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mise au point Interactions avec les nouveaux antirétroviraux Drug-drug interactions with new antiretroviral drugs Lauriane Goldwirt*, Anne-Marie Taburet* D arunavir (Prézista®), maraviroc (Celsentri®), étravirine (ATU de cohorte) et raltégravir (Isentress®) sont de nouveaux médicaments antirétroviraux (ARV) puissants dont l’efficacité a été démontrée en association avec un traitement optimisé chez les patients lourdement prétraités en échec virologique (1-5). Leur puissance d’action repose soit sur un mécanisme d’action nouveau impliquant de nouvelles cibles (maraviroc, antagoniste des récepteurs CCR5, ou raltégravir, inhibiteur de l’intégrase), soit sur une amélioration de certaines caractéristiques virologiques, pharmacocinétiques ou du profil de tolérance au sein d’une classe (étravirine, nouvel INNTI, et darunavir, nouvel inhibiteur de protéase). La mise en place d’un traitement optimisé impose la maîtrise ou du moins l’anticipation des éventuelles interactions médicamenteuses (6). Seules les interactions d’ordre pharmacocinétique seront évoquées ici. En effet, les interactions d’ordre pharmacodynamique sont plus faciles à prévoir, car elles relèvent le plus souvent de la potentialisation d’effets thérapeutiques ou d’effets indésirables connus. L’étude pharmacocinétique des interactions est réalisée en combinant deux types d’analyse. D’une part, des études spécifiques évaluent la cinétique des molécules seules et en association chez les adultes volontaires sains randomisés en plusieurs groupes. Le choix spécifique de l’association de molécules repose sur la connaissance de leurs caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques respectives, sources d’interaction éventuelle, ou sur l’intérêt thérapeutique que peut représenter leur coadministration. Pour les associations thérapeutiques les plus fréquentes, ces études figurent souvent dans le dossier déposé par les industriels dans le cadre de la demande d’AMM auprès de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis ou de l’European Medicines Agency (EMEA) en Europe. D’autre part, des études pharmacocinétiques de populations réalisées au décours d’essais cliniques de phase III permettent d’identifier les sources de variabilité pharmacocinétique de la molécule testée, dont les interactions pharmacocinétiques. Les résultats de ces études permettent, le cas échéant, de classer les interactions en fonction du risque prévisible pour le malade, selon quatre niveaux de contrainte : “contreindication”, “association déconseillée”, “à prendre en compte” ou “précaution d’emploi”. Les interactions médicamenteuses peuvent en théorie avoir lieu à toutes les étapes pharmacocinétiques de la molécule (absorption, distribution, métabolisme ou excrétion), mais ce sont le plus souvent l’absorption et le métabolisme qui sont impliqués. En effet, les interactions au niveau de l’absorption peuvent avoir pour origine des mécanismes physico-chimiques (adsorption ou diminution de l’absorption d’un médicament par un antiacide, par exemple) ou des modifications de l’effet de premier passage intestinal ou hépatique impliquant les enzymes du métabolisme, dont l’activité peut être modifiée par des médicaments déclenchant une induction ou une inhibition enzymatique. En fonction des caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments associés, les conséquences seront une modification de la vitesse d’élimination par métabolisme hépatique, et donc de la clairance, ou une modification de la biodisponibilité. Certains substrats, inducteurs enzymatiques, sont capables d’augmenter la synthèse protéique de plusieurs isoformes de cytochromes (phase I) et des enzymes de phase II (glucuronoconjugaison par l’UGT, par exemple) de manière non spécifique. L’inhibition est le plus