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Thromboses et
hémopathies malignes
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
6262
La thrombose dans le myélome multiple
Thrombosis in multiple myeloma
G. Fouquet*, L. Renaud*, E.M. Boyle*, B. Carpentier*, A. Simonnet*, Z. Van de Wyngaert*,
X. Leleu*
* Service des maladies
du sang, hôpital Claude-
Huriez, CHRU de Lille.
L’
association entre thrombose et cancer est
connue depuis longtemps. En 1865, Armand
Trousseau fut ainsi le premier médecin à
décrire un lien entre thrombose et cancer en autopsiant
des patients thrombotiques chez qui il trouvait, post
mortem, la tumeur responsable. Il donna son nom au
“syndrome de Trousseau”, qui désigne les pathologies
thrombotiques paranéoplasiques. Ironiquement, il mou-
rut d’un cancer gastrique qu’il s’était auto-diagnostiqué
à la suite de l’apparition d’une thrombose veineuse du
membre supérieur qui lui avait fait prononcer ces mots
célèbres : “Je suis perdu, une phlébite qui vient de se
déclarer cette nuit ne me laisse plus aucun doute sur
la nature de mon mal.”
Les événements thromboemboliques veineux profonds
(thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
représentent une situation pathologique préoccupante.
L’embolie pulmonaire est en eff et la troisième cause de
décès de cause cardiovasculaire, après les accidents
vasculaires coronaires et cérébraux (1). Or 20 % de ces
événements surviennent dans un contexte néoplasique.
Si le risque de thrombose − essentiellement veineuse −
est augmenté de 4 à 6 fois dans les cancers (2, 3), il peut
être augmenté jusqu’à plus de 20 fois dans certaines
RÉSUMÉ
Summary
» Les néoplasies en général et le myélome multiple (MM) en
particulier sont associés à un risque accru d’événements
thromboemboliques, particulièrement veineux. Ce risque est
lié à une physiopathologie complexe, faisant intervenir un état
infl ammatoire, une hypercoagulabilité, ainsi que des lésions
endothéliales. Les chimiothérapies, et notamment les IMiD
(molécules immunomodulatrices) comme le thalidomide, le
lénalidomide et, plus récemment, le pomalidomide, peuvent
entraîner une majoration supplémentaire de l’incidence de
thrombose, avec des conséquences parfois sévères en termes
de morbi-mortalité. Ce risque est plus élevé au diagnostic
qu’à la rechute, et surtout lorsque ces molécules sont utilisées
en association (notamment avec la dexaméthasone). Des
recommandations sont nécessaires concernant la prise en
charge de ces thromboses dans le MM. Ainsi, la prophylaxie
thromboembolique n’est pas recommandée dans tous les cas de
MM, mais son utilisation doit être systématique avec l’utilisation
des IMiD. Cette pratique a permis de diminuer, mais non de
supprimer, le risque de survenue de thromboses chez les patients
souff rant d’un MM. La persistance d’une incidence non nulle de
ces complications rend nécessaire l’amélioration des pratiques,
en ce qui concerne l’évaluation du risque individuel ainsi que
les traitements actuellement utilisés, grâce notamment à une
meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques.
Mots-clés : Myélome multiple − IMiD − Thrombose.
Neoplasia, and amongst them multiple myeloma (MM), are
associated with an increased risk of thromboembolic events,
especially of the venous kind. This risk is related to complex
mechanisms, involving infl ammation, hypercoagulability,
and endothelial damage. Chemotherapies, including
IMiD (immunomodulatory drugs) such as thalidomide,
lenalidomide, and more recently pomalidomide, can cause
an additional increase of incidence of thrombosis, which
can lead to severe consequences for the patients. This risk
appears to be higher in newly diagnosed MM, and when
IMiD are used with other chemotherapies and especially
dexamethasone. Guidelines for the management of these
thromboses are necessary. Antithrombotic prophylaxis is
not mandatory for all cases of MM, but has to be systematic
when IMiD are prescribed. This has enabled a decrease, but
not the suppression, of the risk of thrombosis in patients with
MM. These complications remain a matter of concern and
there is a great need for improvement in the management
of MM-associated thromboses, in terms of individual
risk assessment and of treatment, thanks to a better
understanding of the underlying mechanisms.
