thématique D La peau du transplanté

D OSSIER
thématique
La peau
du transplanté
Deuxième partie :
aspects cancérologiques
Coordinateur : C. Francès
La maladie de Kaposi
Kaposi’s sarcoma
●●Camille Francès*, Celeste Lebbé**
RÉSUMÉ
S U M M A RY
La maladie de Kaposi (MK) est une prolifération tumorale
multicentrique survenant après transplantation ­d’organe
chez un patient infecté par le virus herpès 8 (HHV-8)
avec une immunosuppression iatrogène. La distribution
de l’infection HHV-8 est hétérogène dans le monde avec
des pays à endémicité forte (Afrique subsaharienne),
moyenne (pays du Bassin méditerranéen, Amérique du
Sud) ou faible (Europe du Nord, États-Unis). Le transplanté avec MK est généralement infecté par HHV-8
avant la transplantation. Les lésions dermatologiques
sont aisément reconnaissables sur les peaux claires, avec
une évolution parallèle à celle des lésions viscérales. Les
lésions viscérales sont princi­palement localisées dans le
tube digestif, les ganglions et le poumon. Les examens
virologiques sont d’une utilité limitée pour la prise en
charge de la MK. Le traitement immunosuppresseur est
diminué, sans risque pour le greffon. Si possible, les anticalcineurines sont remplacés par les inhibiteurs de mTOR.
Les traitements spécifiques ne sont prescrits qu’en cas
de gêne esthétique ou fonctionnelle et en cas de risque
vital. Le but n’est pas d’obtenir une rémission complète
mais de stabiliser la maladie de manière à ce qu’elle soit
compatible avec une vie la plus normale possible.
Kaposi’s sarcoma (KS) in organ transplant recipients consists of an opportunistic multicentric proliferation occurring in a patient infected by human
herpes virus 8 with a iatrogenic immunosuppression.
Distribution of HHV-8 around the world is hetero­
genous with highly (Sub Saharan Africa), medium
(Mediterranean areas, South America) and low
infected countries (Northern Europe, USA). Organ
recipients with KS are usually HHV-8 infected
before transplantation. Dermatologic lesions are
easily recognizable on fair skin.Their evolution runs
in parallel with those of extracutaneous KS, most
frequently observed in the gastrointestinal tract,
lymph nodes and lungs. Virological tests are not
relevant for the management of KS. Imunosuppressive drugs have to be tapered to the lowest
possible level, whilst attempting to keep the allograft
functional. If possible, anticalcineurin drugs are
switched with mTOR antagonist. Specific therapy
for KS is only prescribed in case of esthetic or
functional trouble and vital risk. The aim of this
management is not to obtain a complete remission
but a stabilization of KS with a normal life.
Mots-clés : Virus herpès humain de type 8 – Maladie de
Kaposi – Transplantation d’organe – Traitement immunosuppresseur.
Keywords: Human herpes virus 8 – Kaposi’s
sarcoma – Organ transplantation – Immunosuppressive therapy.
L
* Service de dermatologie-allergologie,
hôpital Tenon, Paris.
** Service de dermatologie, hôpital SaintLouis, Paris.
a maladie de Kaposi (MK) correspond à une prolifération tumorale
opportuniste multicentrique et
de cellules dérivées de l’endothélium
lymphatique, infectées par le virus
herpès humain 8 (HHV-8). L’infection
HHV-8 et l’immunodépression plus ou
moins sélective sont indispensables à son
développement (1, 2). Ces deux éléments
sont présents dans les quatre formes
63
clinico-épidémiologiques de MK : la
forme classique, initialement décrite par
Moritz Kaposi et affectant typiquement
les hommes âgés du Bassin méditerranéen, la forme endémique présente en
Afrique subsaharienne, la forme épidémique chez les patients infectés par le
VIH, et, enfin, la MK compliquant une
immunosuppression iatrogène, notamment après transplantation d’organe (3).
