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Hormonologie des cancers du sein
Hormone therapy in breast cancer
● C. Le Tourneau1, V. Diéras1, L. Mignot1
D’après les 3es Entretiens du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie
➣ Orateurs : P. Cottu2, P. de Crémoux1, J. Gligorov3, J.Y. Pierga1, L. Zelek4, V. Diéras1, C. Roux5, P. This1, M. Spielmann6.
hormonothérapie des cancers du sein débute en
1896, lorsque Sir G. Beatson, réalisant une ovariectomie bilatérale chez cinq patientes ayant un
cancer du sein avancé, obtint trois réponses tumorales. Ce n’est
que 10 ans plus tard, en 1906, que Marshall et Jolly décrivirent
le rôle et la fonction hormonale des ovaires. En 1930, Decourmelle est le premier à réaliser une irradiation ovarienne permettant d’obtenir aussi une réponse tumorale. Il faut attendre les
années 1960 pour qu’apparaissent les traitements médicamenteux. En réalité, les traitements hormonaux (anti-hormonaux,
devrait-on dire) sont les plus anciens traitements “ciblés” utilisés en cancérologie. Il est intéressant de remarquer qu’ils ont été
utilisés avant même la découverte des hormones. Leur profil de
toxicité est bien plus favorable que celui de la chimiothérapie, et
leur efficacité est indiscutable.
Nous ferons dans un premier temps le point sur l’épidémiologie
des cancers du sein, en particulier sur les facteurs de risque. Après
un rappel sur les mécanismes d’action des traitements hormonaux,
nous verrons quelles sont les stratégies thérapeutiques de l’utilisation de l’hormonothérapie dans les cancers du sein, en situation
adjuvante et métastatique, et comment il est possible d’optimiser
de façon ciblée l’action des traitements hormonaux. Enfin, nous
ferons le point sur le profil de toxicité des traitements hormonaux,
en particulier au niveau osseux et sur la qualité de vie.
L’
ÉPIDÉMIOLOGIE
En France, l’incidence des cancers du sein a doublé en 20 ans,
passant de 20 000 cas environ en 1980 à 40 000 cas environ en
2000. La mortalité quant à elle est restée stable. Ce phénomène
est commun à tous les pays industrialisés. La première hypothèse
pour expliquer cette augmentation d’incidence est une plus grande
exposition aux facteurs de risque du cancer du sein, qui sont
d’ordre hormonal, nutritionnel et environnemental.
Institut Curie, Paris ; 2. hôpital des Diaconesses, Paris ; 3. hôpital Tenon, Paris ;
CHU Henri-Mondor, Créteil ; 5. hôpital Cochin, Paris ; 6. Institut GustaveRoussy, Villejuif.
1.
4.
118
Les facteurs de risque hormonaux connus sont un âge précoce des
premières règles, une première grossesse tardive, l’absence d’allaitement, un nombre peu élevé de grossesses, une ménopause tardive, la prise d’un traitement œstroprogestatif, un index de masse
corporelle élevé après la ménopause et des antécédents familiaux
de cancer du sein (1). L’intervalle entre la ménarche et la première
grossesse s’est beaucoup accru ces dernières décennies, non seulement du fait de la survenue plus tardive de la première grossesse, mais aussi à cause de l’apparition plus précoce de la
ménarche. En effet, la proportion des femmes ayant une première
grossesse entre 20 et 30 ans a diminué, et, à l’inverse, la proportion de celles ayant une première grossesse entre 30 et 40 ans a
augmenté. L’accroissement de l’intervalle entre la ménarche et la
première grossesse est probablement un premier élément d’explication de l’augmentation de l’incidence des cancers du sein (2, 3).
Le poids de naissance (4), les taux d’estrone, de E-sulfate,
d’androstènedione et de téstostérone, le métabolisme glucidique,
la résistance à l’insuline et le taux d’IGF seraient aussi des facteurs de risque de cancer du sein (5).
Parmi les facteurs nutritionnels, l’alimentation occidentale (6)
semble être un facteur de risque de cancer du sein, ainsi que l’obésité et la prise de poids (7, 8). En revanche, la moindre consommation de fruits et de légumes est un facteur de risque controversé (2, 9). Il faut cependant noter que, selon l’Institut de veille
sanitaire, les habitudes alimentaires ne semblent pas avoir considérablement changé ces dernières années.
Enfin, parmi les facteurs de risque environnementaux, la consommation d’alcool, une variation temporelle importante dans l’alimentation comme une obésité récente et une migration vers des
pays occidentaux sont considérés comme des facteurs de risque
de cancer du sein (8, 10, 11). L’isolement et l’hypervigilance
semblent être chez l’animal des facteurs de risque de cancer du
sein. Certains toxiques environnementaux comme les flavonoïdes
seraient protecteurs, tandis que les pesticides seraient aussi un
facteur de risque de cancer du sein.
