P T u m e u r s g y...

Tumeurs gynécologiques
Gynecological tumors
# Philippe Beuzeboc*
P
eu d’événements dans les tumeurs gynécologiques,
mais quelques messages à retenir. En première ligne
des cancers de l’ovaire, 5 combinaisons donnent des
résultats équivalents à ceux de la classique combinaison paclitaxel + carboplatine, qui reste la référence. Un traitement de
consolidation par paclitaxel 12 cycles augmente la survie sans
progression, mais pas la survie globale. L’utilisation du bévacizumab à un stade tardif de la maladie entraîne un risque de
perforation digestive.
Insistons également sur l’émergence de la vaccination antiHPV, avec l’agrément donné par la Food and Drug Administration (FDA) au Gardasil®.
LE CANCER DE L’OVAIRE
En première ligne
M.A. Bookman, au nom du Gynecologic Cancer Intergroup,
a présenté les résultats de l’essai GOG182/ICON5 (abstract
5002), une étude de phase III comparant un traitement de
référence carboplatine (C)/paclitaxel (P) x 8 cycles à 4 bras
équitoxiques de même durée (8 cycles), dont 4 au minimum
avec des bras expérimentaux, intégrant de la gemcitabine (G),
de la doxorubicine pégylée (D), du topotécan (T). Les 5 bras
étaient : C + P, C + P + G, C + P + D, C + T suivis de C + P,
C + G suivis de C + P. L’utilisation de facteurs de croissance,
une chirurgie de deuxième regard, un traitement de maintenance ou de consolidation n’étaient pas autorisés. Trois mille
huit cent trente-six patientes ont été incluses (61 non éligibles). Il n’a été retrouvé aucune différence en termes de survie sans récidive ou de survie globale. L’association paclitaxel
+ carboplatine reste le traitement standard…
Dans la continuité, l’étude italienne de phase III rapportée par
Scarfone (abstract 5003), qui comparait l’association paclitaxel
+ carboplatine au triplet topotécan + paclitaxel + carboplatine chez 326 patientes de stade III/IV, s’est également révélée
négative, ne montrant pas d’amélioration du taux de réponse
et du temps jusqu’à progression.
Le deuxième résultat important attendu était la mise à jour
de l’étude SWOG9701/GOG178 rapportée par M. Markman (abstract 5005), qui a randomisé 296 patientes entre 3
et 12 cycles de paclitaxel (175 mg/m2) en consolidation d’une
rémission clinique complète postchimiothérapie d’induction
par platine. Alors qu’il existait une différence significative en
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
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termes de médiane de survie sans progression (22 mois versus
14 mois, p = 0,01), il n’a pas été retrouvé de différence significative en termes de médiane de survie globale (53 mois versus
46 mois, p = 0,25).
En deuxième ligne
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T umeurs gynécologiques
Un essai randomisé multicentrique de phase III comparant
une monothérapie par topotécan à deux associations de topotécan + étoposide et de topotécan + gemcitabine (abstract
5030) n’a pas montré qu’une combinaison faisait mieux qu’une
monothérapie.
La combinaison tous les 21 jours de gemcitabine (800 mg/m2
J1 et J8 avec escalade de dose à 1 000 mg/m2 au deuxième
cycle en l’absence de toxicité) et de doxorubicine liposomale pégylée (25 mg/m2) a fait l’objet d’une étude du Danish
Gynaecological Cancer Group (abstract 5094) dans les cancers
de l’ovaire en récidive après un intervalle de moins d’un an
après une première ligne de chimiothérapie. Sur les 70 patientes évaluables (79 recrutées), le taux de réponse objective a été
de 36 %, la médiane de survie sans progression de 195 jours,
la médiane de survie globale de 372 jours. Ce schéma apparaît
comme une option thérapeutique qui justifie d’être testée dans
des études de phase III.
