Marqueurs prédictifs (actuels et à venir) de la réponse aux anti-HER

dossier
thématique
Marqueurs prédictifs
de sensibilité et
de résistance aux anti-HER
Marqueurs prédictifs (actuels et à venir)
de la réponse aux anti-HER
dans les cancers colorectaux
Predictive markers of response (current and future) to anti-HER targeted
therapies in colorectal cancer
Gilles Manceau*, Pierre Laurent-Puig*, **
ont une réponse objective aux anticorps anti-EGFR. Les études
de pharmacogénomique ont permis une personnalisation du
traitement, essentiellement par la caractérisation de biomarqueurs
prédictifs de la non-efficacité de ces thérapeutiques. Les mutations
du gène KRAS sont à ce jour les seules altérations qu’il est obligatoire
de rechercher avant toute utilisation de ces biothérapies, mais
d’autres facteurs pourraient également aider dans la sélection des
malades et éviter ainsi la prescription d’un traitement inefficace,
potentiellement toxique et coûteux. Néanmoins, à l’heure actuelle,
l’application en routine de la plupart d’entre eux est difficile à
envisager.
Only a small proportion of metastatic colorectal cancers
have an objective response to anti-EGFR antibodies.
Pharmacogenomic studies allowed treatment customization,
mainly by the characterization of biomarkers predictive of
these therapies’ non-effectiveness. KRAS mutations are so far
the only alterations that have to be tested before considering
use of these biotherapies. Nonetheless, other factors could also
help in patient selection, avoiding prescription of ineffective,
potentially toxic and expensive treatments. However, at the
present time, routine use is difficult to consider for most of
them.
Summary
RÉSUMÉ
» Seule une faible proportion des cancers colorectaux métastatiques
Keywords: Colorectal cancer – EGFR – Cetuximab –
Panitumumab – KRAS.
Mots-clés : Cancer colorectal – EGFR – Cétuximab – Panitumumab
– KRAS.
D
* Université ParisDescartes ; Inserm UMRS775, bases moléculaires
de la réponse
aux xénobiotiques, Paris.
** Département de
génétique, hôpital européen Georges-Pompidou,
Assistance publiqueHôpitaux de Paris.
62
ans le traitement du cancer colorectal (CCR)
avec métastases synchrones ou métachrones
jugées non résécables ou potentiellement non
résécables, les molécules ciblant le récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGFR/HER1/ERBB1) ont été évaluées
par des essais cliniques, et, parmi celles-ci, seuls les anticorps dirigés contre la partie extracellulaire du récepteur
ont fait la preuve de leur efficacité et sont actuellement
utilisés en pratique courante. Nous détaillerons donc
les biomarqueurs prédictifs de la réponse (et, surtout,
de l’absence de réponse) au cétuximab (Erbitux®) et
au panitumumab (Vectibix®) pour ce type de cancer.
connectées entre elles, anormalement activées dans de
nombreux cancers et impliquées dans la carcinogenèse
colorectale en conférant de nombreux avantages sélectifs (figure). Les principaux candidats qui ont été étudiés
sont l’EGFR lui-même et les différents partenaires de ces
voies. L’hypothèse initiale de cette approche par “gène
candidat” était qu’une altération d’un ou de plusieurs
effecteurs en aval de l’EGFR entraînerait une activation
constitutive des voies de signalisation intracellulaires,
indépendante de la fixation de l’EGF sur son récepteur,
et, donc, une insensibilité des tumeurs à l’action des
anticorps anti-EGFR.
