
Retour sur l’EHA
European Hematology
Association
DÉCOUVREZ
> LE POINT
> LES ESSENTIELS
> LES PAROLES D’EXPERTS
Coordonnateur
Pr Thierry Lamy (Rennes)
Sous l’égide de
thrombosis in monoclonal gammopathy of undetermined
significance and multiple myeloma: a population-based study.
Blood 2010;115(24):4991-8.
10. Osman K, Comenzo R, Rajkumar SV. Deep venous thrombosis and thalidomide therapy for multiple myeloma. N Engl
J Med 2001;344(25):1951-2.
11. Eby C, Blinder M. Hemostatic complications associated
with paraproteinemias. Curr Hematol Rep 2003;2(5):388-94.
13. Pal R, Monaghan SA, Hassett AC et al. Immunomodulatory
derivatives induce PU.1 down-regulation, myeloid maturation
arrest, and neutropenia. Blood 2010;115(3):605-14.
14. Auwerda JJ, Yuana Y, Osanto S et al. Microparticleassociated tissue factor activity and venous thrombosis in
multiple myeloma. Thromb Haemost 2011;105(1):14-20.
15. Leebeek FW, Kruip MJ, Sonneveld P. Risk and management of thrombosis in multiple myeloma. Thromb Res
2012;129(Suppl 1):S88-92.
@
Retrouvez l’intégralité
des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
Actualités sur
les lymphomes
de Hodgkin
et anaplasiques
à grandes cellules
RETROUVEZ PROCHAINEMENT
L’INTÉGRALITÉ DU FLASH-INFOS SUR :
www.edimark.fr/flashinfo/EHA/2014
Site réservé aux professionnels de santé
Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Noël Milpied (Bordeaux)
Attention : les comptes-rendus de congrès ont pour objectif de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données
présentées seront susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique.
Ces informations sont sous la seule responsabilité des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication.
Ce Flash-Infos est édité par Edimark SAS, 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex - Tél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10
68
Avec le soutien institutionnel de
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
La thrombose dans le myélome multiple
Références
16. Zangari M, Saghafifar F, Anaissie E et al. Activated protein
C resistance in the absence of factor V Leiden mutation is a
common finding in multiple myeloma and is associated with
an increased risk of thrombotic complications. Blood Coag
Fibrinolysis 2002;13(3):187-92.
17. Corso A, Lorenzi A, Terulla V et al. Modification of thrombomodulin plasma levels in refractory myeloma patients during
treatment with thalidomide and dexamethasone. Annals of
hematology 2004;83(9):588-91.
18. Musallam KM, Dahdaleh FS, Shamseddine AI et al.
Incidence and prophylaxis of venous thromboembolic events
in multiple myeloma patients receiving immunomodulatory
therapy. Thromb res 2009;123(5):679-86.
19. Bagratuni T, Kastritis E, Politou M et al. Clinical and genetic
factors associated with venous thromboembolism in myeloma
patients treated with lenalidomide-based regimens. Am J
Hematol 2013;88(9):765-70.
20. van Giezen JJ, Brakkee JG, Dreteler GH et al. Dexamethasone
affects platelet aggregation and fibrinolytic activity in rats at
different doses which is reflected by their effect on arterial
thrombosis. Blood coagulation & fibrinolysis 1994;5(2):249-55.
21.
Van Marion AM, Auwerda JJ, Minnema MC et al.
Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis. Thromb
Haemosts 2005;94(6):1341-3.
22. Yasin Z, Quick D, Thiagarajan P et al. Light-chain paraproteins with lupus anticoagulant activity. Am J Hematol
1999;62(2):99-102.
23. Rajkumar SV, Gertz MA, Lacy MQ et al. Thalidomide as initial
therapy for early-stage myeloma. Leukemia 2003;17(4):775-9.
24. Weber D, Rankin K, Gavino M et al. Thalidomide alone
or with dexamethasone for previously untreated multiple
myeloma. J Clin Oncol 2003;21(1):16-9.
25. Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P et al. Extended survival in
methasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a
clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2006;24(3):431-6.
52. Richardson P, Schlossman R, Munshi N et al. A phase 1
36. Anagnostopoulos A, Weber D, Rankin K et al. Thalidomide
53. Lacy MQ, Allred JB, Gertz MA et al. Pomalidomide plus
and dexamethasone for resistant multiple myeloma. Br J
Haematol 2003;121(5):768-71.
low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies
in dual-refractory disease. Blood 2011;118(11):2970-5.
37. Palumbo A, Bertola A, Falco P et al. Efficacy of low-dose
thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in
multiple myeloma. Hematol J 2004;5(4):318-24.
38. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan
and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared
with melphalan and prednisone alone in elderly patients
with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006;367(9513):825-31.
39. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone
plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or
reduced-intensity autologous stem cell transplantation in
elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370(9594):1209-18.
40. Wu P, Davies FE, Horton C et al. The combination of cyclophosphomide, thalidomide and dexamethasone is an effective
alternative to cyclophosphamide - vincristine - doxorubicin
- methylprednisolone as induction chemotherapy prior to
autologous transplantation for multiple myeloma: a casematched analysis. Leuk Lymphoma 2006;47(11):2335-8.
41. Moehler TM, Neben K, Benner A et al. Salvage therapy for
multiple myeloma with thalidomide and CED chemotherapy.
Blood 2001;98(13):3846-8.
42. Dimopoulos MA, Hamilos G, Zomas A et al. Pulsed cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone: an oral regimen for previously treated patients with multiple myeloma.
Hematol J 2004;5(2):112-7.
