Mode d`action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
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Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires Arnaud CONSTANTIN, [email protected] Alain CANTAGREL Service de Rhumatologie, Hôpital Larrey, Toulouse Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Traitements des rhumatismes inflammatoires: application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Cascade des prostanoïdes Production de prostanoïdes: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre Mode d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Vane JR 1971 AINS - Inhibition production de prostanoïdes: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante… conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique… Concept COX1 COX2 Hla T 1992 Balance COX1 COX2: COX1: rôles physiologiques: estomac, reins, vaisseaux, plaquettes… COX2: conséquences pathologiques: inflammation, douleur, fièvre Mode d’action des AINS sélectifs de la COX2 = Coxibs - AINS non sélectifs - AINS sélectifs (coxibs) - Coxibs Préserver la production physiologique de prostanoïdes Toxicité digestive, toxicité rénale, action antiagrégante… Supprimer la production pathologique de prostanoïdes Actions anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique… Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Glucocorticoïdes + Induction de l’expression de protéines anti-inflammatoires: lipocortine-1, IкB. - Inhibition directe de protéines proinflammatoires: AP-1, NFкB Inhibition de l’expression de protéines proinflammatoires: IL-1, IL-6, TNFα, PLA2, COX-2 Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 + Cytokines pro-inflammatoires - Cytokines anti-inflammatoires Cytokines clés dans la pathogénie de la PR Synoviocytes macrophagiques et fibroblastiques de la couche bordante: Production en grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (+) ou en plus petites quantités anti-inflammatoires (-) à action autocrine ou paracrine. • Cellules TH1 de la couche profonde (exprimant CCR5 et CXCR3): Production en petites quantités de cytokines TH1 (IFNg, IL-17) contribuant à la réponse immunitaire, l’activation des fibroblastes et la destruction osseuse. PR: déséquilibre de la balance cytokines pro-inflammatoires / anti-inflammatoires en faveur des cytokines pro-inflammatoires. Actions des cytokines proinflammatoires sécrétées par les synoviocytes macrophagiques Activation des cellules endothéliales migration des leucocytes Sécrétion de métalloprotéases Activation des leucocytes Moelle Osseuse IL8 TNFa GM-CSF IL6 Cartilage TNFa IL1b IL1b IL6 Prolifération des fibroblastes sécrétion de métalloprotéases FOIE Inhibition de l’érythropoièse stimulation des cellules myéloïdes Synthèse des protéines production de plaquettes de l’inflammation Prolifération et maturation des lymphocytes Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine Imaginez des moyens de blocage des cytokines pour corriger le déséquilibre cytokinique entretenant l’inflammation articulaire de la polyarthrite rhumatoïde… Différentes méthodes de ciblage d’une cytokine Blocage du TNF dans la PR en 2008 Infliximab (ACMC chimérique anti-TNFa) Etanercept (protéine fusion [TNFRII]2FcIg) Adalimumab (ACMC humain anti-TNFa) Efficacité clinique de l’infliximab chez des patients atteints de PR active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX) ACR20, 50, 70: amélioration de 20%, 50% ou 70% de l’activité de la PR sur 2 ans Efficacité structurale de l’infliximab chez des patients atteints de PR active malgré un traitement de fond classique (méthotrexate = MTX) Évolution du score radiographique de destructions articulaires sur 2 ans Tolérance des anti-TNF dans la PR Réactions à la perfusions (infliximab) Réactions aux points d’injection (étanercept, adalimumab) Complications infectieuses Infections à germes intra-cellulaires: tuberculose Infections respiratoires hautes à germes banals Autres infections opportunistes Risque tumoral Syndromes lymphoprolifératifs Tumeurs cutanées Autres tumeurs solides Autres risques potentiels Affections autoimmunes: lupus induits Affections démyélinisantes du SNC Insuffisances cardiaques Olsen N et al. New Engl J Med 2004;350:2167-79. Blocage de l’IL-1 dans la PR Anakinra (sIL-1Ra humain recombinant) (AcP=Accessory Protein) IL-1=> signal IL-1ra=> pas de signal Blocage de l’IL-6 dans la PR Tocilizumab (ACMC humain recombinant anti-IL-6R) Efficacité clinique du tocilizumab dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du tocilizumab (2, 4 ou 8 mg/kg/mois) en monothérapie, ou en traitement combiné au MTX, en comparaison au MTX seul, à 16 semaines, chez 359 PR actives, d’origine européenne, ayant répondu de façon inadéquate au MTX. **p<0.05 vs MTX **p=0.001 vs MTX Maini R et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817-29. Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires Module Appareil Locomoteur – 25/03/08 Biothérapies moléculaires commercialisées ou en voie de commercialisation dans la PR Rituximab IL-6 Tocilizumab = MRA Rationnel du ciblage des lymphocytes T dans la PR Rôle des lymphocytes T activés dans la pathogénie de la PR • Promotion de la néoangiogénèse • Formation des structures lymphoïdes • Stimulation de la prolifération synoviocytaire • Différenciation et activation des ostéoclastes Outil du ciblage des lymphocytes T dans la PR Abatacept: protéine fusion CTLA4 humain recombinant et FcIg CTLA4 + + + Impact de l’abatacept sur les lymphocytes T dans la PR • Blocage du signal de co-stimulation • Blocage de l’activation optimale • Blocage de la prolifération • Blocage de la production de cytokines (TNFa, IFNg, IL-2…) par les λT effecteurs • Blocage de la génération de lymphocytes T mémoire Efficacité clinique de l’abatacept dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance de l’abatacept (10 mg/kg/mois IV) en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 1 an, chez 652 PR actives, répondant de façon inadéquate au MTX. 73.1 48.3 39.7 18.2 P<0.001 P<0.001 63.7 39.3 28.8 6.1 P<0.001 P<0.001 Kremer J et al. Ann Inter Med 2006;144:865-76. Rationnel du ciblage des lymphocytes B dans la PR Rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de la PR • Présentation d’antigènes • Initiation et régulation des réponses cellulaires B et T. • Production de cytokines pro-inflammatoires (TNFa et IL-1 notamment), activant les macrophages et amplifiant la réaction inflammatoire. • Production d’IL-10 favorisant: - différenciation et activation des cellules dendritiques (présentation d’antigènes) - différenciation des lymphocytes B en plasmocytes (production d’autoanticorps). Outil du ciblage des lymphocytes B dans la PR Rituximab: ACMC chimérique antiCD20 Mécanismes d’action du rituximab sur les lymphocytes B dans la PR • Lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 par apoptose, ADCC et CDCC. • Modulation de l’activité des cellules exprimant les FCGR activateurs ou inhibiteurs. Efficacité clinique du rituximab dans la PR RCT évaluant l’efficacité et la tolérance du rituximab (1gx2 IV), en association au MTX, en comparaison au MTX seul, à 6 mois, chez 517 PR actives, en échec d’au moins un anti-TNF (REFLEX). P<0.0001 P<0.0001 EULAR criteria Cohen S et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806. Traitements des rhumatismes inflammatoires: exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires stéroïdiens Biothérapies à visée anti-inflammatoire • cibles cytokiniques • cibles cellulaires • nouvelles cibles potentielles… Module Appareil Locomoteur – 25/03/08