Voies de signalisation intracellulaires
en aval de l’EGFR
Mutations somatiques
Les voies de signalisation intracellulaires en aval de
l’EGFR sont bien caractérisées. Il en existe 2 principales :
la voie RAS/MAPK et la voie PI3K/AKT, qui sont inter-
KRAS
KRAS, un proto-oncogène appartenant à la sous-famille
RAS (comprenant également NRAS et HRAS), code pour
une petite protéine G (monomérique) de 21 kDa ancrée
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 2 - avril-mai-juin 2012
Marqueurs prédictifs (actuels et à venir) de la réponse aux anti-HER
dans les cancers colorectaux
EGFR
Ligands
La voie de signalisation PI3K/AKT
P PIP3
P P
PDK1
P PIP2
P
La voie de signalisation RAS/MAPK
p110
PTEN
EGF, TGFα
β-celluline, HB-EGF
Amphiréguline, épiréguline
p85
P
P
Grb2
RAS
(inactive)
Sos
GDP
RAS
(active)
GTP
PI3K
BRAF
AKT
mTOR
p21
p27
GS
MEK
RAPTOR
GSK3
elF2B SREBPs
4EBP1
p70S6K
HIF-1α
ERK
elF4E
Membrane nucléaire
BAD
Synthèse protéique
Contrôle
du cycle cellulaire
Progression du cycle
Angiogenèse
Transcription
cellulaire
Synthèse protéique,
Apoptose
Prolifération
glucidique, acides
Différenciation
gras et cholestérol
Angiogenèse ADN
c-jun
c-fos c-myc
Figure. Principales voies de signalisation intracellulaires en aval de l’EGFR. En bleu, les principaux marqueurs de ces voies étudiés
dans la littérature pour les traitements par anti-EGFR dans le cancer colorectal métastastique.
Tableau. Études de phase II ou III randomisées ayant évalué l’effet des mutations du gène KRAS sur l’efficacité du cétuximab et du panitumumab chez les patients présentant
un cancer colorectal métastatique. Les résultats concernent les patients inclus dans les bras de traitement comprenant les anti-EGFR.
Auteurs
Nom de l’essai
Amado RG et al. (2)
20020408
Karapetis CS et al. (3)
CO.17
Tol J et al. (4)
CAIRO2
Peeters M et al. (5)
20050181
Ocvirk J et al. (6)
Année Phase
2008
III
2008
III
2009
III
2010
III
2010
II
CECOG
Douillard JY et al. (7)
PRIME
Bokemeyer C et al. (8)
OPUS
Van Cutsem E et al. (9)
CRYSTAL
2010
III
2011
II
2011
III
Traitement
Ligne de chimiothérapie
Panitumumab versus MSS
Statut KRAS
(n)
Muté : 84
Répondeurs
(%)
0
Troisième ligne
Cétuximab
versus MSS
Troisième ligne
Capécitabine + oxaliplatine
+ bévacizumab ± cétuximab
Première ligne
FOLFIRI ± panitumumab
Non muté : 124
Muté : 81
17
1,2
Non muté : 117
Muté : 98
12,8
45,9
Non muté : 158
Muté : 486
61,4
13
Deuxième ligne
FOLFOX6 ou FOLFIRI
+ cétuximab
Non muté : 597
Muté : 55
35
37
Première ligne
FOLFOX4 ± panitumumab
Non muté : 62
Muté : 440
54
40
Première ligne
Non muté : 656
55
FOLFOX4 ± cétuximab
Muté : 136
34
Première ligne
FOLFIRI ± cétuximab
Non muté : 179
Muté : 105
57
39,7
Première ligne
Non Muté : 172
57,3
p
NM
NM
0,03
NM
SSP médiane
7,4 semaines
12,3 semaines
1,8 mois
3,7 mois
8,1 mois
10,5 mois
5 mois
5,9 mois
7,8 mois
NM
< 0,001
0,04
NM
NM
< 0,001
9,6 mois
5,5 mois
8,3 mois
8,4 mois
9,9 mois
p
NM
NM
4,5 mois
9,5 mois
17,2 mois
21,8 mois
11,8 mois
14,5 mois
15,9 mois
< 0,001
0,06
NM
0,0296
20,8 mois
8,9 mois
7,3 mois
NM
SG médiane
0,0051
NM
MSS : meilleurs soins de support ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; NM : non mentionné.
p
0,0083
NM
0,0012
15,5 mois
23,9 mois
13,4 mois
22,8 mois
20,0 mois
23,5 mois
< 0,001
0,013
0,0093
dossier
thématique
à la face cytoplasmique de la membrane plasmatique.
