1.0_ANN__DRV-COBI 2013-04 NDS_GLIDE NDS PM

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
PREZCOBIX™
darunavir/cobicistat
comprimés pelliculés (800 mg/150 mg)
Inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
Janssen Inc.
19 Green Belt Drive
Toronto (Ontario)
M3C 1L9
Date de préparation :
18 juin 2014
www.janssen.ca
Numéro de contrôle de la présentation : 166055
© 2014 Janssen Inc.
Marques de commerce utilisées sous licence.
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ....................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 5
EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 11
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 18
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 33
SURDOSAGE........................................................................................................................... 34
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 35
CONSERVATION ET STABILITÉ ........................................................................................ 39
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................ 39
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 41
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 41
ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 43
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 47
MICROBIOLOGIE................................................................................................................... 51
TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 55
RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 58
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 59
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Pr
PREZCOBIX™
darunavir/cobicistat
comprimés pelliculés (800 mg/150 mg)
Inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Orale
Forme posologique et
dosage
Comprimé pelliculé à
800 mg/150 mg
Ingrédients non médicinaux
cliniquement importants*
Aucun
*Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour une liste complète.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat), une association à dose fixe de darunavir et de cobicistat,
administré en concomitance avec d’autres agents antirétroviraux est indiqué dans le traitement de
l’infection au VIH chez les patients n’ayant jamais été traités et chez ceux ayant déjà été traités
qui ne présentent pas de mutations associées à une résistance (MAR) au darunavir.
Pour une description des données cliniques et de la posologie à l’appui de cette indication, voir
les sections ESSAIS CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
Pédiatrie (< 18 ans)
L’innocuité et l’efficacité de PREZCOBIX™ n’ont pas été établies chez les enfants (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Gériatrie (≥ 65 ans)
Les études cliniques sur PREZCOBIX™ n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de
65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient au traitement différemment des
patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration et de la
surveillance du traitement par PREZCOBIX™ chez les patients âgés, étant donné la plus grande
fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de
pharmacothérapie concomitante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE).
CONTRE-INDICATIONS
PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une
hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de
son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la
monographie de produit.
PREZCOBIX™ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh ).
L’administration de PREZCOBIX™ est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments
dont la clairance dépend en grande partie du système CYP3A4 et dont des concentrations
plasmatiques élevées sont associées à des événements graves ou menaçant le pronostic vital
(agents à index thérapeutique étroit). Ces médicaments sont énumérés dans le tableau 1
(voir également INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamentmédicament, tableau 4).
Tableau 1 :
Médicaments contre-indiqués avec PREZCOBIX™
Classe de médicaments
Médicaments de cette classe contre-indiqués avec
PREZCOBIX™
Antagonistes des adrénorécepteurs alpha-1 alfuzosine
Antiarythmiques
amiodarone, bépridil1, dronédarone, lidocaïne (systémique),
quinidine
Antigoutteux
colchicine (chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou
hépatique)
Antihistaminiques
astémizole1, terfénadine1
Antimycobactérien
rifampicine
Dérivés de l’ergot de seigle
dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
Agents de motilité gastro-intestinale
cisapride1
Produits à base de plantes
millepertuis commun (Hypericum perforatum)
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
lovastatine, simvastatine
Bêta agonistes en inhalation
salmétérol
Agents neuroleptiques
pimozide
Inhibiteurs de la PDE-5
sildénafil (pour le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire)
Agents sédatifs/hypnotiques
midazolam par voie orale, triazolam
1
Le bépridil, l’astémizole, la terfénadine et le cisapride ne sont plus commercialisés au Canada.
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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) n’est pas un traitement définitif de l’infection au VIH-1
ou du sida. Les patients recevant le darunavir/cobicistat ou toute autre thérapie antirétrovirale
peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de
l’infection au VIH-1.
On n’a pas établi que le traitement par PREZCOBIX™ réduit le risque de transmission du VIH-1
à d’autres personnes.
PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des produits ou traitements
contenant du ritonavir ou du cobicistat; PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en association
avec l’un de ses composants (darunavir ou cobicistat).
PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral
nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (p. ex. avec de l’atazanavir, de l’indinavir, du
lopinavir ou du saquinavir).
La prudence s’impose lors de l’administration de PREZCOBIX™ à des patients qui ont déjà reçu
un traitement à base d’inhibiteurs de la protéase. Il est recommandé d’effectuer un test
génotypique. Toutefois, s’il n’est pas possible d’effectuer le test, il est recommandé
d’administrer PREZCOBIX™ seulement aux patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la
protéase (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Absorption).
Carcinogenèse et mutagenèse
Le potentiel carcinogène du darunavir a été évalué par administration orale (gavage) chez la
souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des augmentations liées à la dose de
l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les
femelles des deux espèces, ainsi qu’une augmentation de l’incidence des adénomes folliculaires
thyroïdiens chez le rat mâle. Ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour les êtres
humains. D’après les mesures d’ASC, l’exposition au darunavir aux doses étudiées a été
inférieure ou approximativement équivalente à l’exposition chez l’être humain à la dose
thérapeutique recommandée (voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et mutagenèse).
Le darunavir ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique lors d’une série de tests in vitro et
in vivo comprenant le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames), le test d’aberration
chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris
(voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et mutagenèse).
Pour obtenir des renseignements concernant le cobicistat, consulter la section TOXICOLOGIE,
Carcinogenèse et mutagenèse.
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Endocrinien/métabolique
Diabète sucré/hyperglycémie
On a signalé le développement d’un diabète sucré, l’exacerbation d’un diabète sucré existant et
une hyperglycémie pendant la période de surveillance postcommercialisation chez des patients
infectés par le VIH et traités par inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont dû
commencer à recevoir de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux ou ajuster la dose de ces
agents afin de traiter ces effets. Certains sujets ont développé une acidocétose diabétique.
L’hyperglycémie a persisté chez certains des patients qui ont arrêté de prendre les IP. Comme
ces incidents ont été signalés volontairement dans le cadre de la pratique clinique, on ne peut pas
faire d’estimation de la fréquence de ces événements et on n’a pas établi de rapport causal entre
le traitement par IP et ces événements.
Distribution de tissus adipeux
La redistribution/accumulation de tissus adipeux, avec obésité centrale, empâtement de la nuque
et du cou (cou de bison), fonte musculaire périphérique, fonte musculaire faciale, développement
des glandes mammaires ou aspect cushingoïde, a été observée chez les patients recevant des
antirétroviraux. On ignore actuellement le mécanisme et les conséquences à long terme de ces
effets. On n’a pas établi de rapport causal.
Hématologique
Une augmentation des saignements, incluant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, a été signalée chez des patients hémophiles de type A et B traités par des
inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, un facteur VIII additionnel a été administré.
Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi
ou réintroduit. On n’a pas établi de rapport causal entre le traitement par inhibiteur de la protéase
et ces événements; cependant, la fréquence des épisodes de saignements doit être étroitement
surveillée chez les patients sous PREZCOBIX™.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Dysfonction hépatique
Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation de PREZCOBIX™ chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. Il existe toutefois des données
pharmacocinétiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée prenant
soit le darunavir, soit le cobicistat.