Keywords: Multiple myeloma − IMiD − Thrombosis.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
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La thrombose dans le myélome multiple
hémopathies malignes (4). Les thromboses sont alors liées
à l’hémopathie elle-même (fréquemment les syndromes
myéloprolifératifs [SMP] ou le myélome multiple [MM])
ou à ses traitements (tels que la L-asparaginase ou les
IMiD, molécules immunomodulatrices).
Sur le plan physiopathologique, les événements
thrombo emboliques veineux sont déclenchés par l’asso-
ciation de 3 éléments présents dans tous les cancers,
à des degrés divers :
✓une stase veineuse ;
✓une hypercoagulabilité ;
✓des lésions endothéliales.
On parle de triade de Virchow. Aujourd’hui, l’estimation
du risque thrombotique conditionne la prise en charge
des patients atteints d’un cancer, et cela s’applique tout
particulièrement à la prise en charge thérapeutique
du MM. Cette estimation doit prendre en compte les
facteurs de risque liés au patient, à sa maladie, ainsi
qu’à son traitement afi n de déterminer la meilleure
approche prophylactique, l’évaluation du risque partici-
pant également pleinement à la décision et à l’éducation
thérapeutique des patients (5).
Dans cet article vont être abordées les caractéristiques
ainsi que la prise en charge des thromboses dans le cas
particulier du MM, et plus spécifi quement de celles liées
à l’utilisation de la classe thérapeutique des IMiD, tels
que le lénalidomide, le thalidomide et plus récemment
le pomalidomide.
Épidémiologie et physiopathologie
Incidence des thromboses
Les patients atteints de MM présentent un risque accru
de thromboses par rapport à la population générale.
L’incidence des événements thromboemboliques vei-
neux se rapproche en eff et de 10 % depuis l’introduction
des IMiD (6), allant même jusqu’à 30 à 50 % en l’absence
de prophylaxie adaptée. Une partie de ce risque semble
intrinsèquement lié à la pathologie plasmocytaire,
puisque l’on retrouve également une augmentation
du risque thromboembolique dans les gammapathies
monoclonales de signifi cation indéterminée (Monoclonal
Gammopathy of Undetermined Signifi cance [MGUS]) avec
une incidence pouvant aller jusqu’à 7,5 % (7, 8), ce qui
suggère un rôle indépendant de l’isotype de l’immuno-
globuline monoclonale (IgG ou IgA). Cette incidence est
donc équivalente à celle rapportée dans le MM, tradui-
sant que la survenue d’un événement thrombotique n’est
pas uniquement associée à la progression en MM (9).
Depuis l’avènement du thalidomide dans le MM, une
augmentation franche de l’incidence des compli-
cations thromboemboliques veineuses, et dans une
moindre mesure artérielles, a été constatée (10). Cela
s’est confi rmé avec le développement des autres IMiD,
ce qui suggère un eff et de classe, et a contribué à placer
le MM traité par IMiD en tête de liste des situations à
risque thrombotique en hématologie.
Physiopathologie des thromboses
La physiopathologie de ces événements est multi-
factorielle et résulte de mécanismes complexes.
Le composant monoclonal, d’une part, est responsable
d’une dysfonction plaquettaire qualitative, avec en
particulier une majoration des capacités d’adhésion
et d’agrégation (11), ainsi qu’une altération de l’assem-
blage de la fi brine via l’augmentation des protofi brilles
de fi brine (12). Cette thrombopathie peut être majo-
rée par les IMiD, en raison du relargage d’enzymes
contenues dans les granulations azurophiles des pro-
myélocytes, ces derniers s’accumulant en raison du
blocage de maturation granulocytaire induit par le
lénalidomide (13). Par ailleurs, on observe dans le MM
un taux élevé de microparticules transportant le facteur
tissulaire, et l’absence de normalisation de ce taux sous
traitement favorise la survenue d’une thrombose (14).