L’épidémiologie différentielle, qui consiste à distinguer les facteurs de risque des cancers du sein RH+ (présence de récepteurs
hormonaux) de ceux des cancers du sein RH- (absence de récepLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
teurs hormonaux), retrouve pour les tumeurs RH+ les facteurs de
risque précédemment décrits, alors que les facteurs de risque des
cancers du sein RH- restent peu connus. Il est à noter que c’est
principalement l’incidence des cancers du sein RH+ qui augmente.
Pour expliquer cette augmentation d’incidence des cancers du
sein, certains ont évoqué la possibilité d’un surdiagnostic de cancers du sein dû au dépistage de masse. Cependant, si le dépistage
permet de dépister les cancers à un stade plus précoce, l’incidence n’en est pas pour autant augmentée (12, 13).
Tandis que l’épidémiologie traditionnelle tente d’établir des liens
entre une exposition aux facteurs de risque et un cancer, l’avenir
réside probablement dans l’épidémiologie moléculaire, qui tente
de mettre en évidence des facteurs de susceptibilité à tous les
stades de la carcinogenèse, de l’exposition jusqu’à la découverte
du cancer.
MÉCANISMES D’ACTION DES TRAITEMENTS HORMONAUX
Il existe en réalité trois types d’hormonothérapie dans les cancers du sein (figure).
Le premier type est la suppression ovarienne, qu’elle soit physique – suppression chirurgicale ou par irradiation des ovaires –
ou chimique, fondée sur l’utilisation des agonistes de la LH-RH
(découverts en 1982). Ces traitements sont utilisés chez les
femmes non ménopausées, chez lesquelles les estrogènes sont
produits dans les ovaires.
Le deuxième type d’hormonothérapie repose sur les inhibiteurs
compétitifs de la liaison des estrogènes sur leurs récepteurs. Il
existe deux sortes d’inhibiteurs compétitifs : les SERM (selective estrogen receptor modulator), comme le tamoxifène, découvert en 1975, qui sont antagonistes forts et agonistes faibles, et
Hypothalamus
–
Analogues du LR-RH
Progestatifs
Hypophyse
–
Surrénales
Ovaire
–
Androgènes surrénaliens
Estrogènes circulants
Aromatase
Inhibiteurs de l’aromatase
Anti-estrogènes
–
RO
Estrogènes
Cellule épithéliale tumorale mammaire
Figure. Mécanismes d’action des traitements hormonaux dans le cancer du sein.
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
les SERD (selective estrogen receptor degradation), découverts
en 1995, comme le fulvestrant, qui sont des antagonistes purs.
Les SERM se fixent au récepteur des estrogènes, induisant une
modification conformationnelle du récepteur, tandis que les
SERD provoquent une dégradation des récepteurs aux estrogènes.
Enfin, le troisième type d’hormonothérapie concerne les inhibiteurs de l’aromatase (découverts en 1981). Il existe deux sortes
d’inhibiteurs de l’aromatase : les inhibiteurs de type 1 (anastrozole et létrozole), qui sont des inhibiteurs non stéroïdiens, et les
inhibiteurs de type 2 (exémestane), qui sont des inhibiteurs stéroïdiens. Les inhibiteurs de l’aromatase, en inhibant l’aromatisation des androgènes en estrogènes, bloquent la synthèse des
estrogènes en périphérie. Il y a ainsi une inhibition de plus de
90 % du taux d’aromatase, rendant les estrogènes circulants indétectables. Ils sont indiqués chez la femme ménopausée, chez
laquelle la synthèse des estrogènes a lieu dans le tissu adipeux,
l’endomètre, l’os, le tissu mammaire sain et tumoral. S.E. Bulun
et al. (14) ont montré que, dans 75 % des cas, les cancers du sein
se situent dans le quadrant dans lequel l’activité de l’aromatase
est la plus élevée.
La surrénalectomie, l’hypophysectomie, les traitements par estrogènes ou progestérone à fortes doses et ceux par androgènes sont
des traitements hormonaux qui ne sont plus du tout utilisés, du
fait de leur toxicité majeure.
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
Avant de définir toute stratégie thérapeutique, il convient de définir avec précision ce qu’est un cancer du sein hormonodépendant.
On considère actuellement qu’un cancer du sein est hormonodépendant lorsque les récepteurs hormonaux, que ce soit aux estrogènes (RO) ou à la progestérone (RP), sont présents sur plus de
10 % des cellules cancéreuses en immunohistochimie. L’expression des récepteurs hormonaux augmente avec l’âge (15), et la
survie est statistiquement meilleure chez les patientes dont le cancer surexprime soit les RO soit les RP. T. Saphner et al. ont montré que les patientes qui avaient un cancer hormonodépendant
connaissaient un pic précoce de récidive moins élevé que les
patientes présentant un cancer non hormonodépendant (16).
