File - L2 Bichat 2012-2013

BASES PHARMACOLOGIQUES DES
TRAITEMENTS OSTEO-ARTICULAIRES PAR AINS
ET CORTICOIDES
Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pédiatrique, Hôpital Robert Debré
L2, Février 2012
Plan du cours
1. L’inflammation
2. Les maladies ostéo-articulaires
3. Principes du traitement
3. Les médicaments anti-inflammatoires
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Anti-inflammatoires stéroïdiens (corticostéroïdes)
A. L’INFLAMMATION
L’inflammation:
Définition
= ensemble de phénomènes cellulaires, humorales et vasculaires
réactionnels à une agression exogène ou endogène
Réponse de défense de l’organisme, non spécifique
Phénomène complexe imparfaitement connu
Buts:
Supprimer la lésion ou la limiter au niveau local
Eliminer la cause
Reconstruire le tissu lèse
L’inflammation:
Etiologies
Physiques
Infectieuses
- bactérienne
- virale
- parasitaire
- fongique
- brûlure
- traumatisme, corps étranger…
- nécrose tissulaire (IDM, pancréatite aigue, …)
- mécanique (arthrose)
- péricardite, thyroïdite…
Inflammation
Immunologiques
- maladies de système:
• polyarthrite rhumatoïde
Néoplasies
Chimiques
• spondyloarthropathies
• maladie de Still
• vascularites (LED)…
- cancers solides
- hémopathies
- acide, base
- médicament
- entérocolopathies chroniques
inflammatoire (RCH, Crohn)
L’inflammation:
Médiateurs
Multiples médiateurs chimiques, provenant du plasma ou des
cellules, déclenchent l’inflammation et interviennent à tous les
stades de l’inflammation
1. Médiateurs d’origine plasmatique
Présents dans le plasma sous forme de précurseurs
Activés (protéolyse) pour acquérir leurs propriétés
2. Médiateurs d’origine cellulaire
Soit préformés (stockés → dégranulation)
Soit synthétisés en réponse à un stimulus
L’inflammation:
Médiateurs
L’inflammation:
Cellules inflammatoires
L’inflammation:
4 Phases
1. phase vasculaire (dans les minutes qui
suivent l’agression)
congestion → œdème inflammatoire
→ leucodiapédèse
2. phase cellulaire (dans les 24 – 48 heures)
Infiltration par des cellules
mononuclées
L’inflammation:
4 Phases
1. phase vasculaire (dans les minutes qui
suivent l’agression)
congestion → œdème inflammatoire
→ leucodiapédèse
2. phase cellulaire (dans les 24 – 48 heures)
Infiltration par des cellules
mononuclées
L’inflammation:
4 Phases
1. phase vasculaire (dans les minutes qui
suivent l’agression)
congestion → œdème inflammatoire
→ leucodiapédèse
2. phase cellulaire (dans les 24 – 48 heures)
Infiltration par des cellules
mononuclées
3. phase de
détersion/amplification
Élimination des débris nécrotiques et
de l’agent causal
L’inflammation:
4 Phases
1. phase vasculaire (dans les minutes qui suivent l’agression)
congestion → œdème inflammatoire →
leucodiapédèse
2. phase cellulaire (dans les 24 – 48 heures)
Infiltration par des cellules mononuclées
3. phase de détersion/amplification
Élimination des débris nécrotiques et de
l’agent causal
4. phase de régénération ou cicatrisation
(dès 48 heures)
Régénération: remplacement du parenchyme
détruit par un parenchyme identique ou
Cicatrisation: remplacement du parenchyme
détruit par du tissu conjonctif
L’inflammation:
Clinique
Signes locaux:
Signes généraux:
Cytokines pro-inflammatoires
Prostaglandines
(TNF-α, IL-1, IL-6)
PGE2
muscles
↗° taux leptine
Amaigrissement
Anorexie
Hypothalamus
Fièvre, asthénie
L’inflammation:
La douleur
L’inflammation:
Mécanisme
fibrinogène
fibrine
L’inflammation:
Systèmes de contrôle
La réaction inflammatoire est limitée dans le temps: phase de
réparation
1. cytokines anti-inflammatoires
TGFβ, IL10…
2. anti-protéases
3. anti-radicaux libres
antioxydants enzymatiques et glutathion
4. anti-médiateurs lipidiques
glucocorticoïdes
B. LES MALADIES OSTEO-ARTICULAIRES
Les maladies ostéo-articulaires
= représentent la cause la plus
fréquente de douleurs chroniques
et d’invalidité de longue durée
Touchent les os, les cartilages, les
tendons, les ligaments
Certaines sont plus fréquentes
après 50 ans
Causes
Dégénérative
Arthrose
Ostéoporose
Inflammatoire
Polyarthrite rhumatoïde
Arthrites à microcristaux: goutte…
Connectivites: LED…
Spondyloarthropathies: spondylarthrite ankylosante, rhumatisme
psoriasique, arthrite associé aux infections digestives inflammatoires…
Traumatique
Infectieuse
C. PRINCIPES DU TRAITEMENT
Objectifs du traitement anti-inflammatoire
Réduire la douleur et l’inflammation
Dans les processus chroniques:
Améliorer la qualité de vie
Mais ne freinent pas l’aggravation de la pathologie lors des poussées
évolutives: traitement symptomatique
2 grandes classes:
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): aspirine + AINS, non salicylés
Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS): glucocorticoïdes
= agissent sur la synthèse des dérivés de l’acide arachidonique
Mode d’action
D. MEDICAMENTS
ANTI-INFLAMMATOIRES
Anti-inflammatoires non stéroïdiens:
AINS
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Généralités
= représentent l’une des familles médicamenteuses les +
consommées dans le monde
Cette famille comprend:
1. Aspirine
2. AINS « classiques », non sélectifs
3. Inhibiteurs spécifiques de la COX2, « sélectifs » = coxibs
Action anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique
Action antiagrégante plaquettaire (aspirine+++)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Mécanisme d’action
Agrégation plaquettaire
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Classification - Pharmacodynamie
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Pharmacocinétique
Absorption:
bonne disponibilité (70-80%), non modifiée par la nourriture
Distribution:
diffusent dans la plupart des tissus et fluides de l’organisme (liquide
synovial mais aussi lait maternel!)
fortement liés aux protéines plasmatiques (albumine, 60-100%)
Métabolisme
hépatique important (CYP3A ou CYP2C)
Elimination:
Rénale +++: forme inactive
Excrétion biliaire et réabsorption (cycle entéro-hépatique)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Voies d’administration
Voie orale (cp, gélules):
Importance de la demi-vie d’élimination (rythme d’administration):
Injectables (IV, IM)
Formes topiques:
Crème: Nifluril® pommade
Gel: Voltarène Emulgel®
Usage pédiatrique:
Suppos (Voltarène®),
Suspensions buvables
(Advil®)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Indications
Tous les AINS sont:
anti-inflammatoires
antalgiques (de moyenne importance, palier 1)
antipyrétiques
Susceptibilité individuelle variable: efficacité et tolérance
Doses anti-inflammatoires > antalgiques et antipyrétiques
Médicaments de référence en rhumatologie:
Polyarthrite rhumatoïde
Goutte
Spondylarthrite ankylosante
Arthrose périphérique et rachidienne, pathologie discale
Pathologie abarticulaire …
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Effets indésirables (1)
La survenue de la plupart des effets
indésirables est fonction du terrain, de la
dose et de la classe prescrites
Communs à tous les AINS:
Intolérance digestive, ulcérations gastriques
Réduction de la fonction rénale (rétention
hydro-sodée)
Réactions d’hypersensibilité,
bronchospasme
Antiagrégants plaquettaires
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Effets indésirables (2)
Effets indésirables particuliers:
Phénylbutazone:
effets hématologiques (granulopénie, thrombopénie,
anémie) + toxicité hépatique
Indometacine:
Céphalées frontales et vertiges, effets
psychodysleptiques
Kétoprofène:
Dermatoses bulleuses (rares)
Rofécoxib:
IDM
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Mise en route du traitement
Vérifier les indications et privilégier le paracétamol si efficacité des
AINS pas démontrée
Prescrire toujours la dose minimale efficace
Durée du traitement variable selon la pathologie, éviter les
traitement à long terme
Pour rendre optimale le rapport bénéfice/risque, ne pas hésiter à:
changer de classe d’AINS
varier la posologie
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, non salicylés
Précautions d’emploi
Prévention:
Co-prescription d’une protection gastrique (IPP) si patients à
risque
Bonne hydratation
Attention:
Aux associations médicamenteuses: anticoagulants, sulfamides
hypoglycémiants, méthotrexate…
CI° chez la femme enceinte et surtout pendant le 3ème
trimestre (fermeture du canal artériel)
Varicelle: infections graves cutanées et sous-cutanées
Aspirine
Un peu d’histoire…
Effets curatifs d’extraits d’écorce de saule sont
connus depuis très longtemps
Isolée en 1829:
Salicine (saule: salix en latin) =
ester d’acide salicylique
1893: acétylation par Hoffman (Bayer)
Acide acétylsalicylique= aspirine®
(Spirea: reine des prés)
Aspirine
2 formes…
Dans notre organisme l’aspirine existe sous deux formes:
Aspirine
Mécanisme d’action (1)
L’acide acétylsalicylique (AAS) est un inhibiteur irréversible des
COX1 et 2.