PREZCOBIX™ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh) (voir CONTRE-INDICATIONS). Les patients ayant une atteinte
hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh respectivement) doivent être
étroitement surveillés.
Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST™ et de
PREZISTA®.
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Hépatotoxicité
Des cas d’hépatite d’origine médicamenteuse (p. ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été
signalés lors de l’utilisation du darunavir/ritonavir. Dans le cadre du programme de
développement clinique du darunavir (n = 3 063), des cas d’hépatite ont été signalés chez 0,5 %
des patients recevant un traitement par l’association darunavir/ritonavir.
Des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, mortels pour certains, ont été
signalés en période de postcommercialisation. Ils sont en général survenus chez des patients
porteurs du VIH avancée et prenant de multiples médicaments en concomitance, ou présentant
des comorbidités dont une co-infection de type hépatite B ou C, et/ou développant un syndrome
de reconstitution immunitaire. On n’a pas établi de relation causale avec le traitement par
darunavir/ritonavir.
Les patients présentant une dysfonction hépatique préexistante, dont une hépatite chronique B ou
C, sont plus fréquemment atteints d’anomalies de la fonction hépatique pendant un traitement
antirétroviral combiné. Un suivi approprié est nécessaire avant d’instaurer le traitement par
PREZCOBIX™ et une surveillance renforcée doit être envisagée chez les patients qui présentent
au départ une élévation des taux de transaminases, une hépatite B et/ou C active ou une affection
hépatique sous-jacente, surtout pendant quelques mois au début du traitement par
PREZCOBIX™. Des signes de dysfonction hépatique nouvelle ou d’aggravation d’une
dysfonction hépatique existante (y compris une élévation cliniquement importante des enzymes
hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées,
sensibilité du foie au toucher et hépatomégalie) chez des patients sous PREZCOBIX™ devraient
amener le prescripteur à envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Pancréatique
Des cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par le darunavir/ritonavir,
notamment chez ceux qui avaient développé une augmentation marquée du taux de triglycérides.
Bien qu’une relation de cause à effet avec le darunavir n’ait pas été établie, une élévation
marquée des triglycérides est un facteur de risque de développement d’une pancréatite (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Élévations lipidiques). Les patients présentant une
maladie au VIH avancée peuvent être à risque d’élévation du taux de triglycérides et de
pancréatite, et les patients ayant des antécédents de pancréatite peuvent avoir un risque accru de
récurrence pendant le traitement par PREZCOBIX™.
Immunitaire
Syndrome de reconstitution immunitaire
Pendant la phase initiale de traitement, les patients répondant au traitement antirétroviral peuvent
développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes torpides ou résiduelles
(comme les infections au complexe Mycobacterium avium [CMA] ou au cytomégalovirus
[CMV], la pneumonie à Pneumocystis carinii [PPC] et la tuberculose) qui peuvent nécessiter une
évaluation plus approfondie et un traitement.
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Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de
Guillain-Barré) ont aussi été observés dans les cas de reconstitution immunitaire. Toutefois, le
délai avant l’apparition de ces troubles est plus variable et ils peuvent même survenir plusieurs
mois après le début du traitement.
Élévations lipidiques
Le traitement par le darunavir a entraîné dans certains cas une augmentation des concentrations
de cholestérol total et de triglycérides. Une évaluation des triglycérides et du cholestérol devrait
être réalisée avant d’instaurer le traitement par PREZCOBIX™ et à intervalles réguliers au cours
du traitement. Les désordres lipidiques devraient être pris en charge en fonction du tableau
clinique. Se reporter aux tableaux 4 et 5 pour des informations complémentaires sur les
interactions médicamenteuses potentielles entre PREZCOBIX™ et des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase.
Rénal
Effets sur la créatinine sérique
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du
darunavir n’étaient pas affectés de façon significative chez les patients infectés par le VIH
présentant une atteinte rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min, n = 20).
Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients infectés par le VIH-1
présentant une dysfonction rénale grave ou une maladie rénale au stade terminal. Il a été
démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance estimée de la créatinine due à
l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale
glomérulaire. Une augmentation du taux de créatinine sérique causée par l’effet inhibiteur du
cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg par dl par rapport au départ. Il convient de tenir
compte de cet effet lors de l’interprétation des variations de la clairance de la créatinine chez les
patients qui commencent un traitement par PREZCOBIX™, notamment lorsqu’il est administré
en concomitance avec un médicament pour lequel on recommande des ajustements posologiques
en fonction de la clairance estimée de la créatinine. Les recommandations posologiques ne sont
pas disponibles pour les médicaments nécessitant un ajustement posologique s’ils sont
administrés avec le cobicistat chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale). Il est donc recommandé
d’envisager d’autres médicaments qui ne requièrent pas d’ajustements posologiques.
Évaluer la clairance estimée de la créatinine avant d’instaurer le traitement par PREZCOBIX™.
Bien que le cobicistat puisse causer une modeste augmentation du taux de créatinine sérique et
de faibles baisses de la clairance estimée de la créatinine, sans conséquence sur la fonction rénale
glomérulaire, l’innocuité rénale chez les patients qui présentent une augmentation confirmée du
taux de créatinine sérique supérieure à 0,4 mg par dl, par rapport au départ, doit faire l’objet
d’une étroite surveillance.
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Apparition ou aggravation d’une dysfonction rénale lors de l’administration concomitante
de fumarate de ténofovir disoproxil
Des cas de dysfonction rénale, dont certains d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de
Fanconi, ont été signalés lorsque le cobicistat était utilisé en concomitance avec un traitement
antirétroviral qui contient du fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF).
• Par conséquent, il ne faut pas administrer le cobicistat en association avec un traitement
contenant du ténofovir DF à des patients dont la clairance estimée de la créatinine est
inférieure à 70 ml/min car, en deçà de 50 ml/min, il faut ajuster la dose de ténofovir DF,
et de tels ajustements posologiques n’ont pas été établis dans le cadre d’un traitement
d’association avec le cobicistat.
• Si le cobicistat est administré en association avec le ténofovir DF, il faut obtenir les
données sur la présence au départ de glucose et de protéines dans l’urine, et assurer une
surveillance régulière de la clairance estimée de la créatinine ainsi que des taux de
glucose et de protéines dans l’urine pendant le traitement.
• Chez les patients atteints ou à risque de dysfonction rénale, il faut mesurer le taux de
phosphore sérique.
• Il faut éviter l’utilisation concomitante ou récente d’un agent néphrotoxique avec
l’association cobicistat/ténofovir DF.
Puisque la clairance rénale du darunavir et du cobicistat est limitée, on ne s’attend pas à une
diminution de leur clairance corporelle totale chez les patients ayant une dysfonction rénale. Le
darunavir et le cobicistat se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, et il est donc peu
probable qu’ils soient éliminés en proportion importante par l’hémodialyse ou la dialyse
péritonéale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers,
Insuffisance rénale).
Sensibilité
Le darunavir renferme une fraction sulfamide. On doit utiliser PREZCOBIX™
(darunavir/cobicistat) avec prudence chez les patients présentant une allergie connue aux
sulfamides. On ignore le risque de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des
sulfamides et le darunavir. Dans des études cliniques sur l’association darunavir/ritonavir,
l’incidence et la sévérité des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans
antécédents d’allergie aux sulfamides.