Cependant, elles connaissaient un risque de récidive persistant à
dix ans, contrairement aux patientes qui avaient un cancer non
hormonodépendant. Par ailleurs, la méta-analyse de l’Early Breast
Cancer Trialists’ Collaborative Group a montré que le bénéfice
en survie sans récidive (SSR) et en survie globale (SG) de l’hormonothérapie était identique chez les femmes qui avaient un envahissement ganglionnaire et chez celles qui n’en avaient pas (17).
La présence des récepteurs hormonaux est certes un facteur pronostique, mais il semble que ce soit aussi un facteur prédictif de
moins bonne réponse à la chimiothérapie. L’essai IX de l’International Breast Cancer Study Group a comparé trois cycles de
chimiothérapie adjuvante par CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-FU) tous les 28 jours suivis de 5 ans de tamoxifène
versus 5 ans de tamoxifène seul chez 1 715 femmes ménopausées
ayant été opérées d’un cancer du sein et qui n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire (18). Le bénéfice en SSR et SG de la chimiothérapie était annulé chez les patientes qui avaient un cancer
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où les récepteurs hormonaux étaient très fortement exprimés. De
même, D.A. Berry et al., qui ont repris de façon rétrospective trois
essais de chimiothérapie adjuvante chez 6 644 patientes ayant un
cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, ont montré que
le bénéfice de la chimiothérapie en SSR et en SG était plus important chez les patientes dont le cancer ne surexprimait pas les récepteurs hormonaux (19). Par ailleurs, G. Arpino et al. ont montré
que les patientes atteintes d’une tumeur RO+RP– répondaient
moins bien à l’hormonothérapie que celles qui avaient une tumeur
RO+/RP+, et que ce phénotype était associé à l’existence de cofacteurs de prolifération comme la surexpression du récepteur à l’EGF
(20). Enfin, D.A. Bradley et al. ont montré que non seulement la
positivité des RH de la tumeur primitive mammaire pouvait être
différente de celle des métastases, mais aussi que le pronostic différait selon l’expression ou non des RH sur la tumeur primitive et
les métastases (21). En revanche, les traitements par chimiothérapie sont efficaces sur les sites métastatiques viscéraux indépendamment du statut des récepteurs hormonaux, comme le
montre par exemple l’essai BCIRG 001 (22). La question qui se
pose alors est de savoir si l’hormonodépendance n’est pas variable
dans le temps. Les stratégies thérapeutiques consistent donc à redéfinir le degré d’hormonodépendance et de sensibilité aux différents traitements, d’individualiser des facteurs biologiques simples
de résistance et de sensibilité aux traitements et enfin de construire
des essais pour valider les hypothèses biologiques émises.
HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE
En situation adjuvante, la grande majorité des patientes atteintes
d’un cancer du sein RH+ ont une hormonothérapie adjuvante. La
méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group a montré qu’un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 5 ans améliorait statistiquement la SSR (diminution de 50 %
du risque annuel de récidive) et la SG (diminution de 25 à 30 %
du risque annuel de décès) (17). Le tamoxifène, qui a été le traitement de référence en situation adjuvante (comme en situation
métastatique) pendant 25 ans, est efficace en préménopause et en
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postménopause (23). Cinq ans de traitement sont plus efficaces
que 2 ans, et il n’existe pas de bénéfice à poursuivre le traitement
pendant 10 ans. Il n’existe pas de bénéfice non plus à le prescrire
concomitamment à la chimiothérapie. En revanche, le tamoxifène peut être administré ou non pendant la radiothérapie.
La suppression ovarienne chimique apporte un gain en SSR et en
SG (17). Elle est indiquée uniquement chez la femme non ménopausée (23). Elle peut être une alternative à la chimiothérapie
pour les cancers à faible risque de récidive. D’ailleurs, on peut
se demander si l’aménorrhée chimio-induite ne contribue pas en
grande partie au bénéfice de la chimiothérapie chez les femmes
non ménopausées. La question de la durée optimale des traitements par agonistes de la LH-RH n’est pas encore résolue. Des
essais d’association avec le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aromatase sont en cours.
Pour les patientes ménopausées, les inhibiteurs de l’aromatase
occupent aujourd’hui une place primordiale. Plusieurs modalités
d’administration des antiaromatases ont été étudiées : d’emblée
(études ATAC et BIG 1-98-FEMTA), après 5 ans de tamoxifène
(études MA 17 et ABCSG 6) et le switch après 2 à 3 ans de
tamoxifène (études IES, ITA, ABCSG 8/ARNO et BIG 1-98FEMTA) [tableau].