souvent compétitive entre deux substrats d’une même enzyme (le plus souvent le cytochrome P450, ou CYP), et donc plus spécifique. Les conséquences générales de ces interactions sont résumées dans le tableau I, p. 178. * Pharmacie clinique, CHU de Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre. La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 175 Résumé Mots-clés Darunavir Raltégravir Étravirine Maraviroc Interactions Highlights New antiretroviral drugs have been approved recently. Darunavir as all other PIs is ritonavir boosted and therefore is a potent CYP 3A inhibitor. Etravirine is a new NNRTI with moderate enzyme induction properties. Maraviroc is a CCR5 antagonist which is metabolised by CYP 3A and the dose to be administered is dependent on whether it is combined with a CYP 3A inhibitor (for example ritonavir boosted PI) or a potent enzyme inductor such as rifampin. Raltegravir is the first approved integrase inhibitor. It is eliminated via glucuronidation and therefore potent drug-drug interactions are limited to its combination with atazanavir, an inhibitor of UGT 1A1 leading to a 30% increase in raltegravir concentrations or with potent enzyme inducer such as rifampin, which decreases raltegravir concentrations by 70%. Keywords Darunavir Raltegravir Etravirine Maraviroc Drug-drug interactions Quatre nouveaux antirétroviraux ont été mis sur le marché ces deux dernières années. Cet article fait le point sur leurs interactions médicamenteuses avec d’autres antirétroviraux ou d’autres médicaments avec lesquels ils vont être fréquemment associés. Le darunavir, un nouvel inhibiteur de protéase, possède les mêmes interactions que le ritonavir, avec lequel il est systématiquement associé pour en augmenter les concentrations. Les conséquences cliniques de l’effet d’induction enzymatique modeste de l’étravirine, un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, sont probablement peu importantes. Le maraviroc, inhibiteur du récepteur CCR5, est un substrat du CYP 3A, et sa posologie dépend des médicaments inhibiteurs du CYP (par exemple IP associé au ritonavir à faible dose) ou inducteurs (rifampicine) auxquels il est associé. Enfin, le raltégravir, premier représentant de la classe des inhibiteurs de l’intégrase, est éliminé par glucuronoconjugaison, et les interactions sont donc peu nombreuses et limitées à son association à un inhibiteur de l’UGT 1A1, l’atazanavir, qui en augmente les concentrations d’environ 30 %, ou à des inducteurs puissants tels que la rifampicine, qui en diminue les concentrations de 70 %. Tableau I. Conséquences de l’effet des inducteurs et inhibiteurs des enzymes du métabolisme des médicaments. Inducteurs Inhibiteurs Enzymes modifiées CYP, UGT, etc. CYP Mécanisme Synthèse CYP Compétition ou fixation Spécificité de l’effet Faible Importante Délai d’action Maximal en 6-10 j Immédiat Conséquences pharmacocinétiques Concentrations Métabolites Clairance Concentrations Métabolites Clairance Efficacité thérapeutique, toxicité Les interactions peuvent avoir des conséquences cliniques délétères en majorant les effets indésirables concentration-dépendants, dans le cadre d’une association à un inhibiteur (7), ou en induisant un risque d’inefficacité thérapeutique, lors de l’association à un inducteur enzymatique. Le ritonavir est un des exemples emblématiques d’interaction favorable : inhibiteur puissant du CYP 3A4, il est associé aux inhibiteurs de protéase (IP) dont les caractéristiques pharmacocinétiques sont peu favorables (effet de premier passage intestinal ou hépatique et demi-vie courte), pour en augmenter l’exposition et donc l’efficacité ou en diminuer le nombre de prises quotidiennes. La prise en charge thérapeutique du patient infecté par le VIH est compliquée, car elle doit conjuguer plusieurs traitements : – le traitement