Réactions cutanées graves
Dans le cadre du programme de développement clinique (n = 3 063), pendant lequel le darunavir
était administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose, des réactions cutanées graves
pouvant être accompagnées d’une fièvre et/ou d’une élévation des taux de transaminases ont été
rapportées chez 0,4 % des patients. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (< 0,1 %) ont
été rapportés. Après la commercialisation du produit, des cas de nécrolyse épidermique toxique
ainsi que des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été signalés très rarement
(< 0,01 %). Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées graves se développent, il faut
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arrêter immédiatement le traitement par PREZCOBIX™. Ces signes peuvent comprendre :
éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue,
douleurs musculaires ou articulaires, ampoules, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou
éosinophilie.
Des éruptions cutanées (de tous grades indépendamment du rapport causal) se sont développées
chez 10,3 % des patients traités par le darunavir/ritonavir (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il
s’agissait en général d’éruptions de sévérité légère à modérée, souvent apparues dans les quatre
premières semaines de traitement et résolues pendant la continuation du traitement. Le taux
d’abandon du traitement en raison d’éruptions cutanées chez les patients recevant du
darunavir/ritonavir a été de 0,5 %.
Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez des patients ayant déjà été traités
et recevant un traitement combinant darunavir/ritonavir + raltégravir par rapport aux patients
recevant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou du raltégravir sans darunavir/ritonavir.
Cependant, le taux de survenue des éruptions cutanées considérées comme étant liées au
médicament était similaire dans les trois groupes. Ces éruptions étaient de sévérité légère à
modérée et n’ont pas entraîné de modification thérapeutique ou d’arrêt du traitement.
Dans le cadre d’un essai à un seul groupe portant sur le darunavir à 800 mg une fois par jour
administré en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour et d’autres antirétroviraux,
16 % des patients ont présenté des éruptions cutanées et 2,2 % ont abandonné le traitement en
raison d’éruptions cutanées. Il s’agissait en général d’éruptions de sévérité légère à modérée,
survenues dans les quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la continuation
du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Populations particulières
Femmes enceintes
PREZCOBIX™ n’a pas été étudié chez les femmes enceintes. Les études du darunavir et du
cobicistat menées chez des animaux n’ont pas indiqué de toxicité sur le développement ni d’effet
sur la fonction reproductive ou la fertilité. Cependant, en raison d’une biodisponibilité limitée ou
de contraintes posologiques du darunavir, les expositions obtenues chez les animaux (d’après
l’ASC) ne représentaient que 50 % (souris et rat) et 5 % (lapin) de celles obtenues chez l’être
humain à la dose clinique recommandée avec potentialisation par le ritonavir (voir
TOXICOLOGIE, Reproduction et développement).
L’utilisation de PREZCOBIX™ pendant la grossesse est à proscrire à moins que l’avantage
thérapeutique possible justifie le risque potentiel.
Registre des grossesses sous traitement antirétroviral : Un registre appelé Antiretroviral
Pregnancy Registry a été établi pour surveiller l’évolution de la mère et du fœtus lors de
grossesses chez des femmes exposées à PREZCOBIX™. Nous encourageons les médecins à
enregistrer leurs patientes en composant le 1-800-258-4263.
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Femmes qui allaitent
Les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter pour éviter le risque de transmission
postnatale du VIH. On ignore si le darunavir, le cobicistat ou leurs métabolites sont excrétés
dans le lait maternel humain. Or, des études chez l’animal ont démontré que le darunavir et le
cobicistat sont excrétés dans le lait. En raison du risque de transmission du VIH et du risque
d’événements indésirables graves chez les nourrissons, on doit aviser les mères de ne pas allaiter
leur enfant si elles reçoivent PREZCOBIX™ (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et
développement).
Pédiatrie (< 18 ans)
PREZCOBIX™ n’est pas indiqué chez les patients de moins 18 ans. L’innocuité et l’efficacité de
PREZCOBIX™ n’ont pas été établies chez les enfants. Dans des études précliniques sur le
darunavir, une toxicité et une mortalité ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du
darunavir (de 20 mg/kg à 1 000 mg/kg) jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours (voir MODE D’ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers,
Pédiatrie et TOXICOLOGIE, Reproduction et développement).
Gériatrie (≥ 65 ans)
Les études cliniques sur PREZCOBIX™ n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de
65 ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient au traitement différemment des
patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence dans l’administration et le suivi
de PREZCOBIX™ chez des patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de diminution de
la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de pharmacothérapie concomitante.
Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Les patients présentant une hépatite B et/ou C chronique et traités avec une association
antirétrovirale présentent un risque accru d’événements indésirables hépatiques sévères et
potentiellement mortels. Il existe actuellement peu d’information sur l’utilisation de
PREZCOBIX™ chez ces patients. En ce qui concerne l’association darunavir/ritonavir,
l’incidence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire était comparable chez les
patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C et les patients qui n’étaient pas co-infectés, à
l’exception de l’élévation des enzymes hépatiques. Les patients co-infectés par le virus de
l’hépatite B ou C recevant le darunavir/ritonavir étaient plus susceptibles de présenter, au départ
ou en cours de traitement, un taux élevé de transaminases hépatiques que les patients sans
hépatite virale chronique. Les patients co-infectés par une hépatite B et/ou C chronique doivent
faire l’objet d’une surveillance adéquate.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Le profil d’innocuité global de PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est fondé sur les données
cliniques disponibles provenant de l’essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130) et sur
toutes les données disponibles provenant des essais cliniques et des rapports de
pharmacovigilance portant sur le darunavir/ritonavir et le cobicistat administrés en association
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avec d’autres agents antirétroviraux. Par ailleurs, ce profil d’innocuité corrobore les données
présentées ci-dessous.
Sauf indication contraire, les effets indésirables liés au darunavir/ritonavir ou au cobicistat sont
considérés comme étant des effets indésirables de PREZCOBIX™.
Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets
indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne
devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un
autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais
cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et
pour en estimer les taux.
Effets indésirables liés au darunavir/cobicistat à 800/150 mg die signalés au cours des essais
cliniques
L’innocuité du darunavir administré en association avec le cobicistat a été évaluée dans le cadre
d’un essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130). Pendant cet essai, 295 patients
n’ayant jamais été traités et 18 patients ayant déjà été traités ont reçu le darunavir à 800 mg une
fois par jour en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour, tous deux utilisés en
monothérapie, en plus d’autres antirétroviraux pendant au moins 48 semaines. Chez 313 patients
traités par le darunavir/cobicistat, l’exposition médiane était de 58,4 semaines.
Dans le cadre de l’essai GS-US-216-0130, la majorité des effets indésirables médicamenteux
(EIM) signalés pendant le traitement par le darunavir/cobicistat étaient légers. Les EIM modérés
à graves (grades 2 à 4) les plus fréquents (≥ 5 %) liés au darunavir/cobicistat étaient la diarrhée et
les éruptions cutanées. L’EIM grave (grade 3 ou 4) le plus fréquent (≥ 1 %) était
l’hypersensibilité médicamenteuse. Tous les autres EIM de grade 3 ou 4 ont été signalés chez
moins de 1 % des patients. En outre, 3,8 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’EIM.