L’essai ATAC a comparé anastrozole versus tamoxifène versus
la combinaison des deux pendant 5 ans en situation adjuvante chez
9 366 femmes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein
(24). Après un suivi de 68 mois, la survie sans progression (SSP)
était statistiquement meilleure dans le bras anastrozole. La survenue d’un primitif controlatéral était diminuée de 42 %. L’essai
BIG 1-98-FEMTA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 5 ans
de létrozole versus 2 ans de tamoxifène suivis de 3 ans de létrozole versus 2 ans de létrozole suivis de 3 ans de tamoxifène en
situation adjuvante chez 8 028 patientes ménopausées ayant été
opérées d’un cancer du sein RO+ (25). Une comparaison de l’efficacité en termes de SSR a été réalisée en combinant les patientes
des premier et deuxième bras avec celles des troisième et quatrième bras respectivement jusqu’au switch. Après un suivi médian
de 28 mois, le taux de récidive à 5 ans était statistiquement plus
Tableau. Essais de traitements adjuvants par inhibiteurs de l’aromatase dans les cancers du sein.
5 ans d’IA
IA
Switch par IA
après 2-3 ans de Tam
Switch par IA
après 5 ans de Tam
ATAC
BIG 1-98
IES
ITA
ABCSG/ARNO
MA 17
ABCSG 6
anastrozole
létrozole
exémestane
anastrozole
anastrozole
létrozole
anastrozole
IA (n)
3 215
4 003
2 362
208
1 618
2 575
387
Tam (n)
3 116
4 007
2 372
218
1 606
2 582
409
Âge médian (ans)
64
61
64
63
63
62
63
N+ (%)
39
42
49
100
26
50
32
RO/RP+ (%)
84
100
82
100
100
98
94
Suivi médian (mois)
RR de SSR
68
26
37
52
28
29
60
0,74
0,72
0,70
0,42
0,60
0,57
0,64
IA : inhibiteur de l’aromatase ; Tam : tamoxifène ; N+ : envahissement ganglionnaire ; RR : risque relatif ; SSR : survie sans récidive.
120
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
faible dans le bras avec létrozole. L’analyse de l’intérêt du switch
et de l’ordre d’administration du tamoxifène et du létrozole n’a
pas encore été réalisée, du fait du recul insuffisant.
L’essai MA 17 du NCIC CTG a comparé une hormonothérapie
adjuvante par 5 ans de tamoxifène suivis de 5 ans de létrozole
versus 5 ans de tamoxifène seul chez 5 187 patientes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein (26). Après un suivi
médian de 30 mois, la SSR était statistiquement meilleure dans
le bras avec létrozole. La SG était statistiquement meilleure dans
le sous-groupe des patientes ayant un envahissement ganglionnaire. Une seconde randomisation est prévue pour les patientes
du bras létrozole, avec 5 années supplémentaires de létrozole versus placebo (essai MA 17R). L’essai ABCSG 6 avait comparé
5 ans de tamoxifène versus 5 ans de tamoxifène + 2 ans d’aminoglutéthimide en situation adjuvante chez 2 021 patientes opérées d’un cancer du sein. Aucune différence en termes de SSR ni
en termes de SG n’avait été retrouvée. L’étude a été complétée
après les 5 ans de tamoxifène par une seconde randomisation par
3 ans de létrozole versus placebo chez les 856 patientes ménopausées RH+ (27). La SSR était statistiquement meilleure dans
le bras létrozole. En revanche, il n’y avait pas de différence en
termes de SG.
L’essai IES a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de
tamoxifène suivis de 2 à 3 ans d’exémestane pour une durée totale
de 5 ans en situation adjuvante chez 4 742 patientes ménopausées opérées d’un cancer du sein RO+ (28). La SSR, la survie
sans métastase (SSM) et la survie sans cancer controlatéral étaient
statistiquement meilleures dans le bras avec exémestane. L’essai
ITA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de tamoxifène suivis de 2 à 3 ans d’anastrozole pour une durée totale de
5 ans en situation adjuvante chez 448 patientes opérées d’un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire RO+ (29). La survie sans événement (SSE) était statistiquement meilleure dans le
bras avec anastrozole. Les études ABCSG 8 et ARNO 95 comparaient 5 ans de tamoxifène versus 2 ans de tamoxifène suivis
de 3 ans d’anastrozole en situation adjuvante chez des patientes
opérées d’un cancer du sein. L’analyse combinée de ces deux
essais, qui a regroupé 3 224 patientes, a retrouvé, après un suivi
médian de 28 mois, une SSM et une SSE statistiquement
meilleures dans le bras avec anastrozole (30).