Une étude européenne de phase II (abstract 5088) a évalué
le Gimatecan® oral, un nouveau dérivé de la camptothécine, chez 70 patientes présentant un cancer de l’ovaire, des
trompes ou du péritoine primitif en progression moins de
12 mois après traitement par taxane et dérivé du platine.
Le Gimatecan® était délivré à la dose de 0,8 mg/m2/jour
x 5 jours consécutifs. Les données préliminaires montrent,
sur 50 premières patientes analysables, un taux de réponse
objective de 28 %, un temps médian jusqu’à progression de
16,1 semaines (IC95 : 9-27,3), avec une toxicité acceptable, les
principax effets indésirables étant hématologiques et digestifs
(diarrhée).
Le bévacizumab
Dans une étude de phase II utilisant le bévacizumab à la dose
de 15 mg/kg/21 jours (abstract 5006) et ayant inclus 44 patientes lourdement prétraitées avec une tumeur platinorésistante,
en progression après topotécan ou doxorubicine liposomale,
le taux de réponse a été de 15,9 %, avec une durée de réponse
de 4,2 mois. Le message le plus marquant était la survenue de
5 perforations digestives en rapport avec le degré d’obstruction digestive et l’épaississement pariétal, qui a fait interrompre l’essai après l’inclusion de 44 patientes (53 prévues).
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Il faut noter aussi 7 % de perforations digestives dans une
autre étude rétrospective de 62 patientes également traitées
pour des tumeurs en récidive résistantes au platine (abstract
5019) où le bevacizumab était utilisé seul ou en combinaison
avec la chimiothérapie.
À relever également 2 perforations digestives sur 13 patientes
traitées par une association de bévacizumab + erlotinib (abstract 5018).
En revanche, il n’a été constaté aucune perforation sur 35 patientes traitées en première ligne dans un essai de phase II avec une
association de carboplatine + paclitaxel + bévacizumab.
Pour éviter ces complications, il faut sans doute conseiller une
utilisation du bévacizumab à un stade plus précoce, moins
toxique et potentiellement plus efficace.
Concernant l’hormonothérapie
Une étude de phase II testant le létrozole (abstract 5025) a été
conduite chez 46 patientes présentant une tumeur ovarienne
exprimant des récepteurs d’estrogènes, avec carcinose péritonéale en progression après une (n = 24), deux (n = 10) ou plusieurs (n = 10) lignes de chimiothérapie. Sur les 43 évaluables
sur le CA 125, 7 (16 %) ont présenté une réponse (baisse de
plus de 50 %) et 16 (37 %) n’ont pas progressé après 12 semaines de traitement. Sur les 33 patientes ayant des cibles évaluables, 3 (9 %) ont présenté une réponse partielle et 14 (42 %)
une stabilisation à 12 semaines. Il faut noter que 11 patientes
(26 %) ont eu une survie sans progression supérieure à 6 mois
et 2 (5 %) une survie sans progression supérieure à 2 ans.
Une autre étude pilote de phase II, monocentrique, a concerné
l’exemestane (abstract 5026). Vingt-quatre patientes n’ayant
pas reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie ont été incluses.
L’information sur le statut des récepteurs ne concernait que
16 tumeurs (41 % RO+, 32 % RP+). Il n’y a pas eu de réponse
objective, mais 8 patientes sur 22 ont eu une stabilisation. Huit
des 22 patientes évaluables (36 %) ont présenté une stabilisation supérieure à 14 semaines.
Concernant le développement des traitements ciblés, de nombreuses études sont en cours, sans qu’il y ait encore de résultats en termes d’efficacité.