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Les EIM de grades 2 à 4 rapportés durant l’essai GS-US-216-0130 et considérés comme étant
associés à PREZCOBIX™ figurent au tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2 :
Effets indésirables médicamenteux d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) signalés chez
≥ 1 % des patients adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des
antirétroviraux et ayant reçu du darunavir/cobicistat à 800/150 mg die
Classe de systèmes-organes
Terme préférentiel
Étude ouverte
GS-US-216-0130
(Analyses de 48 semaines)
darunavir/cobicistat
800 mg/150 mg die
+ TBO
n = 313
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale
Diarrhée
Flatulence
Nausées
Vomissements
Affections hépatobiliaires
Augmentation du taux d’enzymes hépatiques
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité médicamenteuse
Affections du système nerveux
Céphalées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruptions cutanées1
1,3 %
5,4 %
1,0 %
3,5 %
1,9 %
1,0 %
1,9 %
2,9 %
5,4 %
n = nombre total de sujets pour lesquels on dispose de données
TBO = traitement de base optimisé
1
Le terme groupé « éruption cutanée » comprenait les termes préférentiels suivants : dermatite allergique, éruption d’origine
médicamenteuse, érythème, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse,
éruption papuleuse, éruption prurigineuse, réaction cutanée, urticaire papuleuse.
Effets indésirables médicamenteux moins fréquents déterminés au cours des essais
cliniques (< 1 %)
Les événements indésirables apparus chez moins de 1 % des patients recevant le
darunavir/cobicistat et considérés comme au moins possiblement liés au traitement et d’une
sévérité au moins modérée sont énumérés ci-dessous par système organique :
Affections gastro-intestinales : dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue
Affections du système immunitaire : syndrome de reconstitution immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myalgie
Affections psychiatriques : rêves anormaux
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit
Résultats anormaux en chimie clinique
Les pourcentages de patients adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des
antirétroviraux, qui ont été traités par le darunavir/cobicistat à 800/150 mg die et qui présentent
des anomalies de laboratoire de grade 2 à 4 considérées comme des EIM, sont présentés au
tableau 3.
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Tableau 3 :
Anomalies de laboratoire de grades 2 à 4 observées chez des patients adultes infectés par le
VIH-1 ayant déjà été traités ou non par des antirétroviraux
Paramètre de laboratoire
Terme préférentiel
Biochimie
Amylase pancréatique
Grade 2
Grade 3
Lipase
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Créatinine
Grade 2
Cholestérol total
Grade 2
Grade 3
Glucose
Grade 2
Cholestérol LDL
Grade 2
Grade 3
Triglycérides
Grade 2
Grade 3
ALT
Grade 2
Grade 3
Grade 4
PAL
Grade 2
AST
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Limite
Étude ouverte
GS-US-216-0130
(Analyses de 48 semaines)
darunavir/cobicistat
800 mg/150 mg die
+ TBO
n = 313
> 1,5 à ≤ 2,0 x LSN
> 2,0 à ≤ 5,0 x LSN
6,5 %
2,6 %
> 1,5 à ≤ 3,0 x LSN
> 3,0 à ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 x LSN
3,9 %
1,0 %
1,3 %
1,4 à 1,8 LSN
3,2 %
240 à 300 mg/dl
> 300 mg/dl
10,6 %
1,0 %
251 à 500 mg/dl
6,5 %
160 à 190 mg/dl
≥ 191 mg/dl
10,9 %
1,8 %
500 à 750 mg/dl
751 à 1 200 mg/dl
1,4 %
1,4 %
> 2,5 à ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 à ≤ 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
3,2 %
1,9 %
1,0 %
> 2,5 à ≤ 5,0 x LSN
1,0 %
> 2,5 à ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 à ≤ 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
6,1 %
2,3 %
0,6 %
n = nombre total de sujets pour lesquels on dispose de données
TBO = traitement de base optimisé
Le nombre de patients pour lesquels on dispose de données peut varier selon le paramètre, mais le % reflète le pourcentage réel
des anomalies observées.
Il a été démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance estimée de la
créatinine due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans conséquence sur la
fonction rénale glomérulaire. Une augmentation du taux de créatinine sérique causée par l’effet
inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg par dl par rapport au départ. Dans
l’essai de phase III à un seul groupe (GS-US-216-0130), une réduction du débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe) en fonction de la clairance de la créatinine, selon le calcul par la
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formule de Cockcroft-Gault, a été observée à la semaine 2 et est demeurée stable jusqu’à la
semaine 24. La variation moyenne ± É-T du DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault, par
rapport au départ, était de - 9,6 ± 13,66 ml/min à la semaine 2, et de - 11,5 ± 15,47 ml/min à la
semaine 24.
Effets indésirables médicamenteux liés au darunavir/ritonavir à 800/100 mg die signalés au
cours des essais cliniques
L’évaluation de l’innocuité est fondée sur l’ensemble des données sur l’innocuité provenant de
deux essais de phase III randomisés, contrôlés et ouverts : l’essai TMC114-C211, mené chez des
patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux, qui
comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au traitement de comparaison administré chez
des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux; et
l’essai TMC114-C229 qui comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au
darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. chez des patients infectés par le VIH-1 ayant déjà été
traités et dont le test de résistance génotypique au moment de la sélection n’a révélé aucune
mutation associée à une résistance au darunavir. L’évaluation comprend aussi des EIM
supplémentaires signalés dans le cadre d’autres essais cliniques. La majorité des effets
indésirables signalés pendant le traitement par le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die étaient
légers.
Les EIM liés au darunavir/ritonavir à 800/100 mg die d’intensité au moins modérée (≥ grade 2)
survenus chez ≥ 1 % des patients adultes infectés par le VIH-1 comprenaient les douleurs
abdominales, l’anorexie, la diarrhée, les céphalées, les nausées, le prurit, les éruptions cutanées,
l’urticaire et les vomissements.
Les EIM moins fréquents d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) survenus chez < 1 % des
patients adultes infectés par le VIH-1 comprenaient la distension abdominale, les rêves
anormaux, l’hépatite aiguë, la pancréatite aiguë, l’œdème de Quincke, l’asthénie, le diabète sucré,
la dyspepsie, la flatulence, la fatigue, la gynécomastie, l’hypersensibilité (médicamenteuse), le
syndrome de reconstitution immunitaire, la lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie et
lipoatrophie), la myalgie, l’ostéonécrose, le prurit, le syndrome de Stevens-Johnson et l’urticaire.
Parmi les anomalies de laboratoire de grades 2 à 4 considérées comme des EIM notons la hausse
de la PAL, de l’ALT, de l’AST, du glucose, du C-LDL, du cholestérol total, de l’amylase
pancréatique, de la lipase pancréatique, des triglycérides et l’hyperbilirubinémie.
EIM graves
Les EIM graves d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) signalés en présence du
darunavir/ritonavir dans le cadre des études de phase IIb et de phase III sont les suivants :
douleur abdominale, hépatite aiguë, pancréatite aiguë, anorexie, asthénie, diabète sucré, diarrhée,
fatigue, céphalées, augmentation du taux d’enzymes hépatiques, hypercholestérolémie,
hyperglycémie, hypertriglycéridémie, syndrome de reconstitution immunitaire, augmentation du
taux de lipoprotéines de basse densité, nausées, augmentation du taux d’enzymes pancréatiques,
éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson et vomissements.