La synthèse de ces études montre une supériorité des inhibiteurs
de l’aromatase par rapport au tamoxifène lorsqu’ils sont utilisés
directement après la chirurgie pour l’anastrozole et le létrozole,
après 2 à 3 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et l’exémestane,
et après 5 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et le létrozole
lorsqu’il existe un envahissement ganglionnaire. Les risques relatifs de récidive dans ces essais varient entre 0,42 (pour ITA) et
0,74 (pour ATAC), ce qui représente une réduction en termes de
récidive de 58 % à 26 %. Ces résultats sont à replacer dans le
contexte de la méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group, qui retrouvait un risque relatif de récidive
de 0,59 pour le tamoxifène comparé au placebo (17). La question cruciale qui se pose alors est de déterminer la séquence optimale du traitement hormonal adjuvant. Les essais BIG 1-98 et
TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational)
devraient répondre à cette question, puisqu’ils comparent un traiLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
tement adjuvant par 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase versus le
switch après 2 à 3 ans de tamoxifène. En attendant, R.S. Punglia
et al. ont utilisé un modèle de Markov pour déterminer la
meilleure séquence d’hormonothérapie adjuvante pour les
femmes ménopausées opérées d’un cancer du sein (31). Les résultats étaient en faveur du switch par inhibiteur de l’aromatase après
2 à 3 ans de tamoxifène pour une durée totale de 5 ans, par rapport à 5 ans de tamoxifène ou à 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase. À l’inverse, la modélisation de J. Cuzick et al. était en faveur
de l’utilisation d’emblée d’inhibiteurs de l’aromatase, en particulier pour les patientes dont le cancer exprime les RO mais pas
les RP (32). Une aide à la décision thérapeutique peut être d’évaluer le rapport bénéfice/toxicité en fonction des patientes.
HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN MÉTASTATIQUE
Chez les patientes non ménopausées, le tamoxifène, la castration
chirurgicale et la castration chimique par analogues de la LH-RH
ont une efficacité équivalente. L’ajout du tamoxifène à un analogue de la LH-RH améliore le taux de réponse, la SSP et la SG
(33). Cependant, cette association n’est pas un standard thérapeutique chez les patientes non ménopausées ayant un cancer du
sein métastatique ne nécessitant qu’une hormonothérapie, étant
donné sa tolérance médiocre.
Concernant les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du
sein métastatique chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée, tous les essais ont montré une supériorité en SSP des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène. Les essais 0027
(34) et 0030 (35, 36) ont montré la supériorité de l’anastrozole,
l’essai de l’EORTC (37) celle de l’exémestane et l’étude P025
(38, 39) celle du létrozole. Les patientes traitées par exémestane
peuvent être sensibles au létrozole ou à l’anastrozole (40). Les
essais 0020 (41) et 0021 (42) ont comparé le fulvestrant à l’anastrozole en deuxième ligne chez des patientes ménopausées ayant
un cancer du sein avancé. L’analyse combinée de ces deux essais
a montré une équivalence en termes de SSP (43, 44). Il est à noter
que la durée de la réponse était augmentée de 30 % avec le fulvestrant. I. Vergote et al. ont comparé de façon rétrospective le
tamoxifène et le fulvestrant en première ligne métastatique. Le
tamoxifène semblait être plus efficace. Par ailleurs, après échec
au fulvestrant, les patientes restaient sensibles au tamoxifène, aux
inhibiteurs de l’aromatase et aux progestatifs (45). En deuxième
ligne, le tamoxifène, l’exémestane, le fulvestrant et les progestatifs sont chez les femmes ménopausées des alternatives thérapeutiques. Cependant, les patientes étant fréquemment traitées
en situation adjuvante par des inhibiteurs de l’aromatase, il reste
à déterminer la meilleure stratégie d’hormonothérapie lors de la
rechute, et notamment à définir la place des différents anti-estrogènes.
OPTIMISATION CIBLÉE DE L’ACTION
DE L’HORMONOTHÉRAPIE
La positivité des récepteurs hormonaux ne représente pas un critère absolu d’efficacité de l’hormonothérapie, puisque certaines
patientes ne répondent pas au traitement hormonal ou échappent
121
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après un délai variable. Optimiser de façon ciblée l’action de
l’hormonothérapie revient à étudier les mécanismes de résistance
à l’hormonothérapie. L’étude rétrospective GUN, qui avait comparé tamoxifène versus placebo chez 403 patientes opérées d’un
cancer du sein, avait montré que le tamoxifène était délétère chez
les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 (46). En
revanche, la phase S, la ploïdie, l’expression de l’EGFR et la densité en microvaisseaux n’étaient pas prédictives. M. Dowsett et
al. ont aussi montré que l’expression de HER2 était inversement
proportionnelle à l’expression des RO (47). De la même manière,
G. Arpino et al. ont montré de façon rétrospective que les tumeurs
RO+/RP- exprimaient plus HER2 et l’EGFR et étaient de moins
bon pronostic que les tumeurs RO+/RP+ (20). D’autres marqueurs d’efficacité des hormonothérapies ont été recherchés.