Il est l’un des oncogènes les plus fréquemment mutés
dans le CCR (environ 35 % des tumeurs), avec 98 %
des mutations faux-sens observées au niveau des
codons 12 et 13, celles-ci survenant précocement au
cours de la carcinogenèse colorectale. Une première
étude rétrospective publiée en 2006, portant sur une
série de 30 patients traités par cétuximab, a mis en
évidence que la présence d’une mutation somatique
activatrice au niveau de l’un de ces 2 codons était
associée à une diminution significative de la survie
globale des patients et à une absence de réponse au
traitement (1). Ces résultats ont ensuite été confirmés
par plusieurs autres travaux rétrospectifs, puis par des
analyses effectuées à partir d’essais thérapeutiques de
phase II-III ayant étudié l’utilisation du cétuximab et
du panitumumab en première, deuxième et troisième
lignes de chimiothérapie, validant ainsi les mutations
de KRAS comme facteur prédictif majeur de la résistance aux anti-EGFR (tableau, p. 63) [2-9]. Lorsque
les anti-EGFR sont utilisés en monothérapie, la valeur
prédictive positive des mutations de KRAS pour une
résistance à la chimiothérapie est proche de 100 %.
Cette absence de bénéfice des anticorps anti-EGFR
en cas de mutation de KRAS a conduit l’Agence européenne des médicaments à restreindre leur utilisation
aux CCR ne comportant pas de mutation de ce gène.
Le génotypage, possible au niveau de la tumeur primitive, se focalise généralement sur l’identification des
7 variants les plus fréquents au niveau des codons 12
et 13 (mutations G12D, G12V, G12C, G12A, G12S, G12R
et G13D). Mais les tumeurs comportant des mutations
plus rares (au niveau du codon 61) ont également
un taux de réponse significativement inférieur (10).
En revanche, la mutation G13D pourrait être associée à une meilleure survie en cas de traitement par
cétuximab, mais ces résultats, retrouvés sur une série
rétrospective, nécessitent confirmation (11). Celle-ci
sera néanmoins difficile à obtenir, du fait de la restriction de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) des
anticorps anti-EGFR.
BRAF
BRAF, codant pour une sérine/thréonine qui est le
principal effecteur de KRAS dans la voie RAS/MAPK,
est muté dans 10 à 15 % des CCR. Les mutations de
BRAF sont mutuellement exclusives de celles de KRAS
et sont largement dominées (> 98 % des mutations
rapportées) par la mutation V600E (correspondant
à la substitution d’une valine par un acide glutamique au niveau du codon 600 dans l’exon 15) [10,
12, 13]. Pour ces raisons, cette mutation pourrait
64
Marqueurs prédictifs
de sensibilité et
de résistance aux anti-HER
constituer en théorie un marqueur supplémentaire
qu’il serait intéressant de prendre en compte en
l’absence de mutation de KRAS (pas de redondance
d’information par rapport aux mutations de KRAS et
une analyse génétique rapide à réaliser). Plusieurs
études rétrospectives ont montré l’absence de bénéfice des anticorps anti-EGFR en termes de réponse
morphologique et de survie en cas de mutation de
BRAF (10, 12-14). Cependant, dans les essais randomisés CRYSTAL et CAIRO2, par comparaison avec le
bras contrôle, il apparaît que cette mutation est un
facteur de mauvais pronostic. Lorsqu’elle est présente, la survie sans progression et la survie globale
des patients sont faibles (5,5-8 mois et 10-15 mois,
respectivement) quelle que soit la chimiothérapie
utilisée (9, 13).