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ÉPIDÉMIOLOGIE DU VIRUS HHV-8
ET DE LA MK
HHV-8 est un gamma herpesvirus
(rhadinovirus) proche du virus
­d ’Epstein-Barr (EBV) et de divers
rhadinovirus infectant les macaques et
les singes verts africains. Comme tous
les herpesvirus, HHV-8 possède deux
cycles de réplication ; un cycle latent
et une phase de réplication lytique.
In vitro et in vivo, l’infection HHV-8
persiste essentiellement sous un mode
latent, mais la minorité de cellules
hébergeant le virus lytique joue probablement une rôle physiopathologique
important dans la propagation de l’infection virale (4). In vivo, le réservoir
majoritaire de HHV-8 est représenté par
les lymphocytes B CD19 ; néanmoins,
HHV-8 peut aussi infecter les cellules
endothéliales, les cellules fusiformes
des lésions kaposiennes, ainsi que les
cellules de l’oropharynx, par lesquelles
se propage probablement l’infection.
La distribution géographique d’HHV-8
est assez hétérogène dans le monde.
Dans les zones de forte prévalence
HHV-8 (Afrique subsaharienne), plus
de 50 % de la population est contaminée,
le plus souvent asymptomatique. Dans
les zones d’endémicité moyenne comme
l’Italie du Sud, les pays du Bassin
méditerranéen et l’Amérique du Sud,
la séroprévalence est de 10 à 20 %, alors
qu’elle est faible dans les pays d’Europe
du Nord ou aux États-Unis (moins de
5 %) [5].
La prévalence de la MK après transplantation d’organe (tableau) varie
davantage selon la séroprévalence
HHV-8 des receveurs que selon celle
des donneurs (6-14). En effet, dans la
grande majorité des cas, la MK fait suite
à la réactivation d’une infection HHV-8
acquise précédemment à la greffe. Une
étude française récente a estimé à 13 %
le risque de développer une MK chez
les receveurs préalablement infectés
par HHV-8 3 ans après la transplantation (15). Les facteurs statistiquement
associés à la MK étaient la peau noire et
l’âge au moment de la transplantation.
Parfois, la MK se développe suite à une
primo-infection HHV-8 transmise par
le donneur. Alors que la séroconversion
HHV-8 à partir d’un donneur positif
semble fréquente (estimée à 31 % dans
une étude nationale française récente),
celle-ci est le plus souvent asymptomatique (95 %) [15]. Quel que soit le
mode de contamination de l’HHV-8,
les hommes sont plus souvent atteints
par la MK, avec des ratios H/F variant
de 2 à 40 (3).
Le risque de MK est maximal dans les
2 ans qui suivent la greffe (16), le délai
médian de survenue étant de 13 mois
après la greffe, avec des extrêmes
compris entre quelques semaines et
18 ans (16). Les études comparant la
prévalence de la MK postgreffe selon
l’organe transplanté sont contradictoires
mais suggèrent des taux comparables en
transplantation rénale et en transplantation cardiaque, quoique plus importants
dans certaines séries, en transplantation
hépatique (3).
PHYSIOPATHOLOGIE
L’apparition d’une MK après transplantation résulte d’un déséquilibre entre
les défenses immunitaires vis-à-vis
d’HHV-8 et l’expansion de progéni-
teurs tumoraux infectés par HHV-8. La
diminution des réponses T spécifiques du
virus HHV-8 des transplantés développant une MK a récemment été démontrée
(17-19). Le caractère initialement clonal
de la MK est encore débattu. Il semble
cependant probable que la maladie soit
initialement polyclonale et que des pressions de sélection diverses favorisent
la prolifération d’un nombre limité de
clones (20).
En dehors des gènes de structure, HHV-8
possède tout un panel de gènes, latents
ou lytiques, susceptibles d’interférer
avec la survie cellulaire, l’angiogenèse
et les réponses immunes (21, 22). Ainsi
la v-cycline, homologue des cyclines
cellulaires de type D, est exprimée dans
la plupart des cellules fusiformes kaposiennes, conduisant à la progression non
contrôlée de G1 en phase S. L’antigène
nucléaire de latence (LANA, Latencyassociated nuclear antigen) stimule
le cycle cellulaire, bloque l’apoptose
médiée par p53, et inter­agit avec d’autres
facteurs cellulaires impliqués dans la
transcription tels que CBP, RING3, Ets1
et mSin3A. LANA s’associe également
avec GSK-3 bêta, important modulateur
de la voie Wnt. La protéine vBcl-2, codée
par l’ORF16, est un facteur inhibant
l’apoptose, exprimé à des phases avancées de la MK. D’autres protéines virales
telles que v-FLIP inhibent l’apoptose.
