Marqueurs prédictifs (actuels et à venir) de la réponse aux anti-HER

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 2 - avril-mai-juin 2012

Marqueurs prédictifs

de sensibilité et

de résistance aux anti-HER

dossier thématique

Marqueurs prédictifs (actuels et à venir)

de la réponse aux anti-HER

dans les cancers colorectaux

Predictive markers of response (current and future) to anti-HER targeted

therapies in colorectal cancer

Gilles Manceau*, Pierre Laurent-Puig*, **

* Université Paris-

Descartes ; Inserm UMR-

S775, bases moléculaires

de la réponse

aux xénobiotiques, Paris.

** Département de

génétique, hôpital euro-

péen Georges-Pompidou,

Assistance publique-

Hôpitaux de Paris.

RÉSUMÉ

Summary

Seule une faible proportion des cancers colorectaux métastatiques

ont une réponse objective aux anticorps anti-EGFR. Les études

de pharmacogénomique ont permis une personnalisation du

traitement, essentiellement par la caractérisation de biomarqueurs

prédictifs de la non-eﬃ cacité de ces thérapeutiques. Les mutations

du gène KRAS sont à ce jour les seules altérations qu’il est obligatoire

de rechercher avant toute utilisation de ces biothérapies, mais

d’autres facteurs pourraient également aider dans la sélection des

malades et éviter ainsi la prescription d’un traitement ineﬃ cace,

potentiellement toxique et coûteux. Néanmoins, à l’heure actuelle,

l’application en routine de la plupart d’entre eux est diﬃ cile à

envisager.

Mots-clés : Cancer colorectal – EGFR – Cétuximab – Panitumumab

– KRAS.

Only a small proportion of metastatic colorectal cancers

have an objective response to anti-EGFR antibodies.

Pharmacogenomic studies allowed treatment customization,

mainly by the characterization of biomarkers predictive of

these therapies’ non-eﬀ ectiveness. KRAS mutations are so far

the only alterations that have to be tested before considering

use of these biotherapies. Nonetheless, other factors could also

help in patient selection, avoiding prescription of ineﬀ ective,

potentially toxic and expensive treatments. However, at the

present time, routine use is diﬃ cult to consider for most of

them.

Keywords: Colorectal cancer – EGFR – Cetuximab –

Panitumumab – KRAS.

ans le traitement du cancer colorectal (CCR)

avec métastases synchrones ou métachrones

jugées non résécables ou potentiellement non

résécables, les molécules ciblant le récepteur à l’Epider-

mal Growth Factor (EGFR/HER1/ERBB1) ont été évaluées

par des essais cliniques, et, parmi celles-ci, seuls les anti-

corps dirigés contre la partie extracellulaire du récepteur

ont fait la preuve de leur eﬃ cacité et sont actuellement

utilisés en pratique courante. Nous détaillerons donc

les biomarqueurs prédictifs de la réponse (et, surtout,

de l’absence de réponse) au cétuximab (Erbitux®) et

au panitumumab (Vectibix®) pour ce type de cancer.

Voies de signalisation intracellulaires

enaval de l’EGFR

Les voies de signalisation intracellulaires en aval de

l’EGFR sont bien caractérisées. Il en existe 2 principales :

la voie RAS/MAPK et la voie PI3K/AKT, qui sont inter-

connectées entre elles, anormalement activées dans de

nombreux cancers et impliquées dans la carcinogenèse

colorectale en conférant de nombreux avantages sélec-

tifs (ﬁ gure). Les principaux candidats qui ont été étudiés

sont l’EGFR lui-même et les diﬀ érents partenaires de ces

voies. L’hypothèse initiale de cette approche par “gène

candidat” était qu’une altération d’un ou de plusieurs

eﬀ ecteurs en aval de l’EGFR entraînerait une activation

constitutive des voies de signalisation intracellulaires,

indépendante de la ﬁ xation de l’EGF sur son récepteur,

et, donc, une insensibilité des tumeurs à l’action des

anticorps anti-EGFR.