Une étude de phase II testant la combinaison de sorafenib
(BAY 43-9006) et de gemcitabine est en cours, réalisée par
le Princess Margaret Hospital Phase II Consortium (abstract
5084). Les données préliminaires rapportées concernaient
trente-trois patientes ayant reçu jusqu’à 2 lignes de chimiothérapie (sans gemcitabine), traitées par sorafenib p.o. (400 mg
x 2/jour) en continu et gemcitabine (1 000 mg/m2 par semaine
x 3/4 semaines). Le taux de réponse (RECIST, CA 125) était
de 29 %, le temps jusqu’à progression de 5,8 mois. Il faut relever que 29 % des patientes présentaient une stabilisation prolongée de la maladie. Les toxicités de grade 3 ou 4 rapportées
ont été une lymphopénie (32 %), une neutropénie (16 %), une
thrombopénie (24 %), un syndrome mains-pieds (12 %), une
fatigue (12 %), une hypertension artérielle (12 %), une hyponatrémie (8 %) et une élévation des transaminases (4 %).
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LE CANCER DE L’ENDOMÈTRE
L’impact de la lymphadénectomie dans le cancer de l’endomètre a été évalué dans une étude de 39 396 patientes à partir
des données du programme SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [abstract 5000]. Sur ces 39 396 patientes, 12 333 (31,3 %) ont eu un curage ganglionnaire, les autres
ayant été traitées par hystérectomie avec annexectomie seulement.
Les survies spécifiques à 5 ans ont été, pour les stades FIGO I
à IV, respectivement de 95,5 %, 90,4 %, 73 % et 53,3 % en cas de
lymphadénectomie, versus 96,6 %, 82,3 %, 61,2 %, et 28,2 %.
Les patientes de stade II (p < 0,001), III (p < 0,001) et IV
(p < 0,001) ont une amélioration statistiquement significative
de leur survie en cas de lymphadénectomie, ce qui n’est pas
le cas des stades I, sauf en cas de grade 3 (90 % versus 84,9 %,
p = 0,0001).
La plupart des cancers de type endométrioïde expriment des
récepteurs d’estrogènes (RO) et sont potentiellement hormonosensibles. Quarante-six patientes ont été incluses dans une
étude de phase II de traitement par exemestane 25 mg/jour.
Trente-trois étaient évaluables pour la réponse. La plupart
des patientes avaient reçu une radiothérapie (21 patientes),
une chimiothérapie (21 patientes) ou une hormonothérapie
par progestatifs (5 patientes). Les RO étaient positifs chez
23 patientes. Sur ces 23 cas, 1 a présenté une réponse complète, 3 ont eu une réponse partielle et 4 une stabilité des
lésions.
Dans les carcinosarcomes de l’utérus, la chimiothérapie
adjuvante comparée à une irradiation abdominale in toto
diminue modestement le risque de récidive et prolonge
significativement la survie, comme vient de le montrer un
essai randomisé du GOG (Gynecologic Oncology Group)
[abstract 5001]. Il n’y avait jusqu’à présent pas de consensus
sur le traitement adjuvant à faire après chirurgie d’exérèse
maximale des carcinosarcomes utérins. Cette étude, qui
a recruté 224 patientes, dont 207 éligibles (stade FIGO I :
31 %, II : 12 %, III : 45 %, IV : 11 %), avait pour but de comparer une irradiation de l’abdomen in toto 30 Gy suivie d’un
complément sur le pelvis à 3 cycles de chimiothérapie toutes
les 3 semaines par une association de cisplatine (20 mg/m2/
jour x 4 jours), d’ifosfamide (1 500 mg/m2/jour x 4 jours)
et de mesna. La probabilité de rechute à 5 ans s’est révélée
plus élevée dans le bras radiothérapie (55 % versus 49 %).
Ajusté à l’âge, le taux de récidive était inférieur de 28,5 %
dans le bras chimiothérapie (HR = 0,715, IC95 : 0,474-1,077,
p = 0,108), et, surtout, le taux de mortalité était, de façon
statistiquement significative, réduit de 32,8 % (HR = 0,672,
IC95 : 0,458-0,986, p = 0,042). En revanche, les récidives
vaginales sont plus fréquentes dans le bras chimiothérapie,
justifiant de prévoir une curiethérapie pour ce groupe de
patientes. Néanmoins, les résultats restent médiocres, et
de nouveaux progrès thérapeutiques sont nécessaires pour
améliorer le pronostic…
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LE CANCER DU COL UTÉRIN
Prévention du cancer du vagin et de la vulve
par le vaccin anti-HPV (abstract 5011)
Aux États-Unis, 6 000 cas de cancers du vagin ou de la vulve
sont diagnostiqués chaque année, essentiellement liés aux
virus HPV 16 et HPV 18. Dans un but préventif, 18 172 jeunes femmes de 15 à 26 ans ont été incluses dans une étude de
vaccination comparant l’effet de Gardasil® (vaccin quadrivalent contre les virus HPV types 6, 11, 16 et 18) à un placebo.