43. Garcia-Sanz R, Gonzalez-Porras JR, Hernandez JM et al.
trial of lenalidomide (R) with bortezomib (R) in relapsed and
refractory multiple myeloma. Blood 2005;106(11):110a.
54. Zangari M, Fink L, Zhan F, Tricot G. Low venous thromboembolic risk with bortezomib in multiple myeloma and
potential protective effect with thalidomide/lenalidomidebased therapy: review of data from phase 3 trials and studies
of novel combination regimens. Clin Lymphoma, myeloma
Leuk 2011;11(2):228-36.
55. Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the
triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or
relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM
2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia
Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. J Clin Oncol 2012;30(20):2475-82.
56. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus
dexamethasone as induction therapy before, and consolidation
therapy after, double autologous stem-cell transplantation in
newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3
study. Lancet 2010;376(9758):2075-85.
57. Kristinsson SY, Pfeiffer RM, Bjorkholm M et al. Thrombosis
is associated with inferior survival in multiple myeloma.
Haematol 2012;97(10):1603-7.
58. Zangari M, Barlogie B, Cavallo F, Bolejack V, Fink L, Tricot
G. Effect on survival of treatment-associated venous thromboembolism in newly diagnosed multiple myeloma patients.
Blood Coag Fibrinolysis 2007;18(7):595-8.
advanced and refractory multiple myeloma after single-agent
thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2
study of 169 patients. Blood 2001;98(2):492-4.
The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and
dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory
multiple myeloma. Leukemia 2004;18(4):856-63.
59. Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J et al. Guidelines
26. Neben K, Moehler T, Benner A et al. Dose-dependent effect
44. Kyriakou C, Thomson K, D’Sa S et al. Low-dose thalidomide
60. Fuste B, Serradell M, Escolar G et al. Erythropoietin triggers
in combination with oral weekly cyclophosphamide and pulsed
dexamethasone is a well tolerated and effective regimen in
patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Br J
Haematol 2005;129(6):763-70.
a signaling pathway in endothelial cells and increases the
thrombogenicity of their extracellular matrices in vitro. Thromb
Haemost 2002;88(4):678-85.
61. Tobu M, Iqbal O, Fareed D et al. Erythropoietin-induced
45. Zervas K, Dimopoulos MA, Hatzicharissi E et al. Primary
thrombosis as a result of increased inflammation and thrombin
activatable fibrinolytic inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost
2004;10(3):225-32.
of thalidomide on overall survival in relapsed multiple myeloma. Clin Cancer Res 2002;8(11):3377-82.
27. Mileshkin L, Biagi JJ, Mitchell P et al. Multicenter phase
2 trial of thalidomide in relapsed/refractory multiple myeloma: adverse prognostic impact of advanced age. Blood
2003;102(1):69-77.
28. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide
maintenance after stem-cell transplantation for multiple
myeloma. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91.
29. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC et al. Lenalidomide
after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl
J Med 2012;366(19):1770-81.
30.
Richardson PG, Schlossman RL, Weller E et al.
Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple
myeloma. Blood 2002;100(9):3063-7.
treatment of multiple myeloma with thalidomide, vincristine,
liposomal doxorubicin and dexamethasone (T-VAD doxil):
a phase II multicenter study. Ann Oncol. 2004;15(1):134-8.
46. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E et al. Thalidomide and
hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma.
N Engl J Med 2006;354(10):1021-30.
47. Zangari M, Siegel E, Barlogie B et al. Thrombogenic activity
of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide:
implications for therapy. Blood 2002;100(4):1168-71.
48.
31. Schey S, Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma.
Urbauer E, K aufmann H, Nosslinger T et al.
Thromboembolic events during treatment with thalidomide.
Blood 2002;99(11):4247-8.
Expert opinion on investigational drugs 2011;20(5):691-700.
49. Baz R, Li L, Kottke-Marchant K et al. The role of aspirin in
32. Zangari M, Anaissie E, Barlogie B et al. Increased risk of
deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98(5):1614-5.
the prevention of thrombotic complications of thalidomide
and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma.
Mayo Clin Proc 2005;80(12):1568-74.
33. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al. Prevention
50. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide
of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in
myeloma. Leukemia 2008;22(2):414-23.
plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed
multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2010;11(1):29-37.
34. Cavo M, Zamagni E, Tosi P et al. First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for autologous
stem cell transplantation for multiple myeloma. Haematol
2004;89(7):826-31.
35. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D et al. Phase III clinical trial
of thalidomide plus dexamethasone compared with dexa-
for supportive care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol
2011;154(1):76-103.
62. Leleu X, Rodon P, Hulin C et al. MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous
thromboembolism in patients with multiple myeloma treated
with immunomodulatory drugs. Thrombosis and haemostasis
2013;110(4):844-51.
63. Larocca A, Cavallo F, Bringhen S et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood
2012;119(4):933-9.
64. Menon SP, Rajkumar SV, Lacy M et al. Thromboembolic
events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma.
Cancer 2008;112(7):1522-8.
65. Palumbo A, Davies F, Kropff M et al. Consensus guidelines for
the optimal management of adverse events in newly diagnosed,
transplant-ineligible patients receiving melphalan and prednisone in combination with thalidomide (MPT) for the treatment
of multiple myeloma. Ann Hematol 2010;89(8):803-11.
66. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention
(PEP) trial. Lancet 2000;355(9212):1295-302.
51. Morgan GJ, Schey SA, Wu P et al. Lenalidomide (Revlimid),
67. Zangari M, Barlogie B, Anaissie E et al. Deep vein thrombo-
in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma
patients. Br J Haematol 2007;137(3):268-9.
sis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide
and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic
anticoagulation. Br J Haematol 2004;126(5):715-21.
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
89