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Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST™ et de
PREZISTA®.
Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation
En plus des événements indésirables identifiés au cours des essais cliniques, les événements
indésirables suivants ont été relevés dans le cadre de la pharmacovigilance et ajoutés en raison de
leur gravité, de leur fréquence, de leur possible causalité avec le darunavir/ritonavir ou d’une
combinaison de ces facteurs. Parce qu’ils ont été signalés spontanément dans une population de
taille inconnue, l’estimation de leur incidence n’a pu être établie.
Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, pancytopénie, thrombopénie
et neutropénie
Affections cardiaques : bradycardie, myocardite
Affections oculaires : gonflement oculaire, uvéite, maculopathie, vision trouble
Affections gastro-intestinales : pancréatite, pancréatite à rechutes, hémorragie rectale, gastrite
Affections hépatobiliaires : obstruction du canal biliaire, cirrhose hépatique, insuffisance
hépatique, hépatite, hépatotoxicité, ictère
Infections et infestations : infection à Clostridium, cryptosporidiose, encéphalite à
cytomégalovirus, hépatite B, candidose œsophagienne, leucoencéphalopathie multifocale
progressive, septicémie
Investigations : phosphatase alcaline sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée, test
de la fonction hépatique anormal
Affections du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse, syndrome de
reconstitution immunitaire
Lésions, intoxication et complications liées aux procédures : toxicité médicamenteuse
Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hyperkaliémie, acidose
métabolique
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myosite, ostéonécrose,
rhabdomyolyse, sensation de lourdeur, arthrite, douleur dans les os, douleur dans les membres,
arthropathie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : néoplasme diffus à grandes cellules B, tumeur
hépatique maligne, lymphome
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Affections du système nerveux : altération de l’état de conscience, accident cérébrovasculaire,
étourdissements, paralysie faciale, convulsion grand mal, infarctus cérébral ischémique, trouble
du système nerveux, neuromyopathie, petit mal épileptique
Affections psychiatriques : suicide réussi, anxiété, dépression
Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë, hématurie, nécrose
tubulaire rénale, clairance de la créatinine rénale diminuée, débit de filtration glomérulaire
diminué, insuffisance rénale, protéinurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : syndrome de détresse respiratoire
aiguë, lésion pharyngée, pneumothorax, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire, épistaxis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : angio-œdème, éruption cutanée, œdème de la
face, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire, pustulose
exanthématique aiguë généralisée
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicamenteuses graves
•
•
Le darunavir et le cobicistat sont tous deux inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du
cytochrome P450 (CYP3A4). PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) ne doit pas être coadministré avec des produits médicamenteux dont la clairance dépend en grande partie
du CYP3A4 et dont des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des
événements graves ou menaçant le pronostic vital (index thérapeutique étroit). Ces
produits médicinaux incluent l’alfuzosine, l’amiodarone, l’astémizole, le bépridil, le
cisapride, la colchicine (chez des patients présentant une dysfonction rénale et/ou
hépatique), le dronédarone, les alcaloïdes de l’ergot de seigle (p. ex. ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne (systémique), la
lovastatine, le midazolam par voie orale, le pimozide, la quinidine, le salmétérol, le
sildénafil (lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire),
la simvastatine, la terfénadine et le triazolam (voir CONTRE-INDICATIONS).
La rifampicine et le millepertuis commun (Hypericum perforatum) sont des inducteurs
puissants du métabolisme du CYP450. PREZCOBIX™ ne doit pas être co-administré
avec ces produits parce que l’administration concomitante de ces produits peut entraîner
une baisse importante des concentrations plasmatiques de darunavir, et donc, une perte
de l’effet thérapeutique de PREZCOBIX™ (voir CONTRE-INDICATIONS).
Aperçu
Le darunavir est un inhibiteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le cobicistat est un
faible inhibiteur du CYP2D6 et un puissant inhibiteur du CYP3A4. Le cobicistat ne devrait pas
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inhiber les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Le cobicistat ne
devrait pas induire l’activité des enzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, de l’uridine
diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 ou de la protéine liée à la multirésistance
médicamenteuse 1 (MDR1). Le cobicistat inhibe notamment les transporteurs de la glycoprotéine
P (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de l’OATP1B1 et de
l’OATP1B3. Par conséquent, l’administration concomitante de PREZCOBIX™ et de
médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP3A ou le CYP2D6, ou qui sont des
substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait amplifier ou
prolonger leur effet thérapeutique et les événements indésirables (voir CONTREINDICATIONS et Interactions médicament-médicament, tableaux 4 et 5).
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui sont des
inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’abaisser les concentrations plasmatiques
du darunavir et du cobicistat. La co-administration de PREZCOBIX™ et d’autres produits
médicinaux qui inhibent le CYP3A peut faire augmenter les concentrations plasmatiques du
darunavir et du cobicistat.
PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux
nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (p. ex. avec l’atazanavir, l’indinavir, le
lopinavir ou le saquinavir). Il faut éviter d’utiliser en concomitance PREZCOBIX™ et des
produits contenant du ritonavir, ou des traitements contenant du ritonavir ou du cobicistat. Il faut
éviter d’utiliser PREZCOBIX™ en association avec un de ses composants (darunavir ou
cobicistat).
Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST™ et de
PREZISTA®.
Interactions médicament-médicament
Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur PREZCOBIX™.
Comme PREZCOBIX™ contient du darunavir et du cobicistat, les interactions observées avec le
darunavir (en association avec le ritonavir à faible dose) et avec le cobicistat déterminent les
interactions pouvant se produire avec PREZCOBIX™. Des études sur les interactions avec le
darunavir/ritonavir et avec le cobicistat ont été menées chez les adultes seulement.
Les médicaments qui ne sont pas recommandés pour une administration concomitante avec
PREZCOBIX™ figurent également au tableau 4. Ces recommandations reposent soit sur des
études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévues en raison de
l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité.
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Tableau 4 :
Médicaments CONTRE-INDIQUÉS avec PREZCOBIX™
Classe de médicaments : Nom du
médicament
Commentaire clinique
Antagonistes des adrénorécepteurs
alpha-1
alfuzosine
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme l’hypotension.
Antiarythmiques :
amiodarone
bépridil1
dronédarone
lidocaïne (systémique)
quinidine
CONTRE-INDICATION : les concentrations de bépridil, de dronédarone,
de lidocaïne (systémique), de quinidine et d’amiodarone peuvent
augmenter en cas de co-administration avec PREZCOBIX™.
Antigoutteux :
colchicine
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de la colchicine peut
augmenter les concentrations de colchicine (inhibition du CYP3A).
Veuillez consulter les renseignements thérapeutiques de la colchicine pour
obtenir les recommandations posologiques.
CONTRE-INDICATION : il ne faut pas administrer la colchicine en
concomitance avec PREZCOBIX™ aux patients présentant une atteinte
rénale ou hépatique.
Antihistaminiques :
astémizole1
terfénadine1
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme les arythmies cardiaques.