NRAS
Parmi les différentes isoformes de RAS, NRAS a son
gène muté dans environ 2 % des CCR, principalement
au niveau du codon 61 (10). Du fait de ce faible pourcentage, l’implication des mutations de NRAS a peu
été étudiée. Néanmoins, d’après l’étude rétrospective
faite par un consortium européen, portant sur des
patients traités par cétuximab, ces mutations sont
associées à des résultats significativement inférieurs
en termes de réponse objective, de contrôle de la
maladie et de survie globale par rapport aux patients
non mutés (10).
PI3KCA
Le gène codant pour la sous-unité catalytique p110α
de la protéine hétérodimérique PI3Kα (PI3KCA) est muté
dans environ 15 % des cas de CCR, essentiellement au
niveau de 3 hotspots de mutation (aux positions E542,
E545 et H1047 dans les exons 9 et 20). Les conclusions
des travaux ayant étudié les mutations de PI3KCA dans
la réponse aux anti-EGFR sont contradictoires (1, 13,
15, 16). Il semble que cette absence d’homogénéité
dans les résultats puisse s’expliquer par une analyse
séparée des différentes mutations. Dans l’importante
cohorte du consortium européen, seules les mutations
survenant au niveau de l’exon 20 (qui code pour une
partie du domaine kinase de p110α) entraînaient un
taux de réponse objective et une survie inférieurs,
constituant ainsi un sous-groupe biologique particulier.
Les mutations au niveau de l’exon 9 (proportionnellement plus fréquentes dans les travaux ayant conclu
à l’absence d’effet des mutations de PI3KCA [13, 15])
étaient associées de façon significative à celles de KRAS
et n’avaient pas d’effet indépendant sur l’efficacité du
cétuximab (10).
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 2 - avril-mai-juin 2012
Marqueurs prédictifs (actuels et à venir) de la réponse aux anti-HER
dans les cancers colorectaux
Autres altérations
Perte d’expression de la protéine PTEN
La phosphatase PTEN contrecarre l’action de PI3K et
régule négativement la voie PI3K/AKT. L’inactivation
de ce gène suppresseur de tumeur peut se faire selon
différents mécanismes : mutations inactivatrices,
perte d’hétérozygotie, hyperméthylation du promoteur, modifications post-traductionnelles. En 2007,
M. Frattini et al. ont montré que la perte d’expression de PTEN en immunohistochimie était associée à
une absence de réponse au cétuximab (17). Mais les
conclusions des études ultérieures ne vont pas toutes
dans le même sens (13, 14). Même si, de façon globale,
la déficience en PTEN semble jouer un rôle dans la
résistance aux anti-EGFR, son utilisation au quotidien
paraît illusoire pour plusieurs raisons : absence de
standardisation de la technique d’immunohistochimie, choix des anticorps et du mode de révélation,
définition d’une limite pour la perte d’expression,
reproductibilité interobservateur, variation de l’expression de la protéine non seulement au sein de la
tumeur mais également entre la tumeur primitive
et les métastases, interprétation en cas d’expression
nucléaire de PTEN.
Nombre de copies du gène EGFR
Le taux d’expression d’EGFR en immunohistochimie
n’a pas d’influence sur la réponse aux anti-EGFR, et
la prévalence des mutations activatrices dans le
domaine tyrosine kinase d’EGFR est très faible dans
le CCR. En revanche, l’augmentation du nombre de
copies d’EGFR (par amplification génique ou polysomie élevée), évaluée par fluorescent in situ hybridization (FISH) ou chromogenic in situ hybridization
(CISH), s’avère liée à la réponse aux anti-EGFR (1, 14,
17). Mais ici encore, d’autres études ont contesté ces
résultats, et des réponses tumorales ont été observées dans des cas de CCR sans augmentation du
nombre de copies du gène. Ces résultats discordants
pourraient s’expliquer par les différents scores utilisés
et l’hétérogénéité du nombre de copies d’EGFR au
sein de la tumeur ainsi qu’entre la tumeur primitive
et les différents sites métastatiques (13).