Tableau. Prévalence de la maladie de Kaposi selon les pays et selon le type d’organe greffé.
Origine
(référence)
Rein
% (n de pt)
Cœur
% (n de pt)
Foie
% (n de pt)
Tout organe
% (n de pt)
France (6)
0,45 (6 229)
0,41 (967)
1,24 (727)
0,52 (7 923)
Espagne (7)
0,5 (1 230)
Italie (9)
1,5 (2 119)
Arabie
saoudite (10)
0,45 (2 211)
Iran (11)
0,7 (7 939)
Brésil (12)
0,3 (1 300)
4 (528)
1,9 (1 447)
0,8 (957)
États-Unis (13)
Canada
(Toronto) [14]
1,5 (4 767)
0,02 (316 607)
0,54 (1 300)
64
0,54 (189)
0,94 (426)
0,57 (2 099)
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HHV-8 code pour trois chemokines
douées de propriétes angiogéniques
ainsi que pour un homologue de l’interleukine 6 exprimée au cours de la
maladie de Castleman multicentrique,
mais peu dans les lésions kaposiennes.
HHV-8 possède enfin une autre protéine
très angiogénique codée par l’ORF 74
qui stimule la secrétion de VEGF et de
cytokines pro-inflammatoires. Des souris
transgéniques pour l’ORF74 développent une maladie cutanée et viscérale
similaire à la MK.
HHV-8 possède par ailleurs de nombreux
gènes régulant les réponses immunes
innées et adaptatives dont nous ne citerons que des exemples. Ainsi, deux
protéines transmembranaires, MIR1 et
MIR2, inhibent l’expression des antigènes HLA de classe I. L’ ORF4 code
pour une protéine qui inhibe le dépôt
de C3 à la surface cellulaire. HHV-8 a
conçu de multiples mécanismes pour
inhiber les réponses cellulaires à l’interféron α.
voire les précéder et être au premier
plan (23). Aussi, un œdème uni- ou
bilatéral doit systématiquement faire
évoquer chez un transplanté HHV-8+
l’apparition d’une MK. Dans la bouche,
les lésions prédominent au palais tout
En dehors du revêtement cutanéomuqueux, la MK atteint essentiellement
le tractus digestif (essentiellement
estomac et duodénum), les ganglions et
les poumons, dans respectivement 50 %,
20 % et 20 % des cas (23). En fait, tous
les organes peuvent être atteints.
DIAGNOSTIC (3)
Figure 1. Maladie de Kaposi nodulaire sur
peau blanche.
CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES
Des lésions cutanéomuqueuses sont
présentes dans plus de 90 % des cas.
Elles sont similiares à celles décrites
au cours des autres formes de MK. Les
lésions élémentaires sont des macules
réalisant des plaques érythémateuses
et violines s’infiltrant progressivement.
Leur reconnaissance est aisée sur peau
blanche du fait de leur couleur, plus difficile sur peau noire, la couleur violine
apparaissant alors plus fonçée que la
peau saine (figures 1 et 2). La présence
des lésions sur les zones traumatisées
(phénomène de Koebner) corroborerait
leur présence sur les cicatrices (figure 3).
Ces lésions ne disparaissent pas à la
vitropression et prennent volontiers un
aspect ecchymotique, hémorragique ou
pigmenté. Des nodules angiomateux de
consistance dure peuvent s’y associer ou
s’observer de façon isolée, ou plus rarement des nodules lymphangiectasiques
de consistance mollasse. Un lymphœdème peut accompagner les lésions,
en étant ubiquitaires, parfois à l’origine
d’hypertrophie gingivale. Les lésions
génitales sont plus rares, surtout chez
la femme.