antirétroviral, optimal, qui comprend souvent au moins trois molécules, pour diminuer la multiplication virale et éviter la sélection de mutants résistants ; – le traitement curatif ou préventif des infections virales, bactériennes et fongiques opportunistes liées à l’immunosuppression ; – les traitements palliatifs des atteintes iatrogènes liées à ces traitements ; – le traitement des autres pathologies non liées au VIH mais, par exemple, au vieillissement. La bonne connaissance des profils métaboliques et des interactions susceptibles de survenir avec les antirétroviraux doit permettre de sélectionner les molécules qui, au sein d’un traitement, minimiseront les interactions et les effets indésirables et permettront d’optimiser leur efficacité. Les interactions avec les antirétroviraux commercialisés sont résumées dans les rapports d’experts les plus récents ou ont fait l’objet 178 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 d’articles généraux (8, 9). Nous nous limiterons aux interactions avec les quatre nouveaux antirétroviraux : le darunavir associé au ritonavir, le raltégravir, le maraviroc et l’étravirine (en ATU de cohorte). À ce jour, ces quatre nouveaux antirétroviraux disponibles sont indiqués chez les patients en échec. Chez ces patients, le traitement comprendra au moins deux molécules actives, appartenant à deux classes différentes, sélectionnées en fonction du profil génotypique des virus. C’est également chez ces patients qu’il conviendra de prévenir, voire de guérir, les infections opportunistes associées. La connaissance des interactions potentielles, favorables ou défavorables, revêt donc une importance considérable pour l’optimisation du traitement. Caractéristiques pharmacocinétiques des nouveaux antirétroviraux Les caractéristiques pharmacocinétiques sont présentées dans le tableau II. Darunavir Le darunavir est un IP récent dont la puissance d’action antirétrovirale repose sur la formation d’un complexe stable avec la protéase virale de souches sauvages ou mutées du VIH (10), ce qui lui confère une barrière génétique très élevée. Administré per os en deux prises quotidiennes, associé au ritonavir à faibles doses (600 mg/100 mg), le darunavir est rapidement absorbé (Tmax : 2,5 à 4 h) et présente une biodisponibilité de 83 % (versus 37 % sans rito- mise au point Tableau II. Résumé des caractéristiques pharmacocinétiques des nouveaux antirétroviraux. F (%) Effet repas fu (%) fe (%) Métabolisme Darunavir/ ritonavir ND R 94 <5 CYP 3A Inhibition du CYP 3A4 +++ Induction de CYP + et UGT Effet inducteur/inhibiteur Étravirine ND ND 99,9 <1 CYP 3A CYP 2C Induction de CYP Induction de l’UGT Raltégravir ND R 83 <5 UGT 1A1 Aucun Maraviroc 25-35 S 76 25 CYP 3A Aucun F : biodisponibilité ; fu : fraction libre, non fixée aux protéines plasmatiques ; fe : fraction de la dose administrée excrétée dans les urines sous forme inchangée ; ND : non disponible ; R : à prendre avec un repas ; CYP : cytochrome P450 ; UGT : UDP-glucuronosyltransférase ; S : sans effet repos. navir) [11, 12]. Comme tous les IP, le darunavir est substrat et inhibiteur de la P-glycoprotéine (PgP). Il est lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’α-1-glycoprotéine (AGP) ; leurs interactions éventuelles ont rarement des conséquences cliniques (13). Le darunavir est métabolisé par le CYP 3A4 ; c’est également un inhibiteur puissant de cette enzyme, surtout associé au ritonavir, et à un moindre degré des autres isoformes (2C9, 2C19, 2D6). Il semblerait par ailleurs que le darunavir présente une activité inductrice sur certains CYP. Maraviroc Le maraviroc est un inhibiteur d’entrée, antagoniste puissant des récepteurs CCR5, indiqué dans le traitement en association des patients VIH colonisés exclusivement par des souches à tropisme CCR5. La posologie est de 300 mg x 