La vaccination a été réalisée en 3 fois : J1, deuxième mois et
sixième mois. Des prélèvements génitaux étaient faits à J1 et
à des intervalles de 6 mois à 12 mois jusqu’à un maximum de
48 mois. La prévention sur la survenue des lésions précancéreuses de haut grade VIN 2/3 liées à l’HPV 16 ou 18 et sur
les lésions VaIN 2/3 a été complète : aucun cas, versus 10 cas
dans le bras placebo. En considérant les lésions précancéreuses
quel que soit le type d’HPV, on a observé 5 cas dans la cohorte
Gardasil® et 27 cas dans le bras contrôle, soit une efficacité de
81 %. Ces données confortent l’efficacité de ce vaccin dans la
prévention des cancers vulvaires et vaginaux liés à l’HPV des
types 16 et 18. Ils sont en incidence croissante, avec un âge au
diagnostic de plus en plus bas. Ils sont très souvent associés
à d’autres cancers liés à l’HPV, comme le cancer du col, pour
lequel ce vaccin a démontré son efficacité majeure.
Gardasil® vient d’être agréé par la FDA
Concernant les associations de radio-chimiothérapie qui constituent le standard des formes avancées :
– L’actualisation de l’essai du GOG (abstract 5015), qui comparait, chez 369 patientes de stade IB, une radiothérapie externe
(45 Gy) suivie d’une curiethérapie (30 Gy) à une radiochimiothérapie concomitante utilisant du cisplatine hebdomadaire
(40 mg/m2/semaine x 6), a montré le maintien du bénéfice
thérapeutique pour l’association. Il faut noter qu’une colpohystérectomie extrafasciale était réalisée 3 à 6 semaines après
la fin de l’irradiation.
À 72 mois, la probabilité d’être en vie sans récidive était de
78 % dans le bras combiné, versus 64 % dans le bras radiothérapie seule (HR = 0,63, IC95 : 0,43-0,91, p = 0,015).
– Une étude de phase I d’une association irinotécan + cisplatine concomitante de la radiothérapie a été conduite par le
groupe GINECO (abstract 5054). Le traitement a consisté à
utiliser l’irinotécan selon un schéma d’escalade de dose hebdomadaire associé à une dose fixe de cisplatine (20 mg/m2)
pendant la radiothérapie pelvienne (45-50 Gy). Une chirurgie
ou une curiethérapie complémentaire était autorisée selon les
habitudes des centres. La dose recommandée d’irinotécan est
de 30 mg/m2 par semaine en combinaison avec le cisplatine.
– Une autre étude de phase I s’est intéressée au docétaxel
(abstract 5053). Les paliers de doses hebdomadaires de docétaxel concomitantes de la radiothérapie (1,8 Gy x 30 séances)
ont été de 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2 x 6 cycles. La dose
recommandée est de 40 mg/m2.
O
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POUR EN SAVOIR PLUS
Tumeurs de l’ovaire
O Bookman MA for the Gynecologic Cancer Intergroup. GOG0182ICON5: 5 arm phase III randomized trial of paclitaxel and carboplatin
vs combination with gemcitabine, PEG-liposomal doxorubicin or topotecan in patients with advanced-stage epithelial ovarian or primary
peritoneal carcinoma; Abstr. 5002.