L’acide salicylique (AS) est un inhibiteur réversible des COX1 et 2
Aspirine
Mécanisme d’action (2)
Aspirine
Pharmacodynamie
L’aspirine est donc:
Un très bon antiagrégant plaquettaire
Dose faible
Effet irréversible
Un mauvais anti-inflammatoire:
Dose forte
Effet réversible
Sélectivité COX1 et donc mal toléré (estomac et rein)
Aspirine
Pharmacocinétique
Absorption:
Rapidement absorbée, biodisponibilité: 60-90%
Distribution:
Liaison protéines plasmatiques: 90%
Bonne diffusion tissulaire (lait maternel et transplacentaire…)
Métabolisme
Effet de premier passage hépatique important (desacétylation →
acide salicylique)
Elimination
Demi-vie = AAS: 15 minutes / AS: 2-4 heures doses faibles, jusqu’à 12
heures pour des doses antalgiques
Aspirine
Indications – effets indésirables
Même indications en rhumatologie que les AINS qui sont
préférés à cause du profil de tolérance
Préférence pour l’aspirine:
Maladie de Still chez l’enfant
Rhumatisme articulaire aigu
Même effets indésirables que les AINS, mêmes
précautions d’emploi:
sauf syndrome de Reye chez l’enfant
Anti-inflammatoires stéroïdiens:
Glucocorticoïdes (AIS)
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Généralités
= glucocorticoïdes
= vaste famille de médicaments dérivés du cortisol, principal
glucocorticoïde surrénalien
Prescrits depuis des décennies dans de multiples pathologies
inflammatoires
Efficacité anti-inflammatoire incontestable malgré une liste
impressionnante d’effets indésirables
Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable
entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des effets
indésirables tolérables
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes naturels
Glandes surrénales: médullo- et corticosurrénale
La corticosurrénale secrète à partir du cholestérol, les
hormones dites stéroïdes:
1. les glucocorticoïdes: cortisone, cortisol
2. les minéralocorticoïdes: aldostérone
3. androgènes: testostérone
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Régulation de la sécrétion du cortisol
Hypothalamus
Hypophyse
(corticotrophine)
Corticosurrénale
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes de synthèse
A partir du cortisol → corticostéroïdes de synthèse
Durée d’action plus longue
Activité anti-inflammatoire + importante
Propriétés minéralocorticoïdes moindre
Minéralocorticoïdes
Cortisone
Effet glucocorticoïde
Équilibre hydrosodé
Glucides
Lipides
Protides
Effet :
Effet
freinateur
Antipyrétique
Antalgique
Anti-inflammatoire
Corticoïdes de synthèse
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes de synthèse
Les glucocorticoïdes (naturels et de synthèse) présentent une
homogénéité de structure: noyau prégnane
Sur lequel s’ajoutent des fonctions indispensables à l’activité
biologique et des fonctions modulant cette activité
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes de synthèse
Les glucocorticoïdes (naturels et de synthèse) présentent une
homogénéité de structure avec sur le noyau prégnane
Sur lequel s’ajoutent des fonctions indispensables à l’activité
biologique et des fonctions modulant cette activité
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes de synthèse
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Corticostéroïdes de synthèse
Durée d’action du
glucocorticoïde (« demi-vie
biologique ») = durée de
l’inhibition de l’axe
corticotrope
Corticoïde
Effet Antiinflammatoire
Biologique
Hydrocortisone
1
8 à 12 h
1
Activité
minéralocorticoide
0.8
8 à 12 h
0.8
4
12 à 36 h
0,8
4
12 à 36 h
0,8
5
12 à 36 h
0,5
5
12 à 36 h
0,1
25
36 à 54 h
0,1
25
36 à 54 h
0,1
60
> 60 h
0,1
(cortisol)
Cortisone
Prednisone
Cortancyl®
Prednisolone
Les corticoïdes à durée
d’action moyenne sont
actuellement les dérivés les +
maniables
1/2 vie
Solupred®
Méthylprednisolone
Médrol®
Triamcinolone
Kenacort®
Dexaméthasone
Décadron®
Bétaméthasone
Célestène®
Cortivazol
Altim®
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action
A. Effets génomiques
Par l’intermédiaire du récepteur aux glucocorticoïdes (GR)
Effets génomiques directs
Effets génomiques indirects
Effets sur la structure chromosomique
Régulation transcriptionelle
Régulation post-transcriptionnelle
B. Effets non génomiques (moins bien connus)