2/j, en l’absence d’interaction médicamenteuse. L’absorption du maraviroc est très variable (Tmax de 2 à 4 h), avec une biodisponibilité de 25 à 35 % (14). Cette variabilité est probablement liée à un mécanisme saturable d’efflux par transporteurs intestinaux. Substrat de la PgP et du CYP 3A4 (voie majoritaire du métabolisme), le maraviroc est également éliminé par sécrétion tubulaire rénale (25 % de la dose éliminée par les urines sous forme inchangée). Le potentiel d’interaction en association avec d’autres antirétroviraux est donc élevé. D’autre part, bien qu’aucune marge thérapeutique efficace n’ait été définie, des effets indésirables sévères (allongement de QT, hypotension orthostatique, atteinte hépatique) ont été rapportés au cours d’essais de phase III, dont la survenue a été associée à une concentration plasmatique élevée de maraviroc. Raltégravir Le raltégravir est un inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 dont la puissance et la rapidité de la réponse virolo- gique s’accompagnent d’une faible barrière génétique. Il est indiqué en association à la posologie de 400 mg x 2/j chez le patient VIH lourdement prétraité résistant à plusieurs classes d’antirétroviraux. Il est rapidement absorbé et est éliminé de 7 à 14 % par voie rénale sous forme inchangée (5). Le raltégravir est métabolisé par glucuronoconjugaison par l’UGT 1A1 (majoritairement), et c’est un substrat de la PgP (15). La solubilité du raltégravir étant fonction du pH, les variations du pH gastrique ont un effet direct sur l’absorption. Aucun effet inhibiteur ni inducteur du CYP 3A4 n’a été démontré. Aucun effet indésirable concentration-dépendant n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Par ailleurs, aucune corrélation entre la concentration et l’efficacité virologique n’a été établie, la seule donnée disponible étant l’IC90, estimée in vitro à 33 nM. Étravirine L’étravirine est un INNTI du VIH-1. Administré en deux prises per os de 200 mg/j, l’étravirine a démontré son efficacité virologique puissante chez les patients VIH-1 lourdement prétraités en échec virologique. L’ATU de cohorte de ce médicament inclut la condition de l’associer au moins à un inhibiteur de protéase. L’étravirine est un substrat et faible inducteur des CYP 3A4, 2C9, un substrat du CYP 2C19, et est faiblement inducteur de la PgP. Il est également métabolisé par l’UDPGT, enzyme qu’il induit. La demi-vie d’élimination de l’étravirine est de 30 à 40 heures. Interactions entre médicaments antirétroviraux La prise en charge optimale du patient infecté par le VIH comprend l’association d’au moins trois médicaments antirétroviraux (9). Connaître les associations favorables ou délétères revêt donc une importance La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 179 mise au point Interactions avec les nouveaux antirétroviraux Tableau III. Interactions d’ordre pharmacocinétique entre médicaments antirétroviraux. Les variations de concentration sont exprimées en variation de l’ASC par rapport à chaque médicament administré seul. IP NNRTI Darunavir/antirétroviral (DRV) IDV 23 % LPV/RTV 37 % SQV ↔ DRV 24 % DRV 53 % DRV EFV 21 % NVP 27 % DRV 13 % DRV 24 % Maraviroc (MRV) SQV/RTV ↔ LPV/RTV ↔ ATV ↔ ATV/RTV ↔ DRV/RTV ↔ RTV ↔ MRV 877 % MRV 283 % MRV 257 % MRV 388 % MRV 395 % MRV 161 % EFV ↔ LPV/RTV + EFV SQV + EFV ETV 6 % MRV 45 % MRV 153 % MRV 400 % MRV 53 % Raltégravir (RTG) ATV ↔ ATV/RTV ↔ TPV/RTV ↔ RTG 95 % RTG 41 % RTG 24 % EFV ↔ ETV 10 % Étravirine (ETV) ATV 14 % IDV 46 % SQV ↔ LPV/RTV 19 % APV 65 % TPV 18 % DRV 13 % ETV 30 % ETV 51 % ETV 37 % ETV 17 % EFV ND NVP ND INRT Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs d’intégrase TDF 22 % DRV 21 % MRV 395 % DRV ↔ RTG 36 % RTG 10 % TDV ↔ RTG 49 % ETV 41 % ETV 55 % TDV 15 % DDI ↔ ETV 19 % MRV 53 % ETV 11 % RTG 10 % ETV 6 % ETV 10 % ETV 76 % EFV 21 % majeure, d’autant que les nouveaux traitements vont être associés le plus souvent chez les patients en échec virologique et que leur efficacité n’a pas toujours fait l’objet d’une évaluation immunovirologique dans le cadre d’essais cliniques. Les interactions ayant fait l’objet d’études chez les volontaires sains ou chez des patients dans le cadre d’essais cliniques sont résumées dans le tableau III. Les essais DUET 1 et 2 ont permis d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association darunavir/ ritonavir et étravirine (1, 2). L’essai ANRS139 (TRIO), actuellement en cours, évalue l’efficacité de l’association du raltégravir, du darunavir et de l’étravirine. Il permettra de déterminer l’effet de l’étravirine et des inducteurs modérés que sont le darunavir/ritonavir, sur les concentrations de raltégravir. Darunavir Le darunavir est, comme tous les IP, associé au ritonavir à faible dose (100 mg x 2/j) afin d’en augmenter l’exposition. Il n’a pas été démontré d’intérêt virologique ni clinique à associer deux IP. La coadministration de tipranavir et de darunavir pourrait présenter un intérêt théorique chez certains patients, en raison de leur profil de résistance distinct et de la susceptibilité différente des souches qui peuvent co-infecter un patient (16). Il est cependant très probable que le tipranavir diminuera les concentrations de darunavir, comme celles d’autres IP associés (17). 180 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 Bien que le ténofovir soit éliminé par sécrétion rénale stricte et qu’il n’interagisse pas avec le CYP 3A4 ni en tant que substrat ni en tant qu’inducteur ou inhibiteur, son association au darunavir conduit, chez l’adulte sain, à une augmentation de l’exposition aux deux molécules. Le mécanisme de l’interaction impliquerait une augmentation de la perméabilité intestinale au ténofovir sous l’action du darunavir (effet commun aux autres IP) [18] et/ou un effet inhibiteur du ritonavir sur les transporteurs MDR-1 rénaux. Les essais cliniques DUET 1 et 2 ont évalué l’efficacité de l’étravirine versus placebo chez les patients VIH multirésistants et dont le traitement optimisé comporte du darunavir associé au ritonavir à faible dose (2, 3). Il a été démontré que le darunavir (ou, plus probablement, le ritonavir associé) diminue les concentrations d’étravirine (réduction de l’aire sous la courbe [ASC] de l’étravirine de 30 %), ce qui, compte tenu des résultats de l’essai, n’a pas de conséquences cliniques (19). Étravirine Par un mécanisme inconnu, l’étravirine augmente les concentrations de darunavir de 23 % (essais DUET 1 et 2) [2, 3]. Les IP associés au ritonavir diminuent les concentrations d’étravirine (19). À l’inverse, l’étravirine diminue les concentrations de saquinavir administré sans ritonavir (réduction de l’ASC mise au point de 52 %), mais l’exposition du saquinavir associé au ritonavir n’est pas modifiée en présence d’étravirine. En présence d’étravirine, les concentrations de lopinavir restent inchangées (20, 21), mais celles d’amprénavir augmentent de 69 % (22). Enfin, l’association étravirine/atazanavir n’a pas été évaluée. Lorsque l’étravirine est associé au raltégravir, les concentrations d’étravirine restent inchangées. En revanche, l’effet inducteur modeste de l’étravirine sur l’UGT se traduit par une diminution des concentrations de raltégravir dont les conséquences cliniques sont inconnues (23). L’éfavirenz et la névirapine diminuent très significativement la concentration plasmatique d’étravirine (ASC de l’étravirine diminuée de 41 % et 55 % respectivement) [24]. Le mécanisme impliqué est probablement l’induction du CYP 3A4 par les INNTI. Ces associations ne sont pas recommandées sur le plan pharmacocinétique et, d’autre part, sur les plans pharmacodynamique et virologique, elles ne sont pas