AIB1 est un coactivateur des RO qui est surexprimé dans 65 %
des tumeurs de sein et amplifié dans 5 à 10 % des cas. AIB1 augmente l’activité agoniste du tamoxifène. C.K. Osborne et al. ont
montré que, chez les patientes qui ne recevaient pas de tamoxifène en situation adjuvante, une forte expression de AIB1 était
associée à une meilleure SSP (48). En revanche, chez les patientes
qui recevaient du tamoxifène en situation adjuvante, une forte
expression de AIB1 était associée à une moins bonne SSP, témoin
d’une résistance au tamoxifène. Le pronostic était encore moins
bon lorsque AIB1 et HER2 étaient tous les deux surexprimés. Le
modèle néoadjuvant a naturellement été utilisé pour étudier la
résistance à l’hormonothérapie. M.J. Ellis et al. ont ainsi montré
que les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 et
l’EGFR répondaient statistiquement mieux au létrozole qu’au
tamoxifène (88 % versus 21 %) (49). L’étude IMPACT, qui comparaît 3 mois d’hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène,
anastrozole ou l’association des deux a montré que, dans le sousgroupe des patientes ayant une tumeur surexprimant HER2, le
taux de réponse à l’hormonothérapie était plus élevé avec l’anastrozole (58 %) qu’avec le tamoxifène (22 %) ou l’association
(31 %) (50). Finalement, les études précliniques et cliniques suggèrent que les inhibiteurs de l’aromatase sont plus efficaces que
le tamoxifène pour les tumeurs HER2+ ou RO+/RP-. La signalisation par les récepteurs aux estrogènes ne peut plus être considérée isolément. En effet, les facteurs de croissance peuvent
modifier la réponse ou être modifiés par les hormones.
L’association de l’hormonothérapie aux inhibiteurs des signaux
de transduction, comme les inhibiteurs de facteurs de croissance
anti-HER1/HER2, les inhibiteurs de farnesyltransférases, les inhibiteurs de MEK et les inhibiteurs de mTOR, ouvre de nouvelles
perspectives.
J. Shou et al. ont montré en préclinique que la surexpression de
l’EGFR et de HER2 était un facteur de résistance au tamoxifène
et que le trastuzumab et le gefitinib permettent de rétablir l’activité antitumorale du tamoxifène (51). Dans l’étude HERA, qui a
comparé une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie adjuvante suivie de un an de traitement par trastuzumab chez des
patientes opérées d’un cancer du sein surexprimant HER2, la SSR
était améliorée de 50 % dans le bras avec trastuzumab, quel que
soit le sous-groupe de récepteurs hormonaux et quel que soit le
traitement hormonal (52). Or, les deux tiers des patientes ont reçu
une hormonothérapie adjuvante par tamoxifène. L’hypothèse,
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déjà émise en préclinique par A. Argiris et al. (53), est que le trastuzumab réverse la résistance au tamoxifène. Des essais étudiant
l’association du tratuzumab à un inhibiteur de l’aromatase sont
en cours. Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase antiHER1/HER2 d’administration orale. En préclinique, il a été montré qu’il restaurait la sensibilité au tamoxifène et entraînait une
régression tumorale (54). Actuellement, un essai de phase III évalue le létrozole avec ou sans lapatinib chez 760 patientes ayant
un cancer du sein métastatique.
Les études précliniques ont montré que les inhibiteurs de farnesyltransférases avaient une activité cytostatique sur les lignées
tumorales mammaires (55). Par ailleurs, il existe une synergie
avec le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase (56). Les
essais cliniques en monothérapie et en association avec les hormonothérapies sont en cours.
Enfin, la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR joue aussi manifestement un rôle important dans la croissance tumorale. En effet,
l’AKT sérine-thréonine-kinase est activée en réponse à de nombreux facteurs de croissance. Le mammalian target of rapamycin
(mTOR) est un effecteur de la voie de signalisation
PI3K/AKT/mTOR. Les approches thérapeutiques reposent sur le
développement d’inhibiteurs de PI3K (LY294002) et d’inhibiteurs
de mTOR comme les analogues de la rapamycine (temserolimus
CCI 779 et everolimus RAD-001). A.S. Clark et al. ont montré en
préclinique que l’activation d’AKT induisait une résistance au
tamoxifène (57). Par ailleurs, l’everolimus a une activité antitumorale, et il existe une synergie du létrozole et de l’everolimus.