Interaction directement avec la membrane cellulaire
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: GR
Dans les tissus cibles, les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs
intracellulaires dont l’activation aboutit à la régulation de gènes
spécifiques
→ induction ou répression de la synthèse protéique
Récepteur des glucocorticoïdes (GR)
Superfamille des Recs aux stéroïdes
Intracellulaire (cytoplasme) sous forme inactive
Ubiquitaire
3 domaines fonctionnels:
activation du gène
liaison à l’ADN
liaison au ligand
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: GR
GR inactive dans le cytosol, lié à une complexe protéique dont la «
heat-shock protein » HSP 90 et l’immunophilline (IP)
Seule la fraction libre du
corticoïde (10-20%) est
responsable de l’activité
pharmacologique
Molécule libre traverse par
diffusion passive la
membrane cellulaire
La liaison au GR provoque la dissociation du complexe protéique et
l’ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau (translocation
nucléaire)
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: effets génomiques directs
Complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau des
«Glucocorticoides-Responsive-Elements»: GRE → activation de la
transcription → ↗° de la production des certaines protéines:
Lipocortine 1
IL10…
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: effets génomiques directs
1. Complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau des
« Glucocorticoides-Responsive-Elements »: GRE → activation de la
transcription → ↗° de la production des certaines protéines:
Lipocortine 1
IL10…
2. Fixation sur des sites nGRE (rare)→ inhibition de la transcription
→ ↘° de la production des certaines protéines:
Ostéocalcine
Propriomélanocortine…
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: effets génomiques indirects
1. action sur des facteurs de
transcription
AP-1
NF-kB
NF-IL6…
→ activation ou surtout
inhibition de la transcription
de certaines protéines
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: effets génomiques
Régulation transcriptionnelle:
1. Activation transcriptionnelle ou transactivation:
gènes de la lipocortine et des autres protéines anti-inflammatoires
gènes impliqués dans différentes voies métaboliques
gènes viraux
= responsable d’une partie des effets anti-inflammatoires et de la plupart des
effets métaboliques +++
2. inhibition transcriptionnelle ou transrépression:
Blocage de l’expression de gènes qui sont pour la plupart pro-inflammatoires
= principal mécanisme des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: autres effets génomiques
1. Effet génomique sur la structure chromosomique
Modification de la structure de la chromatine = enroulement plus
serré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs
sites de fixation
2. Régulation post-transcriptionnelle
S’exerce sur les ARN messagers: ↘° de leur demi-vie par
induction de ribonucléases spécifiques
Modification de leur stabilité
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mécanisme d’action: effets non génomiques
Moins bien connus
Interaction directe avec la membrane cellulaire
Effet de stabilisation de la membrane: ↘libération des granules
préformés contenant des médiateurs de l’inflammation
(histamine,…)
Action sur la régulation des échanges membranaires de Ca++ et de
Na+ et des flux d’AMP cyclique
Ces effets se caractérisent par la rapidité de leur apparition
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Pharmacodynamie
Les corticoïdes régulent:
la réponse immunitaire innée et adaptative
de nombreux métabolismes glucido-protidiques, phosphocalciques
et ioniques
Multitude des effets physiologiques et pharmacologiques
Effet dépend:
Du type de composé
De sa concentration:
Faibles et fortes doses → effets génomiques
Fortes doses → effets non génomiques
Variabilité de la réponse individuelle+++: parfois cortico-résistance
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Pharmacodynamie: anti-inflammatoire, immunosuppresseur
1. Molécules cibles
Cytokines et chémokines:
Pro-inflammatoires: ↘° synthèse
Anti-inflammatoires: ↗° synthèse
Enzymes:
inhibition (phospholipase A2, COX2,...)