pertinentes. Raltégravir Maraviroc Seules les interactions avec les médicaments à marge thérapeutique étroite ou fréquemment associés aux antirétroviraux seront évoquées. Il s’agit des statines, des contraceptifs oraux et de la méthadone. Les principales interactions décrites sont résumées dans le tableau IV. L’association du maraviroc à un inhibiteur de CYP (IP sans activité inductrice de CYP) conduit à une majoration de l’ASC du maraviroc allant de + 161 % pour le ritonavir à + 877 % pour le saquinavir boosté (25). L’association au tipranavir n’entraîne pas d’interaction cliniquement significative, probablement parce que les effets inhibiteurs et inducteurs se compensent (26). La dose de maraviroc recommandée en cas de coadministration avec les IP (tipranavir exclu) est réduite de moitié, soit 150 mg x 2/j, et ce, quelle que soit l’ampleur de la surexposition au maraviroc constatée chez le volontaire sain. La coadministration du maraviroc avec des inducteurs stricts du CYP 3A4, tels que l’éfavirenz, s’accompagne d’une réduction significative de l’ASC du maraviroc (27). Bien que l’impact clinique de cette diminution de l’exposition ne soit pas clairement défini (absence de marge thérapeutique à ce jour), il est recommandé de doubler la dose de maraviroc, soit 600 mg x 2/j. En l’absence d’évaluation de l’efficacité virologique et de la tolérance à long terme de telles associations, leur utilisation doit être prudente et faire l’objet d’un suivi immunovirologique et clinique renforcé. En l’état actuel des connaissances, un suivi thérapeutique pharmacologique ne peut être recommandé. La mise en place d’études serait nécessaire afin d’individualiser au mieux la posologie du maraviroc selon les antirétroviraux associés. Le raltégravir n’étant pas substrat du CYP, mais de l’UGT, les interactions sont plus rares. L’association à l’éfavirenz entraîne une sous-exposition au raltégravir (ASC diminuée de 36 %) ; le doublement de la dose de raltégravir est alors recommandé. L’étravirine diminue modérément les concentrations de raltégravir ; il n’existe pas à ce jour de recommandation posologique (23). À l’inverse, l’atazanavir est un inhibiteur puissant de l’UGT 1A1, et augmente donc très significativement l’ASC du raltégravir. Cette augmentation de l’exposition au raltégravir ne semble pas associée à un risque accru d’intolérance ou de toxicité. Cependant, l’intérêt réel d’une telle association reste à démontrer. Interactions des antirétroviraux avec d’autres médicaments Statines Hormis les antirétroviraux et les anti-infectieux, d’autres classes médicamenteuses ont fait l’objet d’études, notamment les inhibiteurs de la HMG CoA réductase (statines), utilisés chez les patients VIH pour pallier les perturbations du métabolisme lipidique iatrogènes ou liées à l’infection VIH. À l’exception de la fluvastatine (métabolisée par le CYP 2C8), de la Tableau IV. Interactions des nouveaux antirétroviraux avec les autres médicaments. Statines Darunavir Atorvastatine 85 % Éthinylestradiol 44 % Pravastatine (x 2 à 3 chez certains Noréthindrone 14 % patients) Maraviroc ↔ Raltégravir ↔ Étravirine Contraceptifs oraux Atorvastatine 37 % Métabolites actifs 27 % ↔ Éthinylestradiol ↔ Norgestimate 16 % Éthinylestradiol 22 % Noréthindrone 5 % Méthadone Forme R– 16 % Forme S– 36 % ↔ ↔ ↔ Forme S– 11 % Forme R– 6 %) La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 181 mise au point Interactions avec les nouveaux antirétroviraux pravastatine (métabolisée par une hydroxylase) et de la rosuvastatine (éliminée principalement sous forme inchangée), les statines sont principalement métabolisées par le CYP 3A4. En plus des effets inhibiteur ou inducteur sur leur métabolisme, les mécanismes impliqués dans les interactions médicamenteuses avec les statines sont fonction d’une part de l’importance de la métabolisation