Figure 2. Multiples lésions papuleuses de
Kaposi sur peau noire.
Figure 3. Lésion de Kaposi sur la cicatrice
d’une transplantation hépatique.
65
Quelle que soit la localisation, le
diagnostic de MK doit être confirmé
histologiquement. Plusieurs formes
histologiques sont décrites :
✓✓ MK inflammatoire avec présence de
fentes vasculaires associées à un petit
infiltrat inflammatoire et à un dépôt
d’hémosidérine (témoin de l’extravasation de globules rouges) dans le derme
superficiel ;
✓✓ MK à cellularité mixte avec en plus
des fentes vasculaires irrégulières et des
dépôts d’hémosidérine, un infiltrat de
cellules fusiformes dans l’ensemble du
derme ;
✓✓ MK sarcomateuse avec une prolifération conjonctive d’architecture fasciculée
composée de cellules fusiformes aux
noyaux augmentés, de volume irrégulier, souvent en mitoses.
Les cellules fusiformes kaposiennes
sont positives en immunohistochimie
pour les marqueurs de cellules endothéliales tels que le CD31 et le CD34,
et leur origine endothéliale lymphatique est hautement probable, comme
en témoigne l’expression du VEGFR3
et de la podoplanine. Ces cellules
kaposiennes fusiformes ou entourant
les pseudofentes vasculaires expriment
l’antigène de latence du virus HHV-8
(LANA). Cette expression varie en fonction de la “masse tumorale” des cellules
kaposiennes, présente dans moins de
10 % des cellules des formes inflammatoires et dans plus de 90 % des cellules
des formes sarcomateuses.
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BILAN INITIAL
L’examen clinique initial devant un
transplanté suspect de MK doit naturellement être complet, incluant l’examen de
tout le revêtement cutanéomuqueux avec
un examen ORL et ophtalmologique.
Des photographies ou des schémas des
lésions cliniques permettront le suivi
des lésions.
Le bilan d’extension comporte un
scanner thoraco-abdomino-pelvien et
une exploration endoscopique digestive haute. La bronchoscopie avec
lavage n’est proposée qu’en présence
d’anomalies au scanner thoracique. La
colonoscopie sera faite en fonction de
la symptomatologie d’appel.
Il est indispensable de rechercher systématiquement une infection opportuniste
associée à la MK, car son traitement peut
faire disparaître la MK, surtout en cas
de tuberculose.
L’association à un lymphome des
séreuses sera évoquée devant des épanchements pleuraux récidivants avec
une virémie très élevée dans le liquide
pleural (24). Les autres associations de
maladies liées à l’infection HHV-8 sont
plus rares : maladie de Castleman multicentrique, lymphomes plasmablastiques,
hypoplasie médullaire et/ou syndrome
d’activation macrophagiques.
INTÉRÊT
DES EXAMENS VIROLOGIQUES
Sérologie
La sérologie HHV-8 est constamment
positive au cours d’une MK détectée par
au moins l’une des nombreuses techniques disponibles. La valeur de cette
sérologie pour le suivi des transplantés
à l’échelon individuel reste discutée. Les
tests sérologiques utilisent des techniques
d’immunofluorescence, de Western Blot
ou d’ELISA pour détecter des anticorps
dirigés contre des antigènes latents ou
lytiques d’HHV-8. Les tests d’immunofluorescence utilisent des cellules
dérivées de lymphome des séreuses en
culture mises en contact avec le sérum
des patients, à différentes dilutions. Ces
lignées, expriment majoritairement des
antigènes de latence. La réactivité est
caractérisée par un marquage nucléaire
moucheté. Une réactivation virale peut
être induite dans ces lignées, conduisant
à l’expression d’antigènes lytiques. L’immunofluorescence lytique est caractérisée
par une fluorescence homogène cytoplasmique. Les tests d’IF lytiques sont plus
sensibles mais moins spécifiques que les
tests d’IF latents (22).
a pas de parallélisme entre l’extension
de l’atteinte cutanée et la sévérité des
atteintes viscérales, leur évolution est
généralement corrélée, d’où l’intérêt
d’une évaluation objective de la progression ou de la régression des lésions
dermatologiques. L’objectif n’est pas
d’obtenir la rémission complète mais de
contrôler la maladie. En effet, la stabilisation de la MK chez un patient ne
presentant pas ou peu de gêne fonctionnelle semble préférable à une rémission
complète au prix d’un rejet de l’organe
transplanté.