Mutations somatiques

KRAS

KRAS, un proto-oncogène appartenant à la sous-famille

RAS (comprenant également NRAS et HRAS), code pour

une petite protéine G (monomérique) de 21 kDa ancrée

Figure. Principales voies de signalisation intracellulaires en aval de l’EGFR. En bleu, les principaux marqueurs de ces voies étudiés

dans la littérature pour les traitements par anti-EGFR dans le cancer colorectal métastastique.

Ligands

EGF, TGFα

β-celluline, HB-EGF

Amphiréguline, épiréguline

La voie de signalisation RAS/MAPKLa voie de signalisation PI3K/AKT

EGFR

RAS

(active)

RAS

(inactive)

GDP GTP

PGrb2 Sos

p85

PIP3 PIP2

p110

PDK1 PTEN PI3K

AKT

GSK3

GS elF2B SREBPs

p27 HIF-1α

BAD

p70S6K

mTOR

RAPTOR

BRAF

MEK

ERK

Membrane nucléaire

Synthèse protéique

Progression du cycle

cellulaire

Prolifération

Diﬀérenciation

Angiogenèse

Transcription c-jun

c-fos c-myc

ADN

Contrôle

du cycle cellulaire

Angiogenèse

Apoptose

Synthèse protéique,

glucidique, acides

gras et cholestérol

p21 4EBP1

elF4E

Tableau. Études de phase II ou III randomisées ayant évalué l’eﬀ et des mutations du gène KRAS sur l’eﬃ cacité du cétuximab et du panitumumab chez les patients présentant

un cancer colorectal métastatique. Les résultats concernent les patients inclus dans les bras de traitement comprenant les anti-EGFR.

Auteurs

Nom de l’essai Année Phase Traitement

Ligne de chimiothérapie Statut KRAS

(n) Répondeurs

(%) p SSP médiane p SG médiane p

Amado RG et al. (2)

20020408

2008 III

Panitumumab versus MSS

Troisième ligne

Muté : 84

Non muté : 124

7,4 semaines

12,3 semaines

Karapetis CS et al. (3)

CO.17

2008 III

Cétuximab

versus MSS

Troisième ligne

Muté : 81

Non muté : 117

1,2

12,8

1,8 mois

3,7 mois

< 0,001

4,5 mois

9,5 mois

< 0,001

Tol J et al. (4)

CAIRO2

2009 III

Capécitabine + oxaliplatine

+bévacizumab ± cétuximab

Première ligne

Muté : 98

Non muté : 158

45,9

61,4

0,03

8,1 mois

10,5 mois

0,04

17,2 mois

21,8 mois

0,06

Peeters M et al. (5)

20050181

2010 III

FOLFIRI ± panitumumab

Deuxième ligne

Muté : 486

Non muté : 597

5 mois

5,9 mois

11,8 mois

14,5 mois

Ocvirk J et al. (6)

CECOG

2010 II

FOLFOX6 ou FOLFIRI

+cétuximab

Première ligne

Muté : 55

Non muté : 62

7,8 mois

8,9 mois

0,0051

15,9 mois

20,8 mois

0,0296

Douillard JY et al. (7)

PRIME 2010 III

FOLFOX4 ± panitumumab

Première ligne

Muté : 440

Non muté : 656

55 NM

7,3 mois

9,6 mois 0,0083

15,5 mois

23,9 mois

< 0,001

Bokemeyer C et al. (8)

OPUS

2011 II

FOLFOX4 ± cétuximab

Première ligne

Muté : 136

Non muté : 179

5,5 mois

8,3 mois

13,4 mois

22,8 mois

0,013

Van Cutsem E et al. (9)

CRYSTAL

2011 III

FOLFIRI ± cétuximab

Première ligne

Muté : 105

Non Muté : 172

39,7

57,3

< 0,001

8,4 mois

9,9 mois

0,0012

20,0 mois

23,5 mois

0,0093

MSS : meilleurs soins de support ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; NM : non mentionné.