D’autre part, la cellule tumorale elle-même joue un
rôle néfaste, par son interaction avec les cellules du
micro environnement et notamment avec les cellules
endothéliales (6, 15). Cette interaction entraîne le relar-
gage de cytokines pro-infl ammatoires (TNF, IL-1, IL-6),
et participe à l’instauration d’un état d’hypercoagu-
labilité via l’augmentation de facteurs procoagulants
tels que le facteur VIII et le facteur de von Willebrand −
dans un contexte de néovascularisation induite par la
tumeur, à laquelle participe également l’élévation du
VEGF − et via des phénomènes de résistance acquise
à la protéine C activée (15). Ces phénomènes sont
majorés par le thalidomide et le lénalidomide, en par-
ticulier dans les 2 premiers mois de traitement (16).
Les IMiD entraînent également une diminution de
la thrombomoduline soluble (17) et une augmenta-
tion de l’expression de protéines prothrombotiques
à la surface des cellules endothéliales (notamment
PAR-1 [Protease-Activated Receptor 1], récepteur à la
thrombine responsable de l’activation des plaquettes)
[18]. Par ailleurs, la dexaméthasone et la doxorubicine
favorisent l’expression de molécules d’adhésion (ICAM-
1, VCAM-1, E-sélectine), altérant par ce biais la voie
de coagulation intrinsèque (19). Les fortes doses de
dexaméthasone sont également responsables d’un
eff et antifi brinolytique (20), une altération de la fi bri-
nolyse étant également constatée dans les premiers
mois d’un traitement par IMiD (21).

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Les auto-anticorps peuvent participer à ces phéno-
mènes procoagulants, par leur activité non spécifi que
(lupus-anticoagulant-like, IgGκ et IgMλ, chaînes légères)
ou spécifique (antiprotéine S, antiprotéine C) [22].
Les anomalies constitutionnelles de l’hémostase, en
revanche, semblent jouer un rôle marginal dans ce
contexte.
Incidence des événements thrombo-
emboliques associés aux IMiD
IMiD en monothérapie
Utilisés en monothérapie, les IMiD (thalidomide, lénali-
domide ou pomalidomide) ne sont pas responsables
d’une majoration importante du risque thrombo-
embolique, avec une incidence souvent proche de 5 %
(tableau I). Cependant, bien que relativement basse,
cette incidence d’événements thromboemboliques
n’est pas négligeable et n’est jamais nulle, ce qui justifi e
l’utilisation systématique d’une prophylaxie.
IMiD en association
Le risque thrombotique est surtout présent lorsque les
IMiD sont utilisés en association, historiquement avec
de fortes doses de dexaméthasone mais également
avec de faibles doses, des anthracyclines ou d’autres
chimiothérapies (tableau II), en particulier chez des
patients nouvellement diagnostiqués. L’incidence d’évé-
nements thromboemboliques veineux peut ainsi aller
jusqu’à 30 % sans prophylaxie, alors que cette dernière
permet de faire baisser ce chiff re en dessous de 10 %,
voire 5 %, sans toutefois disparition totale du risque
(15, 18). Ce risque est surtout élevé dans les 2 à 3 pre-
miers mois qui suivent l’introduction du traitement,
mais peut persister parfois pendant plusieurs années
chez les patients traités par IMiD au long cours (32, 33).
Il est à noter que si les thromboses veineuses restent la
complication la plus fréquente, le risque de thrombose
artérielle existe également.
Pas d’eff et protecteur du bortézomib
Une revue d’études de phase III combinant le borté-
zomib avec un IMiD (thalidomide ou lénalidomide)
avait suggéré un eff et protecteur du bortézomib (52),
mais cette observation a été infi rmée par d’autres tra-
vaux retrouvant un risque thrombotique élevé avec le
bortézomib, en dépit d’une prophylaxie (53, 54).
Dans l’étude randomisée de phase III de l’IFM 2005-04,
comparant l’association bortézomib-thalidomide-dexa-
méthasone (VTD) à celle du thalidomide-dexamétha-
sone (TD) chez des patients atteints d’un MM en rechute
ou réfractaire, L. Garderet et al. (53) ont retrouvé une
incidence d’événements thromboemboliques de 7,4 %
avec VTD et de 8,9 % avec TD, sous prophylaxie par hépa-
rine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose préventive.
Tableau I. Incidence des événements thromboemboliques veineux chez les patients traités par IMiD en monothérapie.