Des tests ELISA ont été développés ;
certains utilisent des antigènes d’HHV-8
purifiés tels que les produits des ORFs26,
65,73 ou K8.1 ; d’autres utilisent des
lysats viraux.
Le pourcentage de rémission après
simple levée des immunosuppresseurs
a été estimé dans le registre de Cincinatti
aux alentours de 17 % des 213 patients
avec atteinte cutanée isolée, et 16 %
des 343 patients avec atteinte viscérale associée (13). Cette estimation est
probablement sous-évaluée, notamment
en cas d’atteinte viscérale, du fait du
délai long observé avant la stabilisation
(3,6 mois) et la rémission (11 mois) de
cette maladie après minimisation de
l’immunosuppression (23).
PCR
La détection, et éventuellement la quantification de séquences nucléiques spécifiques d’HHV-8 par PCR dans les tissus,
est parfois utile pour le diagnostic de
MK cutanée ou viscérale. La quantification de la virémie HHV-8 dans le sang
circulant n’a pas d’intérêt individuel
pour le suivi d’une MK. En revanche,
des virémies élevées sont statistiquement associées aux MK évolutives.
La virémie HHV-8 fait partie du bilan
d’exploration d’une fièvre, d’une cytopénie, d’une cytolyse ou d’un syndrome
d’activation macrophagique inexpliqués,
surtout chez les transplantés préalablement séropositifs avant greffe ou chez les
transplantés avec un donneur séropositif
pour HHV-8 (3).
TRAITEMENT
DE LA MALADIE DE KAPOSI
La pierre angulaire du traitement de
la MK après transplantation d’organe
repose sur la minimisation de l’immunosuppression, permettant le contrôle de
la prolifération kaposienne et le maintien
de la fonctionnalité du greffon. Toute
infection opportuniste concomittante,
pouvant majorer l’immunosuppression,
sera systématiquement traitée. S’il n’y
66
Plus récemment, le sirolimus et apparentés ont fait la démonstration de leurs
propriétés à la fois immunosuppressives
mais aussi antinéoplasiques et antiangiogéniques (25). Sans attendre la stabilisation voire la régression des lésions
kaposiennes après simple diminution
des immunosuppresseurs, les anticalcineurines sont souvent remplacées
après greffe rénale ou cardiaque par
un inhibiteur de mTOR. Des résultats
spectaculaires ont été observés avec des
échappements possibles de la MK après
un délai variable (26).
Les traitements spécifiques de la MK
ne sont justifiés en complément de ces
mesures qu’en présence d’une gêne
esthétique ou fonctionnelle et en cas de
risque vital (3). Les traitements locaux
tels que la cryothérapie, la cryochirurgie,
la destruction par les lasers CO2 ou à
colorants, ou la radiothérapie peuvent
être utiles pour des lésions limitées,
esthétiquement ou fonctionnellement
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gênantes, ne modifiant pas l’évolutivité
générale de la MK. Dans les formes
sévères évolutives, deux familles de
chimiothérapie sont prescrites avec un
bon rapport bénéfice/­risque : les taxanes
(paclitaxel ou docétaxel), ou les anthracyclines liposomales (doxorubicine ou
daunorubicine liposomale).
Les études concernant l’efficacité des
agents antiherpétiques (foscavir, cidofovir, ganciclovir) sont anecdotiques et
décevantes. Leur effet prophylactique
n’est pas démontré (15).
Des espoirs sont suscités par l’arrivée
de thérapies ciblées (agents antiangiogéniques, agents inhibant la voie NFκB,
anti-IL6, anti-STAT3).
Dans l’avenir, la modulation fine de
l’immunosuppression associée éventuellement à des thérapies ciblées
devrait permettre d’améliorer encore le
pronostic de la MK après transplantation
d’organe. ■
R
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