Antimycobactériens :
rifampicine
CONTRE-INDICATION : la rifampicine est un puissant inducteur du
métabolisme par les enzymes CYP450. PREZCOBIX™ et la rifampicine
ne doivent pas être co-administrés, car leur co-administration peut
entraîner une baisse importante des concentrations plasmatiques de
darunavir, ce qui pourrait causer une perte d’effet thérapeutique de
PREZCOBIX™.
Dérivés de l’ergot de seigle :
dihydroergotamine
ergonovine
ergotamine
méthylergonovine
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme les effets toxiques aigus de l’ergot de
seigle, caractérisés par un angiospasme périphérique et une ischémie des
membres et d’autres tissus.
Agents de motilité gastro-intestinale :
cisapride1
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme les arythmies cardiaques.
Produits à base de plantes :
millepertuis commun
(Hypericum perforatum)
CONTRE-INDICATION : on ne doit pas utiliser en concomitance
PREZCOBIX™ et des produits renfermant du millepertuis (Hypericum
perforatum), étant donné que leur co-administration peut entraîner des
baisses significatives des concentrations plasmatiques du darunavir, ce qui
pourrait causer une perte d’effet thérapeutique du darunavir.
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Tableau 4 :
Médicaments CONTRE-INDIQUÉS avec PREZCOBIX™
Classe de médicaments : Nom du
médicament
Commentaire clinique
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : CONTRE-INDICATION : les concentrations plasmatiques des inhibiteurs
lovastatine
de l’HMG-CoA réductase, comme la lovastatine et la simvastatine, dont le
métabolisme dépend largement du système CYP3A4, devraient augmenter
simvastatine
de façon marquée en cas de co-administration avec PREZCOBIX™. Une
augmentation des concentrations des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
peut entraîner une myopathie, y compris une rhabdomyolyse. L’utilisation
concomitante de PREZCOBIX™ et de la lovastatine ou la simvastatine
n’est pas recommandée.
Pour les renseignements concernant l’atorvastatine et la pravastatine, voir
le tableau 5.
Bêta agonistes en inhalation :
salmétérol
CONTRE-INDICATION, car cette association pourrait augmenter le
risque d’événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol,
notamment l’allongement de l’intervalle QT, les palpitations et la
tachycardie sinusale.
Neuroleptiques :
pimozide
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme les arythmies cardiaques.
Inhibiteurs de la PDE-5 :
sildénafil
(pour le traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire)
CONTRE-INDICATION : une dose efficace et sûre d’inhibiteurs de la
PDE-5 administrés dans le cadre d’un traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire n’a pas été établie en cas d’administration
concomitante avec PREZCOBIX™. Le risque d’événements indésirables
associés au sildénafil (tels que troubles de la vue, hypotension, érection
prolongée et syncopes) peut augmenter.
Sédatifs/hypnotiques :
midazolam par voie orale
triazolam
CONTRE-INDICATION en raison du risque de réactions graves ou
menaçant le pronostic vital, comme une sédation prolongée ou plus
marquée, ou une dépression respiratoire.
1
Le bépridil, l’astémizole, la terfénadine et le cisapride ne sont plus commercialisés au Canada.
Les médicaments présentant un potentiel confirmé ou présumé d’interaction importante avec
PREZCOBIX™ sont énumérés dans le tableau 5. Ces recommandations reposent soit sur des
études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévues en raison de
l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité.
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Page 21 de 66
Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Agents anti-VIH : Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
delavirdine
↑ darunavir
↑ cobicistat
↑ delavirdine
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la delavirdine peut
augmenter les concentrations du darunavir, du cobicistat et/ou de
la delavirdine (inhibition du CYP3A). La dose appropriée de
PREZCOBIX™ et de la delavirdine n’a pas été établie.
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de la delavirdine
n’est donc pas recommandée.
éfavirenz
↓ darunavir
↓ cobicistat
↑ éfavirenz
La co-administration de PREZCOBIX™ et de l’éfavirenz peut
entraîner une baisse des concentrations de darunavir et/ou de
cobicistat (induction du CYP3A), ce qui pourrait entraîner une
perte de l’effet thérapeutique du darunavir. La co-administration
de PREZCOBIX™ et de l’éfavirenz n’est donc pas recommandée.
étravirine
↔ darunavir
↓ cobicistat
↓ étravirine
La co-administration de PREZCOBIX™ et de l’étravirine peut
diminuer les concentrations du darunavir et/ou du cobicistat
(induction du CYP3A), ce qui pourrait entraîner une perte de
l’effet thérapeutique du darunavir. La co-administration de
PREZCOBIX™ et de l’étravirine n’est donc pas recommandée.
névirapine
↔ darunavir
↓ cobicistat
↑ névirapine
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la névirapine peut
abaisser les concentrations du darunavir et/ou du cobicistat
(induction du CYP3A), ce qui pourrait entraîner une perte de
l’effet thérapeutique du darunavir. Par ailleurs, les concentrations
de la névirapine peuvent augmenter si celle-ci est administrée en
concomitance avec PREZCOBIX™. La co-administration de
PREZCOBIX™ et de la névirapine n’est donc pas recommandée.
rilpivirine
↔ darunavir
↔ cobicistat
↑ rilpivirine
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la rilpivirine peut
augmenter les concentrations de rilpivirine (inhibition du
CYP3A). Ces hausses de la rilpivirine ne devraient pas être
cliniquement significatives, et il n’est pas nécessaire d’en ajuster
la posologie lorsqu’elle est administrée en concomitance avec
PREZCOBIX™.
Agents anti-VIH : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
didanosine
↔ darunavir
↔ cobicistat
↔ didanosine
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PREZCOBIX™ peut être utilisé en concomitance avec la
didanosine sans ajustement posologique. Puisqu’il est
recommandé que la didanosine soit administrée à jeun, elle doit
être prise une heure avant ou deux heures après PREZCOBIX™
(administré avec de la nourriture).
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
fumarate de ténofovir
disoproxil
↔ darunavir
↔ cobicistat
↑ ténofovir
La co-administration de PREZCOBIX™ et de fumarate de
ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations de
ténofovir (inhibition de la gp-P). Ces hausses du ténofovir ne
devraient pas être cliniquement significatives, et il n’est pas
nécessaire d’en ajuster la posologie.
Agents anti-VIH : Antagoniste du CCR5
maraviroc
↑ maraviroc
La co-administration de PREZCOBIX™ et du maraviroc peut
augmenter les concentrations de maraviroc (inhibition du
CYP3A). La posologie recommandée du maraviroc est de 150 mg
deux fois par jour lorsqu’il est administré en concomitance avec
PREZCOBIX™.
Agents anti-VIH-1 : Inhibiteurs du transfert de brin de l’intégrase
dolutégravir
↔ darunavir
↔ cobicistat
↔ dolutégravir
L’association darunavir/rtv (600/100 mg b.i.d.) n’a pas eu d’effet
d’importance clinique sur l’exposition au dolutégravir. En
comparant les données historiques sur la pharmacocinétique
provenant de différentes études, on a constaté que le dolutégravir
n’avait pas d’effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique
du darunavir.
PREZCOBIX™ peut donc être utilisé en concomitance avec le
dolutégravir sans ajustement posologique.
elvitégravir
↔ darunavir
La pharmacocinétique et les recommandations posologiques du
darunavir administré en association avec l’elvitégravir/cobicistat
n’ont pas été établies. Par conséquent, la co-administration de
PREZCOBIX™ et de l’elvitégravir n’est pas recommandée.
raltégravir
↓ darunavir
D’après certaines études cliniques, le raltégravir pourrait causer
une baisse modérée des concentrations plasmatiques du darunavir.
