RÉTROSPECTIVE 2004
267
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 6 - novembre-décembre 2004
Ces mutations sont retrouvées dans environ 12 % des carcinomes
non à petites cellules, mais on les observe préférentiellement
dans les adénocarcinomes, chez les non-fumeurs, chez les femmes,
et davantage chez les Japonais que dans les populations vivant
aux États-Unis. Ce taux de 12 % de tumeurs avec la mutation
explique en grande partie le taux de réponse observé dans les
études utilisant le gefitinib ou l’erlotinib en monothérapie. Cette
mutation n’explique cependant pas toutes les réponses aux TKI ;
d’autre part, les patients stables ou en progression ne sont pas por-
teurs de mutations sur l’EGFR. Cela laisse envisager d’autres
voies de signalisation affectées par les TKI. On pourrait ainsi
expliquer le bénéfice observé dans les études en monothérapie
par l’existence de trois populations ; une, très sensible aux TKI,
composée de patients porteur d’une mutation sur l’EGFR, une
moins sensible et une insensible (figure 4).
La découverte de ces mutations représente un changement impor-
tant dans notre pratique. Pour l’instant, aucun test simple ne per-
met de les détecter, et il faut un séquençage du gène de l’EGFR,
ce qui est trop lourd pour une utilisation clinique. La mise à dis-
position de tests simples transformera notre pratique, car il sera
plus important de savoir qu’une tumeur est mutée plutôt que de
savoir s’il s’agit de telle ou telle histologie.
Il faudra alors faire des essais spécifiques de TKI avec ou sans
chimiothérapie chez des patients dont la tumeur porte telle muta-
tion ou telle autre. Il faudra réévaluer la posologie des TKI chez
les patients dont la tumeur ne porte pas la mutation. Enfin, sur le
plan biologique, il faudra comprendre le rôle de la mutation et
ses interactions avec les voies de signalisation intracellulaires,
comprendre les mécanismes de résistance secondaire et évaluer
les interactions entre les TKI.
D’autres mutations ayant un impact thérapeutique seront sûre-
ment retrouvées. Ainsi, un article récent fait état de mutations de
HER2 retrouvées dans environ 9 % des adénocarcinomes étudiés
(34). En contraste avec ce qui est noté pour EGFR, cette muta-
tion de HER2 est observée essentiellement chez les fumeurs ou
anciens fumeurs. Cette découverte relance l’idée de cibler HER2
dans les cancers bronchiques en sélectionnant les malades à traiter
en fonction d’une cible biologique précise et non plus en l’utilisant
chez des patients ciblés uniquement sur l’amplification de HER2,
situation dans laquelle l’utilisation s’est avérée décevante (35).
CONCLUSION
La découverte des mutations dans les carcinomes bronchiques
installe la médecine moléculaire dans la pratique clinique de cette
maladie et est source d’un espoir de progrès thérapeutiques tan-
gibles. Une réflexion est nécessaire sur les méthodes de diagnos-
tic des cancers bronchiques afin de les adapter aux contraintes de
la biologie moléculaire et de l’anatomopathologie. Cela est vrai
à la fois en termes de taille et de type de prélèvement, mais aussi
sur le plan logistique, en termes à la fois de temps de transport
et de stockage de ces prélèvements. Cela débouche notamment
sur le concept de plates-formes de diagnostic permettant le
regroupement de moyens lourds d’aide au diagnostic. Nous allons
peut-être enfin entrer dans la cancérologie du XXI
e
siècle... ■
R
ÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.
Bain C, Feskanich D, Speizer FE et al. Lung cancer rates in men and
women with comparable histories of smoking. J Natl Cancer Inst 2004;96:826-34.
2.
Blot WJ, McLaughlin JK. Are women more susceptible to lung cancer? J Natl
Cancer Inst 2004;96:812-3.
3.
Henley SJ, Thun MJ, Chao A, Calle EE. Association between exclusive pipe
smoking and mortality from cancer and other diseases. J Natl Cancer Inst
2004;96:853-61.
4.
Iribarren C, Tekawa IS, Sidney S, Friedman. Effect of cigar smoking on the
risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and
cancer in men. N Engl J Med 1999;340:1773-80. Langer C, Stephenson P,
Thor A et al. Trastuzumab in the treatment of advanced non-small-cell lung
cancer: is there a role? Focus on Eastern Cooperative Oncology Group Study
2598. J Clin Oncol 2004;22:1180-7.
5.
Peto R, Doll R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking:
50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004;328:1519-28.
6.
Hecht SS, Murphy SE, Carmella SG et al. Effects of reduced cigarette smo-
king on the uptake of a tobacco-specific lung carcinogen. J Natl Cancer Inst
2004;96:107-15.
7.
Leischow S, Djordjevic M. Smoking reduction and tobacco-related cancers:
the more things change, the more they stay the same. J Natl Cancer Inst
2004;96:86-7.
8.
Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-
small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual
patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:899-909.
9.
Tonato M. Final report of the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI): an Ita-
lian/EORTC-LCG randomised trial of adjuvant chemotherapy in completely
resected non-small-cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol
2002;2:1157.
10.
The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cis-
platin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60.
11.
Winton T, Livingston R, Johnson D et al. A prospective randomised trial
of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected
stage IB and II non-small-cell lung cancer (NSCLC). Intergroup. JBR.10.
Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2004;22(Suppl.):7018.
12.
Strauss G, Herndon J, Maddaus M et al. Randomized clinical trial of
adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in
stage IB non-small-cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia
Group B (CALGB) Protocol 9633. Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol
2004;22(Suppl.):7019.
13.
Tada H, Tsuchiya R, Ichinose Y et al. A randomized trial comparing adju-
vant chemotherapy versus surgery alone for completely resected pN2 non-
small-cell lung cancer (JCOG9304). Lung Cancer 2004;43:167-73.
14.
Waller D, Fairlamb DJ, Gower N et al. The Big Lung Trial (BLT): deter-
mining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-
small-cell lung cancer (NSCLC) - Preliminary results in the surgical setting.
Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:632(abstr 2543).
15.
PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-
small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual
patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998;352:257-63.
16.
Kato H, Ichinose Y, Ohta M et al. Japan Lung Cancer Research Group on
Postsurgical Adjuvant Chemotherapy. A randomized trial of adjuvant chemo-
therapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med
2004;350:1713-21.
17.
Hamada C, Ohta M, Wada H et al. Survival benefit of oral UFT for
adjuvant chemotherapy after completely resected non-small-cell lung cancer.
Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2004;22(Suppl.):7002.
18.
Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Meta-analysis of randomized clinical
trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-
cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3852-9.
19.
Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemo-
therapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2002;346:92-8.
20.
Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M et al. Gemcitabine plus cisplatin
vs gemcitabine plus carboplatin in stage IIIb and IV non-small-cell lung can-
cer: a phase III randomized trial. Lung Cancer 2003;41:321-31.