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Marqueurs prédictifs

de sensibilité et

de résistance aux anti-HER

à la face cytoplasmique de la membrane plasmatique.

Il est l’un des oncogènes les plus fréquemment mutés

dans le CCR (environ 35 % des tumeurs), avec 98 %

des mutations faux-sens observées au niveau des

codons 12 et 13, celles-ci survenant précocement au

cours de la carcinogenèse colorectale. Une première

étude rétrospective publiée en 2006, portant sur une

série de 30 patients traités par cétuximab, a mis en

évidence que la présence d’une mutation somatique

activatrice au niveau de l’un de ces 2 codons était

associée à une diminution signiﬁ cative de la survie

globale des patients et à une absence de réponse au

traitement (1). Ces résultats ont ensuite été conﬁ rmés

par plusieurs autres travaux rétrospectifs, puis par des

analyses eﬀ ectuées à partir d’essais thérapeutiques de

phase II-III ayant étudié l’utilisation du cétuximab et

du panitumumab en première, deuxième et troisième

lignes de chimiothérapie, validant ainsi les mutations

de KRAS comme facteur prédictif majeur de la résis-

tance aux anti-EGFR (tableau, p. 63) [2-9]. Lorsque

les anti-EGFR sont utilisés en monothérapie, la valeur

prédictive positive des mutations de KRAS pour une

résistance à la chimiothérapie est proche de 100 %.

Cette absence de bénéﬁ ce des anticorps anti-EGFR

en cas de mutation de KRAS a conduit l’Agence euro-

péenne des médicaments à restreindre leur utilisation

aux CCR ne comportant pas de mutation de ce gène.

Le génotypage, possible au niveau de la tumeur pri-

mitive, se focalise généralement sur l’identiﬁ cation des

7 variants les plus fréquents au niveau des codons 12

et 13 (mutations G12D, G12V, G12C, G12A, G12S, G12R

et G13D). Mais les tumeurs comportant des mutations

plus rares (au niveau du codon 61) ont également

un taux de réponse signiﬁ cativement inférieur (10).

En revanche, la mutation G13D pourrait être asso-

ciée à une meilleure survie en cas de traitement par

cétuximab, mais ces résultats, retrouvés sur une série

rétrospective, nécessitent conﬁ rmation (11). Celle-ci

sera néanmoins diﬃ cile à obtenir, du fait de la restric-

tion de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) des

anticorps anti-EGFR.

BRAF

BRAF, codant pour une sérine/thréonine qui est le

principal effecteur de KRAS dans la voie RAS/MAPK,

est muté dans 10 à 15 % des CCR. Les mutations de

BRAF sont mutuellement exclusives de celles de KRAS

et sont largement dominées (> 98 % des mutations

rapportées) par la mutation V600E (correspondant

à la substitution d’une valine par un acide gluta-

mique au niveau du codon 600 dans l’exon 15) [10,

12, 13]. Pour ces raisons, cette mutation pourrait

constituer en théorie un marqueur supplémentaire

qu’il serait intéressant de prendre en compte en

l’absence de mutation de KRAS (pas de redondance

d’information par rapport aux mutations de KRAS et

une analyse génétique rapide à réaliser). Plusieurs

études rétrospectives ont montré l’absence de béné-

fice des anticorps anti-EGFR en termes de réponse

morphologique et de survie en cas de mutation de

BRAF (10, 12-14). Cependant, dans les essais rando-

misés CRYSTAL et CAIRO2, par comparaison avec le

bras contrôle, il apparaît que cette mutation est un

facteur de mauvais pronostic. Lorsqu’elle est pré-

sente, la survie sans progression et la survie globale

des patients sont faibles (5,5-8 mois et 10-15 mois,

respectivement) quelle que soit la chimiothérapie

utilisée (9, 13).