Surexpression de l’amphiréguline
et de l’épiréguline
Contrairement aux études précédentes, qui se sont
intéressées aux différents acteurs des voies RAS/
MAPK et PI3K/AKT, l’équipe de S. Khambata-Ford a
utilisé une approche plus globale, sans a priori, à
l’aide de puces d’expression (18). Par cette approche
transcriptomique faite à partir de tissus congelés, les
auteurs ont montré que le taux d’expression des gènes
codant pour l’amphiréguline et l’épiréguline (qui sont
2 ligands connus d’EGFR) était significativement plus
important dans le groupe des patients présentant
un contrôle de la maladie sous cétuximab. De plus,
les patients atteints d’un cancer dont les métastases
avaient un fort taux d’expression d’un de ces gènes
connaissaient une survie sans progression plus longue.
Ces résultats ont été ensuite confirmés par RT-PCR
sur des prélèvements inclus en paraffine et au niveau
de la tumeur primitive (19). Mais les auteurs de cette
deuxième étude ont soulevé le problème de la mise
en pratique de ces biomarqueurs, avec l’impossibilité
de fixer une limite acceptable pour le taux d’expression : afin de diminuer le nombre de faux négatifs (qui
sont des répondeurs potentiels) et donc d’avoir une
bonne valeur prédictive négative, la valeur seuil doit
être abaissée au point que presque tous les patients
seraient jugés éligibles à un traitement par cétuximab.
Polymorphisme des gènes FCGR2A et FCGR3A
Outre son action directe sur l’EGFR, le cétuximab,
qui est une immunoglobuline de type G1 (IgG1),
possède également une activité antitumorale par
l’intermédiaire d’une cytotoxicité dépendante des
anticorps (ou ADCC) au cours de laquelle il recrute
des cellules effectrices de l’immunité innée par son
fragment Fc. Il a été montré que la survie des patients
sous cétuximab était liée à des polymorphismes de
2 gènes codant pour des récepteurs de la portion
Fc des IgG (FCGR2A-H131R et FCGR3A-V158F) [20].
Dans cette série, indépendamment du statut KRAS, la
survie sans progression des patients avec un génotype
homozygote FCGR2A-131H/H ou FCGR3A-158V/V était
significativement plus longue que celle des patients
possédant l’allèle FCGR2A-131R ou FCGR3A-158F.
Les marqueurs à venir
Jusqu’à présent, la plupart des travaux ont rapporté
des biomarqueurs prédictifs de résistance aux antiEGFR dans le CCR. Pour pouvoir vraiment parler de
traitement personnalisé, les études à venir devront se
focaliser sur la recherche de marqueurs associés à la
réponse. Il semble que la démarche consistant à analyser les voies de signalisation intracellulaires en aval
de l’EGFR ait atteint ses limites. La solution se trouve
probablement dans les approches à grande échelle,
avec des analyses à haut débit et la mise au point de
signatures fiables, comme cela a déjà été entrepris (18).
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 2 - avril-mai-juin 2012
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thématique
Marqueurs prédictifs
de sensibilité et
de résistance aux anti-HER
Les outils disponibles sont nombreux : utilisation de
puces d’expression, de génotypage, de puces microARN,
et étude de méthylome. Le type de matériel pourrait
également changer, avec, par exemple, l’analyse de
éférences
l’ADN tumoral circulant à partir de prélèvements sanguins, ce qui permettrait de se passer de tissu tumoral
et de résoudre le problème des différences présentes
■
entre la tumeur primitive et les métastases.
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in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5705-12.
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13.
Tol J, Dijkstra JR, Klomp M et al. Markers for EGFR pathway
20. Bibeau F, Lopez-Crapez E, Di Fiore F et al. Impact of FcγRIIaars 2012
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oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatactivation as predictor of outcome in metastatic colorectal
FcγRIIIa polymorphisms and KRAS mutations on the clinical
ment in patients with previously untreated metastatic colorectal
cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer
outcome of patients with metastatic colorectal cancer treated
cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-705.
2010;46:1997-2009.
with cetuximab plus irinotecan. J Clin Oncol 2009;27:1122-9.
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