Étude Phase Nombre
de patients Incidence d’événements thromboemboliques (%) Références
Thalidomide en monothérapie
Au diagnostic
•Sans prophylaxie II 31 3 Rajkumar (2003) [23]
•Prophylaxie : HBPM/AVK II 28 4 Weber (2003) [24]
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie II 75 à 169 0-4 Barlogie (2001) [25], Neben (2002) [26],
Mileshkin (2003) [27]
Lénalidomide en monothérapie
Au diagnostic
•Sans prophylaxie III 231 à 307 1-6 Attal (2012) [28],
McCarthy (2012) [29]
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie II 27 0 Richardson (2002) [30]
Pomalidomide en monothérapie
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie I 45 12,5 Schey (2011) [31]
AVK : antivitamineK ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

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La thrombose dans le myélome multiple
Tableau II. Incidence des événements thromboemboliques veineux chez les patients traités par IMiD en association.
Étude Phase Nombre
de patients Incidence d’événements thromboemboliques (%) Références
Thalidomide + dexaméthasone
Au diagnostic
•Sans prophylaxie II 19 26 Cavo (2004) [34]
•Prophylaxie : HBPM/AVK
dose curative
II-III 71 à 102 16-17 Cavo (2004) [34],
Rajkumar (2006) [35]
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie Rétro/II 45 à 120 2-8 Osman (2001) [10],
Anagnostopoulos (2003) [36],
Palumbo (2004) [37]
Thalidomide + alkylant (melphalan) ± prednisone
Au diagnostic
•Sans prophylaxie II-III 125-129 12-17 Palumbo (2006) [38],
Facon (2007)[39]
•Prophylaxie : HBPM III 65 3 Palumbo (2006) [38]
Thalidomide + alkylant (cyclophosphamide)
Au diagnostic
•Sans prophylaxie Rétro 27 11 (+ Dex) Wu (2006) [40]
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie II 53 à 119 4-7 Moehler (2001) [41], Dimopoulos
(2004)[42], Garcia-Sanz (2004) [43]
•Prophylaxie : AVK II 52 11,5 Kyriakou (2005) [44]
Thalidomide + association contenant une anthracycline
Au diagnostic
•Sans prophylaxie II-III 31 à 162 6-34 Zangari (2001)[32], Zervas (2004)[45],
Barlogie (2006)[46]
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie Rétro/II 19 à 192 16-58 Zangari (2002)[47], Urbauer (2002)[48],
Baz (2005) [49]
•Prophylaxie : aspirine II 58 19 Baz (2005) [49]
Lénalidomide + dexaméthasone faible dose
Au diagnostic
•Sans prophylaxie III 222 8 Rajkumar (2010) [50]
•Prophylaxie : aspirine III 222 5 Rajkumar (2010) [50]
Lénalidomide + cyclophosphamide + dexaméthasone faible dose
En rechute ou réfractaire
•Prophylaxie :
aspirine/HBPM/AVK
II 21 14 Morgan (2007) [51]
Lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone faible dose
En rechute ou réfractaire
•Sans prophylaxie I 28 0 Richardson (2005) [52]
Pomalidomide + dexaméthasone
En rechute ou réfractaire
•Prophylaxie : aspirine II 60 0 Lacy (2011) [53]
AVK : antivitamineK ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; Rétro : étude rétrospective.

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Conséquence des thromboses
Une étude rétrospective suédoise réalisée sur près de
10 000 patients atteints d’un MM avait montré que la
survenue d’événements thromboemboliques était asso-
ciée à une survie plus courte chez ces sujets, avec une
augmentation du risque de décès lié aux thromboses
veineuses (HR = 2,9 ; IC
95
: 2,4-3,5 ; à 1 an) comme aux
thromboses artérielles (HR = 3,4 ; IC
95
: 3-3,8 ; à 1 an) [57].
Cependant, cela n’a pas été retrouvé dans d’autres
études et il ne semble globalement pas exister d’impact
des complications thromboemboliques sur l’évolution
du MM, avec une survie sans progression et une sur-
vie globale similaires entre les patients ayant présenté
ces complications et ceux n’ayant pas développé de
thrombose (58).