NRAS

Parmi les diﬀ érentes isoformes de RAS, NRAS a son

gène muté dans environ 2 % des CCR, principalement

au niveau du codon 61 (10). Du fait de ce faible pour-

centage, l’implication des mutations de NRAS a peu

été étudiée. Néanmoins, d’après l’étude rétrospective

faite par un consortium européen, portant sur des

patients traités par cétuximab, ces mutations sont

associées à des résultats signiﬁ cativement inférieurs

en termes de réponse objective, de contrôle de la

maladie et de survie globale par rapport aux patients

non mutés (10).

PI3KCA

Le gène codant pour la sous-unité catalytique p110α

de la protéine hétérodimérique PI3Kα (PI3KCA) est muté

dans environ 15 % des cas de CCR, essentiellement au

niveau de 3 hotspots de mutation (aux positions E542,

E545 et H1047 dans les exons 9 et 20). Les conclusions

des travaux ayant étudié les mutations de PI3KCA dans

la réponse aux anti-EGFR sont contradictoires (1, 13,

15, 16). Il semble que cette absence d’homogénéité

dans les résultats puisse s’expliquer par une analyse

séparée des diﬀ érentes mutations. Dans l’importante

cohorte du consortium européen, seules les mutations

survenant au niveau de l’exon 20 (qui code pour une

partie du domaine kinase de p110α) entraînaient un

taux de réponse objective et une survie inférieurs,

constituant ainsi un sous-groupe biologique particulier.

Les mutations au niveau de l’exon 9 (proportionnel-

lement plus fréquentes dans les travaux ayant conclu

à l’absence d’eﬀ et des mutations de PI3KCA [13, 15])

étaient associées de façon signiﬁ cative à celles de KRAS

et n’avaient pas d’eﬀ et indépendant sur l’eﬃ cacité du

cétuximab (10).

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 2 - avril-mai-juin 2012

Autres altérations

Perte d’expression de la protéine PTEN

La phosphatase PTEN contrecarre l’action de PI3K et

régule négativement la voie PI3K/AKT. L’inactivation

de ce gène suppresseur de tumeur peut se faire selon

différents mécanismes : mutations inactivatrices,

perte d’hétérozygotie, hyperméthylation du promo-

teur, modiﬁ cations post-traductionnelles. En 2007,

M. Frattini et al. ont montré que la perte d’expres-

sion de PTEN en immunohistochimie était associée à

une absence de réponse au cétuximab (17). Mais les

conclusions des études ultérieures ne vont pas toutes

dans le même sens (13, 14). Même si, de façon globale,

la déﬁ cience en PTEN semble jouer un rôle dans la

résistance aux anti-EGFR, son utilisation au quotidien

paraît illusoire pour plusieurs raisons : absence de

standardisation de la technique d’immunohistochi-

mie, choix des anticorps et du mode de révélation,

déﬁ nition d’une limite pour la perte d’expression,

reproductibilité interobservateur, variation de l’ex-

pression de la protéine non seulement au sein de la

tumeur mais également entre la tumeur primitive

et les métastases, interprétation en cas d’expression

nucléaire de PTEN.

Nombre de copies du gène EGFR

Le taux d’expression d’EGFR en immunohistochimie

n’a pas d’influence sur la réponse aux anti-EGFR, et

la prévalence des mutations activatrices dans le

domaine tyrosine kinase d’EGFR est très faible dans

le CCR. En revanche, l’augmentation du nombre de

copies d’EGFR (par amplification génique ou poly-

somie élevée), évaluée par fluorescent in situ hybri-

dization (FISH) ou chromogenic in situ hybridization

(CISH), s’avère liée à la réponse aux anti-EGFR (1, 14,

17). Mais ici encore, d’autres études ont contesté ces

résultats, et des réponses tumorales ont été obser-

vées dans des cas de CCR sans augmentation du

nombre de copies du gène. Ces résultats discordants

pourraient s’expliquer par les différents scores utilisés

et l’hétérogénéité du nombre de copies d’EGFR au

sein de la tumeur ainsi qu’entre la tumeur primitive

et les différents sites métastatiques (13).