au cours du premier passage hépatique (lovastatine, atorvastatine, simvastatine) et d’autre part des éventuels métabolites actifs issus de réactions oxydatives du CYP (atorvastatine) [28]. Il a par ailleurs été montré que les statines sont des substrats des transporteurs OATP hépatiques inhibés par le ritonavir. L’association du darunavir à l’atorvastatine entraîne une augmentation de l’exposition de l’atorvastatine, avec un risque d’événements graves concentrationdépendants, tels qu’une rhabdomyolyse. Une réduction de la posologie est alors recommandée : 10 mg à adapter en fonction de la réponse clinique au traitement hypolipémiant. Quant à la fluvastatine, bien que les cytochromes ne soient pas la voie majoritaire de son métabolisme, le darunavir augmente son ASC de 80 %, probablement par inhibition des transporteurs OATP hépatiques. L’effet inducteur de l’étravirine sur l’atorvastatine n’a pas de conséquences pharmacocinétiques cliniTableau V. Interactions de la rifampicine avec les nouveaux antirétroviraux. Interactions Remarques Darunavir Darunavir Rifampicine ND Suivi thérapeutique pharmacologique possible Maraviroc Maraviroc Rifampicine ↔ Posologie de maraviroc recommandée: 600 mg x 2/j Raltégravir Raltégravir Rifampicine ↔ Posologie de raltégravir recommandée : 800 mg x 2/j (efficacité et tolérance à valider) Étravirine ND Tableau VI. Interactions de la rifabutine avec les nouveaux antirétroviraux. Interactions Remarques Darunavir Darunavir (baisse non cliniquement pertinente) Rifabutine et métabolite Posologie de rifabutine recommandée : 150 mg x 3/sem. ou x 1/2 j Maraviroc Maraviroc Rifabutine ↔ Posologie de maraviroc recommandée : 600 mg x 2/j Raltégravir Raltégravir Rifabutine ↔ Probablement sans conséquences cliniques Étravirine Rifabutine et métabolite 17 % Étravirine ↔ Sans conséquences cliniques 182 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 quement pertinentes : la diminution de 37 % de l’exposition à l’atorvastatine est compensée par l’augmentation de 27 % de celle de son métabolite actif (29), sans perte d’efficacité thérapeutique. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire. Contraceptifs oraux La prévision des interactions médicamenteuses entre les antirétroviraux et les contraceptifs oraux (association éthinylestradiol et progestatif tel que noréthindrone) est difficile parce que les mécanismes impliqués ne sont pas clairement élucidés. Le métabolisme de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone serait assuré par les cytochromes et l’UGT. Comme un risque d’inefficacité est attendu avec le darunavir, un autre mode de contraception est alors requis (30). En revanche, le raltégravir, l’étravirine et le maraviroc n’ont pas d’effet sur la pharmacocinétique des estroprogestatifs oraux. Méthadone Comme on pouvait s’y attendre, le raltégravir et le maraviroc ne modifient pas les concentrations de méthadone. L’étravirine n’en modifie pas significativement les paramètres pharmacocinétiques. En revanche, compte tenu du caractère inducteur du ritonavir associé au darunavir sur le CYP 2B6, qui métabolise la méthadone, les concentrations de méthadone sont diminuées. Il convient donc de renforcer la surveillance des patients substitués lors de l’introduction d’un traitement comportant darunavir/ritonavir, afin d’éviter la survenue d’un syndrome de manque (31). Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des antirétroviraux Nous nous limiterons aux interactions des antirétroviraux avec les médicaments anti-infectieux. Il s’agit des médicaments antituberculeux inducteurs enzymatiques (32), la rifampicine et la rifabutine, et des antifongiques azolés, pour leur potentiel inhibiteur important sur le CYP 3A4. Les principales interactions décrites et la conduite à tenir sont résumées dans les tableaux V et VI. mise au point Rifampicine La rifampicine a un effet inducteur puissant sur le CYP 3A4 et ne doit pas être coadministrée avec le darunavir puisqu’elle peut en diminuer les concentrations, comme cela a été démontré pour d’autres IP associés au ritonavir. La coadministration du maraviroc et d’inducteurs du CYP 3A4 puissants s’accompagne d’une réduction significative de l’ASC du maraviroc. Bien que l’impact clinique de cette diminution de l’exposition ne soit pas clairement défini (absence de marge thérapeutique), il est recommandé de doubler la dose de maraviroc, soit 600 mg x 2/j. La rifampicine, inducteur non spécifique des enzymes du métabolisme des médicaments, induit également les UGT, et réduit donc l’ASC du raltégravir de 40 %. La posologie du raltégravir doit alors être doublée, en raison du risque d’inefficacité virologique. L’efficacité d’une telle association doit être évaluée. Rifabutine La rifabutine est un inducteur modéré du CYP 3A4 et pourra donc être administrée sans adaptation posologique avec le raltégravir, l’étravirine (33) et le maraviroc. Le ritonavir inhibe le métabolisme de la rifabutine ; afin d’éviter l’augmentation de ses concentrations et de son métabolite désacétylé, la posologie recommandée avec le darunavir/ritonavir est de 150 mg x 1/2 j ou x 3/sem. Antifongiques azolés Ces médicaments sont inhibiteurs du CYP 3A4. Les interactions entre ces médicaments et les médicaments à marge thérapeutique étroite sont donc nombreuses (34). Toutefois, leur potentiel inhibiteur est moins important que celui du ritonavir, et aucune interaction n’est donc à craindre avec les IP associés au ritonavir. Il est probable qu’ils augmentent les concentrations de maraviroc, mais les conséquences restent à évaluer. Conclusion Parce que la prise en charge des patients VIH repose sur une association thérapeutique complexe, la connaissance des interactions médicamenteuses est l’un des éléments clés du succès virologique et de la maîtrise de la tolérance. Durant la dernière décennie, l’utilisation du ritonavir à faible dose (en tant qu’inhibiteur puissant du CYP 3A4) a permis d’améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques des IP et de faire progresser la connaissance des interactions entre médicaments antirétroviraux. La mise sur le marché d’une nouvelle molécule dont le profil métabolique peut être différent ou d’un médicament appartenant à une nouvelle classe nécessite de prendre en compte son profil d’interactions avant de le positionner au sein des “traitements antirétroviraux hautement actifs” (HAART). Il convient de conserver un regard critique sur les résultats des études d’interactions, dont la grande majorité sont réalisées chez l’adulte sain et qui ne peuvent être systématiquement transposées au patient VIH. Ainsi, par exemple, la diminution significative de l’absorption du raltégravir en présence d’antiacides observée chez l’adulte sain est-elle transposable au patient infecté par le VIH, souvent atteint d’hypochloridie ? Enfin, il convient de noter que la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux est caractérisée par une variabilité interindividuelle importante, qui se traduira également par une variabilité des conséquences pharmacocinétiques de l’association à un médicament inducteur ou inhibiteur enzymatique. Un suivi clinique, immunonologique, virologique et pharmacologique régulier est donc indispensable pour anticiper une inefficacité ou la survenue d’effets indésirables pouvant altérer l’adhésion thérapeutique du patient. ■ Retrouvez les références bibliographiques sur le site : www.edimark.fr La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 5 - septembre-octobre 2008 | 183 mise au point Interactions avec les nouveaux antirétroviraux Références bibliographiques 1. 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