Protéines anti-inflammatoires:
↗° synthèse (lipocortine,…)
Molécules de l’apoptose et de la prolifération cellulaire:
↘° synthèse de facteurs de croissance
2. Cellules cibles
Régulent production, prolifération, maturation, activité, capacité de
synthèse, migration, survie…
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Pharmacodynamie: anti-inflammatoire, immunosuppresseur
Action sur les différents acteurs de l’immunité et de l’inflammation:
Effet anti-inflammatoire
Effet antipyrétique
Effet antalgique
Effet immunosuppresseur
Effet antiallergique
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Pharmacodynamie: autres effets
= effets indésirables
1. Effet glucocorticoïde
Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
Effet hyperglycémiant
Perte musculaire
Modification de la répartition des graisses
↘° des réserves en Ca++
Effets stimulants sur le SNC
2. Effet minéralocorticoïde
↗ réabsorption tubulaire de Na+, excrétion rénale de K+ et d’eau
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Pharmacocinétique
Absorption:
Bonne absorption digestive
Distribution:
Bonne diffusion tissulaire
Fixation 75-90%: transcortine
(Corticoid Binding Globulin, CBG) + l’albumine
Métabolisme:
Complètement biotransformés et inactivés au niveau du foie
Elimination:
Demi-vie d’élimination est variable mais rétention intracellulaire +++
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Voies d’administration
L’hydrocortisone et ses dérivés synthétiques sont efficaces par voie
orale
Posologies variables selon le terrain, l’indication, la réponse
En général: 1 prise matinale, traitement à jour alterné (1j/2)
Voie parentérale:
IV: pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées
IM: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques
Voie locale: intra- ou péri-articulaire, épidurale
Infiltrations: concentration élevée
Risque infectieux+++: asepsie stricte
= grande lipophilie, diffusion = effets systémiques+++
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Indications
Très variées
Toutes maladies inflammatoires systémiques
Surtout formes sévères, avec atteinte multiviscérale
Exemples: polyarthrite rhumatoïde, maladie de Still, spondylarthrite
ankylosante, LED…
Souvent traitement prolongé
Attention aux doses pour éviter effets indésirables
Atteinte articulaire inflammatoire
Mécanique
Infiltrations
Dégénérative
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables
= hypercorticisme iatrogène
Prévisibles +++, liés aux propriétés pharmacologiques
Fonction de:
Terrain (âge, maladie, antécédents…)
Posologie quotidienne, dose totale durée du traitement
Nature du corticoïde
(Voie et mode d’administration)
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables (1)
Intolérance au glucose et diabète sucré
Aggravation d’un diabète préexistant
Induction de l’apparition d’un diabète sucré
Rétention hydrosodée
Activité minéralocorticoïde résiduelle, proportionnelle à la dose
administrée
Hypokaliémie: traitement prolongé
Effets secondaires digestifs:
Risque d’ulcère gastroduodénal < AINS (attention: association des
deux+++)
Pancréatite aigue ou chronique
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables (2)
Ostéoporose
Complication graves et fréquentes
Mécanisme complexe
↘° d’absorption intestinale
↗° d’élimination rénale…
Amyotrophie et myopathie cortisonique
Ostéonécrose aseptique
Tête fémorale
Parfois des le début du traitement
Retard de croissance
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables (3)
Obésité facio-tronculaire
Complications cutanées
Vergetures
Hirsutisme
Fragilisation de la peau
Acné…
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables (4)
Complication oculaires
Cataracte postérieur
Complication psychiatriques
Fréquent, le + souvent euphorie
Décompensation possible d’une psychose existante
Immunosuppression
Risque infectieux +++
Bactéries, virus, parasites…
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Effets indésirables (5)
Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène à
l’arrêt brutal du traitement
Hypothalamus
Insuffisance surrénalienne aigué
Hypophyse
Reprise évolutive de la maladie initiale
(effet rebond)
HTIC bénigne chez l’enfant
Corticosurrénale
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Mise en route du traitement
Cure courte
Durée brève, de 10-15 jours
Mise en place et arrêt possible rapide
GC à demi-vie brève: prednisone, prednisolone
En une prise journalière, le matin
Cure prolongée
Si absence de traitement étiologie, évaluer bénéfice/risque
GC à demi-vie brève: prednisone, prednisolone
Dose: dose d’attaque puis dose d’entretien
En 1 ou 2 prises journalières / 1 jour sur 2 (double dose)
Bilan biologique préalable et surveillance
Arrêt progressive, diminution des doses sur plusieurs mois voire
années
Anti-inflammatoires stéroïdiens
Précautions d’emploi
Rechercher et traiter les infections
Précautions alimentaires
Limiter apport sodé et en sucres rapides
Régime adéquate en protéines, potassium, calcium
Prévention de l’ostéoporose
Activité physique, THS, calcium et vitamine D
Respecter contre-indications et associations médicamenteuses
Limitation de la durée et de la dose le plus possible, sevrage
progressive (recherche d’une insuffisance surrénalienne)
QUESTIONS ?