Facteurs de risque
Facteurs de risque classiques
D’après les recommandations de l’IMWG (33, 57), il est
primordial d’évaluer, pour chaque patient, le niveau
de risque de thrombose sous IMiD, qui doit prendre
en compte les facteurs de risque thromboembolique
liés aux caractéristiques individuelles du patient, de
la pathologie, ainsi qu’aux traitements (tableau III).
Cette estimation du risque guide la conduite à tenir, qui
doit être personnalisée. On peut également distinguer
les facteurs de risque selon leur caractère temporaire
(chirurgie, immobilisation, masse tumorale, etc.) ou
permanent (hypertension artérielle, obésité, dyslipi-
démie, diabète, tabac, thrombophilie, etc.).
Rôle de l’érythropoïétine
On a suspecté l’érythropoïétine (EPO) de majorer le
risque thrombotique, en raison de sa capacité à aug-
menter l’expression du facteur tissulaire (60) et à entraî-
ner un état hypofi brinolytique (61). Plusieurs études
ont conforté cette suspicion (62, 63), même si ce risque
n’a pas été retrouvé dans toutes les séries, certaines
suggérant que le risque de thrombose lié à l’EPO n’était
présent qu’en cas de taux d’hémoglobine supérieur à
13 g/dL (64). Les experts s’accordent sur la nécessité
d’une prophylaxie thromboembolique effi cace chez
les patients sous EPO, de préférence à l’aide d’HBPM.
Perspectives
Les recherches actuelles portent sur la mise en évidence
de facteurs de risque de susceptibilité génétique. Il est
intéressant à ce titre de noter que l’incidence des throm-
boses semble très faible en Asie. Une étude a suggéré
un impact péjoratif de mutations de type SNP (Single
Nucleotide Polymorphism) sur le gène de NF-κB1 (facteur
de transcription impliqué dans la réponse infl am matoire,
mais également dans la progression de tumeurs) et
de CDKN1A (qui joue un rôle majeur dans la réponse
aux dommages de l’ADN) [19]. En revanche, les taux de
protéine C réactive (CRP) ou de thrombomoduline ne
prédisent pas le développement de thrombose, et aucun
des patients de cette étude n’était porteur d’une muta-
tion du facteur V de Leiden ou du facteur II G20210A (19).
Prise en charge
Prise en charge préventive
Il est actuellement recommandé de prescrire une pro-
phylaxie thromboembolique veineuse de façon systé-
matique pour les patients traités par IMiD pour un MM,
indépendamment de l’âge, de la ligne de traitement,
de la masse tumorale, des facteurs pronostiques de la
maladie ou encore de la fonction rénale (33, 65). Cette
recommandation est également valable en cas d’uti-
lisation d’un IMiD en monothérapie, même si ce point
reste encore discuté.
Molécules utilisables en prophylaxie
Concernant la prophylaxie à utiliser, 3 options sont
possibles : l’aspirine à la dose de 75 à 325 mg/j, les HBPM
à dose préventive, ou les antivitamines K (AVK) à dose
curative (INR cible entre 2 et 3).
Le rôle préventif de l’aspirine sur la survenue d’une
thrombose veineuse est controversé. Plusieurs études
Tableau III. Facteurs de risque thromboembolique chez les patients sous IMiD pour un MM, d’après les recommandations de l’IMWG (33) actualisées par J.A. Snowden et al. (59).
Facteurs liés au patient Facteurs liés à la pathologie Facteurs liés au traitement
•Obésité (IMC > 30)
•Antécédents personnels ou familiaux de thromboses veineuses
•Thrombophilie constitutionnelle
• Comorbidités (cardiaque, diabète, insuffi sance rénale, maladies infl ammatoires
chroniques)
•Immobilisation, traumatisme, chirurgie récente à risque de thrombose (< 3 mois)
•Traitements concomitants (EPO, hormone de remplacement, tamoxifène)
•MM nouvellement diagnostiqué
•Hyperviscosité
•Masse tumorale, compression
•Cathéter veineux central
•Infection aiguë
•Dexaméthasone à haute dose
•Anthracyclines
•Plusieurs agents de chimiothérapie