Les modèles précliniques montrent aussi que le temsirolimus restaure la sensibilité au tamoxifène. Les essais cliniques en monothérapie et en association avec les hormonothérapies sont en cours.
Le problème principal des essais cliniques en situation métastatique ou adjuvante est l’hétérogénéité des patientes. Le meilleur
modèle pour évaluer ces nouvelles thérapeutiques est la situation
néoadjuvante. Pour optimiser l’hormonothérapie, il est impératif de bien comprendre les mécanismes biologiques, de réaliser
des essais précliniques et enfin de sélectionner les patientes pour
les essais cliniques, afin d’établir la preuve du concept.
HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN
ET EFFETS OSSEUX
Presque toutes les études montrent que le risque de fracture est
plus important chez les femmes traitées pour un cancer du sein
(58-60). Selon la définition de la conférence de consensus de 1993,
l’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par
une diminution de la masse osseuse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la fragilité osseuse et du risque fracturaire. Le diagnostic d’ostéoporose est fait par ostéodensitométrie. La densité
osseuse est estimée par le T-score, qui correspond en réalité à un
ratio de densité osseuse par rapport à une population du même âge
qui n’a pas d’ostéoporose. Un T-score inférieur à – 1 correspond
à une ostéopénie, tandis qu’un T-score inférieur à – 2,5 signe une
ostéoporose (définition de l’OMS 1997). Les facteurs reconnus
protecteurs vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes atteintes
d’un cancer du sein sont le surpoids et un traitement par tamoxiLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
fène, tandis que le cancer en lui-même, l’ovariectomie, la chimiothérapie et les inhibiteurs de l’aromatase sont des facteurs de
risque. En effet, I. Fogelman et al. ont montré que la chimiothérapie induisait une perte osseuse (61). Concernant les inhibiteurs
de l’aromatase, l’étude ATAC a retrouvé statistiquement plus de
fractures chez les patientes sous anastrozole que chez celles sous
tamoxifène [11 % versus 7,7 %] (24). Ces pourcentages correspondent à 21,5 fractures pour 1 000 femmes-années versus
13,4 fractures pour 1 000 femmes-années. G.Y. Locker et al. ont
montré que, dans l’essai ATAC, le surplus de fractures observé
chez les patientes sous inhibiteurs de l’aromatase survenait plutôt au début du traitement hormonal (62). À l’inverse, R.R. Love
et al. ont montré qu’un traitement par tamoxifène était associé à
un gain de 1 % de l’ossification (63). Sans faire de comparaison
abusive, il est intéressant de noter que, dans la cohorte du WHI,
le taux de fractures dans le sous-groupe des patientes sous placebo (c’est-à-dire celles qui n’avaient pas de traitement hormonal substitutif) était de 19,1 pour 1 000 femmes-années. L’incidence des fractures sous inhibiteurs de l’aromatase est certes plus
importante que sous tamoxifène. Cependant, elle n’est pas très
différente de celle observée chez les patientes qui n’ont pas de
cancer du sein. Par ailleurs, on notera que les inhibiteurs de l’aromatase provoquent une perte de densité osseuse de 2 % en 2 ans,
alors que les agonistes de la LH-RH provoquent une perte de 10 %
en 2 ans ! Ainsi, une ostéoporose n’est jamais une contre-indication à un traitement par inhibiteurs de l’aromatase. Un T-score
inférieur à – 2,5 impose la prescription d’un traitement par bisphosphonates (par exemple, alendronate 1 cp/j), ainsi qu’une
ostéodensitométrie 12 à 18 mois plus tard.
HORMONOTHÉRAPIE AU LONG COURS ET QUALITÉ DE VIE
L’hormonothérapie des cancers du sein est à l’origine d’effets
secondaires qu’il est nécessaire d’évaluer en cours de traitement.
Le tamoxifène provoque essentiellement des bouffées de chaleur,
des pertes vaginales, des métrorragies et une rétention hydrosodée. Les données de l’essai ATAC montrent que l’anastrozole
induit significativement moins de bouffées de chaleur, de métrorragies et de pertes vaginales, mais plus d’arthralgies. Cependant,
pour le clinicien, il est fondamental de replacer ces constatations
dans le contexte de la qualité de vie.