Surexpression de l’amphiréguline

et de l’épiréguline

Contrairement aux études précédentes, qui se sont

intéressées aux différents acteurs des voies RAS/

MAPK et PI3K/AKT, l’équipe de S. Khambata-Ford a

utilisé une approche plus globale, sans a priori, à

l’aide de puces d’expression (18). Par cette approche

transcriptomique faite à partir de tissus congelés, les

auteurs ont montré que le taux d’expression des gènes

codant pour l’amphiréguline et l’épiréguline (qui sont

2 ligands connus d’EGFR) était signiﬁ cativement plus

important dans le groupe des patients présentant

un contrôle de la maladie sous cétuximab. De plus,

les patients atteints d’un cancer dont les métastases

avaient un fort taux d’expression d’un de ces gènes

connaissaient une survie sans progression plus longue.

Ces résultats ont été ensuite conﬁ rmés par RT-PCR

sur des prélèvements inclus en paraﬃ ne et au niveau

de la tumeur primitive (19). Mais les auteurs de cette

deuxième étude ont soulevé le problème de la mise

en pratique de ces biomarqueurs, avec l’impossibilité

de ﬁ xer une limite acceptable pour le taux d’expres-

sion : aﬁ n de diminuer le nombre de faux négatifs (qui

sont des répondeurs potentiels) et donc d’avoir une

bonne valeur prédictive négative, la valeur seuil doit

être abaissée au point que presque tous les patients

seraient jugés éligibles à un traitement par cétuximab.

Polymorphisme des gènes FCGR2A et FCGR3A

Outre son action directe sur l’EGFR, le cétuximab,

qui est une immunoglobuline de type G1 (IgG1),

possède également une activité antitumorale par

l’intermédiaire d’une cytotoxicité dépendante des

anticorps (ou ADCC) au cours de laquelle il recrute

des cellules eﬀ ectrices de l’immunité innée par son

fragment Fc. Il a été montré que la survie des patients

sous cétuximab était liée à des polymorphismes de

2 gènes codant pour des récepteurs de la portion

Fc des IgG (FCGR2A-H131R et FCGR3A-V158F) [20].

Dans cette série, indépendamment du statut KRAS, la

survie sans progression des patients avec un génotype

homozygote FCGR2A-131H/H ou FCGR3A-158V/V était

signiﬁ cativement plus longue que celle des patients

possédant l’allèle FCGR2A-131R ou FCGR3A-158F.

Les marqueurs à venir

Jusqu’à présent, la plupart des travaux ont rapporté

des biomarqueurs prédictifs de résistance aux anti-

EGFR dans le CCR. Pour pouvoir vraiment parler de

traitement personnalisé, les études à venir devront se

focaliser sur la recherche de marqueurs associés à la

réponse. Il semble que la démarche consistant à ana-

lyser les voies de signalisation intracellulaires en aval

de l’EGFR ait atteint ses limites. La solution se trouve

probablement dans les approches à grande échelle,

avec des analyses à haut débit et la mise au point de

signatures ﬁ ables, comme cela a déjà été entrepris (18).

Marqueurs prédictifs (actuels et à venir) de la réponse aux anti-HER

dans les cancers colorectaux

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Marqueurs prédictifs

de sensibilité et

de résistance aux anti-HER

dossier thématique

Les outils disponibles sont nombreux : utilisation de

puces d’expression, de génotypage, de puces microARN,

et étude de méthylome. Le type de matériel pourrait

également changer, avec, par exemple, l’analyse de

l’ADN tumoral circulant à partir de prélèvements san-

guins, ce qui permettrait de se passer de tissu tumoral

et de résoudre le problème des diﬀ érences présentes

entre la tumeur primitive et les métastases.

■

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is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal

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