Pour l’instant, l’effet du raltégravir sur les concentrations de
darunavir ne semble pas cliniquement pertinent. PREZCOBIX™
peut donc être utilisé en concomitance avec le raltégravir sans
ajustement posologique.
Agents anti-VIH : Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
ritonavir
↑ darunavir
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PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en concomitance avec des
produits ou des traitements contenant du ritonavir.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
atazanavir
↔ darunavir
↔ atazanavir
PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en association avec
d’autres agents antirétroviraux nécessitant une potentialisation
pharmacocinétique.
indinavir
↑ indinavir
↑ darunavir
lopinavir/ritonavir
↓ darunavir
saquinavir
↓ darunavir
Autres agents
Antiacides :
↔ darunavir
hydroxyde
↔ cobicistat
d’aluminium/de
magnésium, carbonate de
calcium
PREZCOBIX™ peut être utilisé en concomitance avec des
antiacides sans ajustement posologique.
Antiarythmiques
digoxine
↑ digoxine
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la digoxine peut
augmenter les concentrations de digoxine (inhibition de la gp-P).
Il est recommandé d’instaurer le traitement avec la dose la plus
faible de digoxine. Les concentrations sériques de digoxine
doivent être surveillées et la dose ajustée en conséquence afin
d’obtenir l’effet clinique voulu.
disopyramide
flécaïnide
mexilétine
propafénone
↑ antiarythmiques
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la disopyramide, de
la flécaïnide, de la mexilétine ou de la propafénone peut
augmenter les concentrations de l’antiarythmique (inhibition du
CYP3A). La prudence est de mise, et la surveillance des
concentrations thérapeutiques est recommandée, si possible,
lorsque ces antiarythmiques sont administrés en concomitance
avec PREZCOBIX™.
Agents anticancéreux : ↑ agent anticancéreux
dasatinib
nilotinib
vinblastine
vincristine
PRCB06182014CPMF_NDS
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces agents
anticancéreux peut augmenter les concentrations de l’agent
anticancéreux (inhibition du CYP3A). Une surveillance clinique
est recommandée lorsque PREZCOBIX™ est administré en
concomitance avec ces agents.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Anticoagulants :
apixaban
dabigatran etexilate
rivaroxaban
↑ anticoagulant
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces anticoagulants
peut augmenter les concentrations de l’anticoagulant (inhibition
du CYP3A et/ou de la gp-P). Il est donc déconseillé de coadministrer PREZCOBIX™ et le dabigatran etexilate ou le
rivaroxaban. La posologie recommandée de l’apixaban est de
2,5 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en concomitance
avec PREZCOBIX™.
warfarine
effet sur la warfarine
inconnu
Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de
co-administration avec PREZCOBIX™. Il est recommandé de
surveiller le rapport international normalisé (INR) quand la
warfarine est administrée en association avec PREZCOBIX™.
Anticonvulsivants :
carbamazépine
oxcarbazépine
↓ darunavir
↓ cobicistat
La co-administration de PREZCOBIX™ et de la carbamazépine
ou de l’oxcarbazépine peut abaisser les concentrations de
darunavir et/ou de cobicistat (induction du CYP3A), ce qui
pourrait entraîner une perte de l’effet thérapeutique du darunavir.
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces
anticonvulsivants n’est donc pas recommandée.
clonazépam
éthosuximide
↑clonazépam
↑éthosuximide
La co-administration de PREZCOBIX™ et du clonazépam ou de
l’éthosuximide peut augmenter les concentrations de
l’anticonvulsivant (inhibition du CYP3A), Une surveillance
clinique est recommandée lorsque PREZCOBIX™ est administré
en concomitance avec ces anticonvulsivants.
Anticonvulsivants :
phénobarbital
phénytoïne
↓ darunavir
↓ cobicistat
Le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs des
enzymes du CYP450. PREZCOBIX™ ne doit pas être utilisé en
association avec le phénobarbital ou la phénytoïne, étant donné
que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives
des concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du cobicistat,
ce qui pourrait causer une perte de l’effet thérapeutique de
PREZCOBIX™.
Anti-infectieux :
↔ darunavir
kétolide ou antibiotiques ↑ cobicistat
macrolides
↑ anti-infectieux
clarithromycine
érythromycine
PRCB06182014CPMF_NDS
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces agents
antibactériens peut augmenter les concentrations du darunavir, du
cobicistat ou de l’agent antibactérien (inhibition du CYP3A).
PREZCOBIX™ et la clarithromycine peuvent être utilisés sans
ajustement posologique chez les patients dont la fonction rénale
est normale; pour les patients présentant une insuffisance rénale,
veuillez consulter les renseignements thérapeutiques pour
connaître la posologie recommandée de la clarithromycine.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Antifongiques :
fluconazole
kétoconazole
itraconazole
posaconazole
voriconazole
↑ darunavir
↑ cobicistat
↑ antifongique
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces antifongiques
peut augmenter les concentrations du darunavir, du cobicistat
et/ou de l’antifongique (inhibition du CYP3A et/ou de la gp-P).
Une surveillance clinique est recommandée lorsque
PREZCOBIX™ est administré en concomitance avec ces
antifongiques. Quand il est nécessaire de co-administrer ces
agents, la dose quotidienne de kétoconazole ou d’itraconazole ne
doit pas dépasser 200 mg.
Le voriconazole ne doit pas être administré à des patients recevant
PREZCOBIX™ à moins qu’une évaluation du rapport
avantages/risques ne justifie son utilisation.
Antigoutteux :
colchicine
↑ colchicine
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de la colchicine
peut augmenter les concentrations de colchicine (inhibition du
CYP3A). Veuillez consulter les renseignements thérapeutiques de
la colchicine pour connaître les recommandations posologiques.
Les patients présentant une atteinte rénale ou hépatique ne
devraient pas recevoir de colchicine avec PREZCOBIX™.
Antipaludéens :
artéméther/luméfantrine
↑ artéméther
↑ luméfantrine
↔ darunavir
L’utilisation de l’artéméther en association avec la luméfantrine
n’est pas approuvée au Canada.
La co-administration de PREZCOBIX™ et
d’artéméther/luméfantrine peut augmenter les concentrations
d’artéméther et de luméfantrine (inhibition du CYP3A).
L’association de PREZCOBIX™ et de l’artéméther/luméfantrine
peut être utilisée sans ajustements posologiques; toutefois, en
raison de l’augmentation prévue de l’exposition à la luméfantrine,
la prudence s’impose lors de l’administration de cette association.