Pour évaluer la qualité de vie, il est impératif d’utiliser des outils
validés, comme les questionnaires “généraux” validés en oncologie (le FACT-G du groupe FACIT et le QLQ-C30 de
l’EORTC), les modules spécifiques du cancer du sein (le FACTB et le QLQ-BR23) et les modules dédiés aux axes gynécologique et endocrinien (le FACT-ES). Il existe aussi des questionnaires relatifs à la vie sexuelle et à l’image du corps, comme les
questionnaires CARES, SAQ et IBIS. La revue de P.J. Goodwin
avait recensé 256 études portant sur la qualité de vie des femmes
ayant un cancer du sein (64). L’essai P-1 d’hormonothérapie préventive du NSABP, qui comparait tamoxifène versus placebo,
n’avait pas retrouvé d’effet du tamoxifène sur la dépression ni
sur l’état de santé physique et mental des patientes (65). En
revanche, il existait une majoration des problèmes sexuels, sans
modification de l’activité sexuelle, ainsi qu’une augmentation
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
des bouffées de chaleur et des troubles gynécologiques. Cependant, il est indispensable de vérifier que les outils utilisés sont
bien adaptés. Les recommandations de 2005 du NCIC CTG sont
de s’assurer de la pertinence clinique des critères retenus, de la
signification des index globaux, de la qualité du recueil des données ainsi que des caractéristiques démographiques des femmes
ayant rempli les questionnaires s’il y a une comparaison entre
plusieurs bras, et de calculer le taux de passation des questionnaires par rapport au nombre de patientes incluses et par rapport
au nombre de patientes qui restent dans l’étude. L’étude de qualité de vie des patientes de l’essai ATAC a montré que les symptômes liés au traitement par anastrozole ou tamoxifène s’aggravaient initialement, et avaient partiellement disparu au bout de
2 ans de traitement (66). L’étude de qualité de vie de l’essai MA
17 n’a pas montré de différence entre les groupes létrozole et placebo dans la dimension physique du SF-36, mais elle a mis en
évidence des différences significatives dans les dimensions de la
douleur et des signes vasomoteurs (67). Il est important de signaler que toutes ces données ne sont que préliminaires et qu’il est
difficile de comparer les études entre elles car les traitements, les
schémas et les groupes ne sont pas les mêmes. Pour le clinicien,
les index globaux ne sont pas très parlants, et il serait intéressant
de connaître en intention de traiter, pour chaque symptôme, la
proportion de femmes réellement gênées, et ce à des temps donnés précis. Il serait bien sûr très intéressant de savoir ce que sont
devenues les femmes qui sont sorties des études de qualité de vie.
En résumé, le tamoxifène induit principalement des bouffées de
chaleur, des pertes vaginales, des irritations vaginales et des
métrorragies, tandis que les inhibiteurs de l’aromatase entraînent
des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des troubles de
la libido, des dyspareunies, des arthralgies et des myalgies. Il
reste à définir la proportion de femmes réellement gênées pour
chaque symptôme en intention de traiter, l’évolution de ces symptômes au long cours chez les femmes observantes, les effets des
inhibiteurs de l’aromatase sur les fonctions cognitives et la sexualité. Par ailleurs, on ne sait pas quelle est l’observance réelle de
l’hormonothérapie en situation clinique courante, ni s’il faut
recourir à des traitements spécifiques en cas d’intolérance, ou s’il
est utile de changer d’inhibiteur de l’aromatase. L’étude TOSQUANE, qui doit débuter bientôt, a pour objectif d’étudier
l’observance, la qualité de vie globale, la sexualité et la tolérance
osseuse chez des femmes ménopausées après un cancer du sein
non métastatique sous hormonothérapie adjuvante ; elle devrait
permettre de répondre à certaines de ces questions.
CONCLUSION
En situation adjuvante, l’attitude à l’Institut Curie consiste, pour
les femmes non ménopausées, à prescrire soit 5 ans de tamoxifène, soit un agoniste de la LH-RH pendant 2 à 3 ans, voire 5 ans,
en cas de contre-indication au tamoxifène ou de surexpression
de HER2. Dans ce dernier cas, l’association d’un agoniste de la
LH-RH avec un inhibiteur de l’aromatase n’est pas encore validée. Pour les femmes ménopausées depuis 2 ans, un inhibiteur
de l’aromatase est recommandé pour une durée de 5 ans. Si un
123
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traitement par tamoxifène a été initié, un switch par inhibiteur de
l’aromatase est recommandé après 2 ou 3 ans de tamoxifène.
Enfin, pour les patientes qui ont reçu 5 ans de tamoxifène, un
relais par 2 ans d’inhibiteur de l’aromatase est recommandé pour
celles présentant un envahissement ganglionnaire. En situation
métastatique, les options thérapeutiques selon le statut de la ménopause et la surexpression ou non de HER2 sont les mêmes qu’en
situation adjuvante, si ce n’est que le traitement ne doit être interrompu qu’en cas de progression.
L’avenir est probablement à l’association de traitements hormonaux avec d’autres thérapeutiques moléculaires ciblées.
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