O Scarfone G, Scambia G, Raspagliesi F et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin versus topotecan
/paclitaxel/carboplatin in patients with stage III (residual tumor > 1 cm
after primary surgery) and IV ovarian cancer; Abstr. 5003.
O Markman M, Liu P, Wilczynski S et al. Survival of ovarian cancer
patients treated on SWOG9701/GOG 178: 12 versus 3 cycles of monthly
single-agent paclitaxel following attainment of a clinically-defined complete response to platinum (PLAT/PAC); Abstr. 5005.
Tu m e u r s g y n é c o l o g i q u e s
T umeurs gynécologiques
O Sehouli J, Sommer H, Klare P et al. A randomized multicenter phase
III trial of topotecan monotherapy versus topotecan + etoposide versus
topotecan + gemcitabine for second-line treatment of recurrent ovarian
cancer; Abstr. 5030.
O Mirza MR, Lund B, Bertelsen K et al. Pegylated liposomal doxorubicin and gemcitabine in combination in the salvage treatment of epithelial ovarian cancer - Danish Gynaecological Cancer Cancer Group
study; Abstr. 5094.
O Pecorelli S, Ray-Coquard I, Colombo N et al. A phase II study of
oral Gimatecan® (ST1481) in women with progressing or recurring
advanced epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers;
Abstr. 5088.
Cannista SA, Malutonis U, Penson R et al. Bevacizumab in patients
with advanced platinum-resistant ovarian cancer; Abstr. 5006.
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evaluation of the safety and efficacy of bevacizumab for recurrent, platinum-resistant ovarian cancer; Abstr. 5019.
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trial; Abstr. 5018.
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Penson RT, Cannista SA, Seiden MV et al. Phase II study of carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab as first-line chemotherapy and consolidation for advanced mullerian tumors; Abstr. 5020.
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Gourley C, Smyth JF, Mackean M et al. Phase II study of letrozole in estrogen receptor positive relapsed epithelial ovarian cancer;
Abstr. 5025.
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Verma S, Alhayki M, Le T et al. Phase II study of exemestane in
refractory ovarian cancer; Abstr. 5026.
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Welch S, Hirte H, Elit L et al. Phase II of sorafenib (BAY 43-9006)
in combination with gemcitabine in recurrent epithelial ovarian cancer. A study of the Princess Margaret Hospital phase II consortium;
Abstr. 5084.
O
Tumeurs du corps utérin
O Karnik L, Wu H, Cheung K et al. The impact of lymphadenectomy
in women with endometrioid uterine cancer: a study of 39,396 women;
Abstr. 5000.
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Tu m e u r s g y n é c o l o g i q u e s
T umeurs gynécologiques
Wolfson AH, Brady MF, Rocereto TF et al. A Gynecologic Oncology
Group randomized trial of whole irradiation vs cisplatin-ifosfamide +
mesna in optimally debulked stage I-IV carcinosarcoma of the uterus;
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O Nordstrom B, Salmi T, Mirza M et al. Exemestane in advanced and
recurrent endometrial carcinoma. A phase II study; Abstr. 5042.
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Tumeurs du col de l’utérus
Paavonen J, for the GARDASIL phase III investigators. Efficacy of
a quadrivalent HPV (Types 6/11/16/18) L1 virus-like particle vaccine
O
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against vaginal and vulvar precancerous lesions: a combined analysis.
Proc ASCO 2006; Abstr. 5011.
Stehman FB, Ali S, Keys HM et al. Radiation with or without weekly
cisplatin for bulky stage IB cervical carcinoma: follow-up of the Gynecological Oncology Group trial; Abstr. 5015.
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Alvarez EA, Wolfson AH, Pearson JM et al. A phase I study of docetaxel as a radiosensitizer for locally advanced squamous cell cervical
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O
Fabbro M, Gladieff L, Geay JF et al. Phase I study of irinotecan and
cisplatin in combination with pelvic radiotherapy for the treatment of
advanced cervical cancer: a GINECO trial; Abstr. 5054.
O
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