Antimycobactériens :
rifabutine
↓ darunavir
↓ cobicistat
↑ rifabutine
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La co-administration de PREZCOBIX™ et de la rifabutine peut
abaisser les concentrations du darunavir et/ou du cobicistat
(induction du CYP3A), ce qui pourrait entraîner une perte de
l’effet thérapeutique du darunavir. Les concentrations de
rifabutine peuvent augmenter si celle-ci est co-administrée avec
PREZCOBIX™. Il est donc déconseillé d’administrer
PREZCOBIX™ et la rifabutine en concomitance. Il convient de
diminuer de 75 % la dose habituelle de rifabutine de 300 mg/jour
(soit 150 mg de rifabutine tous les deux jours) si la rifabutine est
co­administrée avec PREZCOBIX™. Il convient de surveiller
davantage les effets indésirables liés à la rifabutine chez les
patients qui reçoivent cette association.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Bêta-bloquants :
carvédilol
métoprolol
timolol
↑ β-bloquants
La co-administration de PREZCOBIX™ et de bêta-bloquants peut
augmenter les concentrations du bêta-bloquant (inhibition du
CYP2D6). Il est recommandé d’exercer une surveillance clinique
lorsque PREZCOBIX™ est co-administré avec des bêtabloquants, et il faudrait envisager d’administrer une dose plus
faible du bêta-bloquant.
Inhibiteurs
calciques :
amlodipine
diltiazem
félodipine
nifédipine
nicardipine
vérapamil
↑ inhibiteurs calciques
Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques (p. ex.
amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine,
vérapamil) peuvent augmenter en cas de co-administration avec
PREZCOBIX™. La prudence est de mise et la surveillance
clinique des patients est recommandée.
Corticostéroïdes :
Systémiques
dexaméthasone
prednisone
↓ darunavir
↓ cobicistat
↑ corticostéroïde
À utiliser avec prudence. La dexaméthasone administrée par voie
générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc
réduire les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du
cobicistat, ce qui pourrait causer une perte de l’effet thérapeutique
du darunavir.
Par ailleurs, les concentrations de corticostéroïdes peuvent
augmenter si ces derniers sont co-administrés avec
PREZCOBIX™. L’utilisation concomitante de ces médicaments
peut augmenter le risque d’apparition d’effets systémiques
associés aux corticostéroïdes, notamment le syndrome de Cushing
et la suppression surrénalienne. Il est recommandé d’exercer une
surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est administré en
concomitance avec des corticostéroïdes.
En inhalation/à usage
nasal
budésonide
fluticasone
Antagonistes des
récepteurs de
l’endothéline :
bosentan
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de
corticostéroïdes inhalés peut augmenter les concentrations
plasmatiques du corticostéroïde. On devrait envisager l’utilisation
d’autres médicaments, en particulier en cas d’utilisation à long
terme.
↓ darunavir
↓ cobicistat
↑ bosentan
PRCB06182014CPMF_NDS
Les concentrations de bosentan peuvent augmenter si celui-ci est
co-administré avec PREZCOBIX™. Il est recommandé d’exercer
une surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est coadministré avec le bosentan, et il pourrait être nécessaire d’ajuster
la dose du bosentan.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Contraceptifs à base
d’œstrogène :
éthinylestradiol
noréthindrone
norgestimate
↑ norgestimate
↑ éthinylestradiol
↓ noréthindrone
On ne peut émettre aucune recommandation concernant
l’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et des contraceptifs.
Par conséquent, il est recommandé de remplacer cette méthode de
contraception par une méthode non hormonale.
On dispose de données sur les interactions médicamenteuses avec
les contraceptifs hormonaux provenant des études menées sur un
des ingrédients actifs de PREZCOBIX™ utilisé en association
avec d’autres produits; on ignore, toutefois, lequel des produits est
responsable des effets observés.
Les résultats d’un essai sur les interactions entre le darunavir/rtv
(600/100 mg b.i.d.) et l’éthinylestradiol avec noréthindrone ont
montré que l’exposition systémique à l’éthinylestradiol et à la
noréthindrone à l’état d’équilibre diminue respectivement de 44 %
et de 14 %.
Une étude sur les interactions entre
l’elvitégravir/emtricitabine/ténofovir/cobicistat, qui contient du
cobicistat, et un contraceptif hormonal pris par voie orale qui
contient du norgestimate/éthinylestradiol a révélé une baisse des
concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol et une hausse du
taux de norgestimate.
Les effets de la hausse de la concentration de l’élément progestatif
norgestimate ne sont pas tous connus et peuvent comprendre un
risque accru de résistance à l’insuline, de dyslipidémie, d’acné et
de thrombose veineuse. On doit évaluer les risques et bienfaits
possibles, mais inconnus, associés à l’administration concomitante
de norgestimate/éthinylestradiol et de cobicistat, en particulier
chez les femmes qui présentent des facteurs de risque de survenue
de ces effets.
Agents stimulant l’état ↓ darunavir
de veille :
↓ cobicistat
modafinil
PRCB06182014CPMF_NDS
La co-administration de PREZCOBIX™ et du modafinil peut
abaisser les concentrations du darunavir et/ou du cobicistat
(induction du CYP3A), ce qui pourrait entraîner une perte de
l’effet thérapeutique du darunavir. La co-administration de
PREZCOBIX™ et du modafinil n’est donc pas recommandée.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Inhibiteurs de l’HMG- ↑ inhibiteurs de l’HMGCoA réductase :
CoA réductase
atorvastatine
rosuvastatine
pravastatine
L’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase et de PREZCOBIX™ peut augmenter les concentrations
plasmatiques de l’agent hypolipidémiant (inhibition du CYP3A
et/ou du transport), ce qui peut entraîner des événements
indésirables comme la myopathie. Il est donc recommandé
d’exercer une surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est
administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase, et il faudrait envisager d’administrer une dose plus
faible de l’hypolipidémiant. Quand l’administration de
l’atorvastatine et de PREZCOBIX™ est désirée, il est
recommandé de commencer par une dose d’atorvastatine de
10 mg die. On peut alors augmenter progressivement la dose
d’atorvastatine en fonction de la réponse clinique.
Antagonistes des
↔ darunavir
récepteurs H2 et
↔ cobicistat
inhibiteurs de la pompe
à protons :
cimétidine
famotidine
nizatidine
ranitidine
ésoméprazole
lansoprazole
oméprazole
pantoprazole
rabéprazole
D’après des explications d’ordre mécaniste (c.-à-d. baisse de
l’acidité gastrique), il ne devrait y avoir aucune interaction lorsque
PREZCOBIX™ et des antagonistes des récepteurs H2 sont
administrés en concomitance.
Immunosupresseurs :
cyclosporine
évérolimus
tacrolimus
sirolimus
↑ immunosupresseurs
PRCB06182014CPMF_NDS
PREZCOBIX™ peut donc être co­administré avec des
antagonistes des récepteurs H2 et des inhibiteurs de la pompe à
protons sans ajustements posologiques.
Les concentrations plasmatiques de cyclosporine, d’évérolimus,
de tacrolimus ou de sirolimus peuvent augmenter en cas de coadministration avec PREZCOBIX™. Il est recommandé de
surveiller les concentrations thérapeutiques des agents
immunosupresseurs en cas de co-administration avec
PREZCOBIX™.
Page 29 de 66
Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Analgésiques
↓ méthadone
narcotiques :
↑ norbuprénorphine
méthadone
buprénorphine/naloxone
Commentaire clinique
Il est possible qu’aucun ajustement posologique de la
buprénorphine ou de la méthadone ne soit nécessaire lorsqu’on
administre ces médicaments en concomitance avec
PREZCOBIX™. Toutefois, une surveillance clinique étroite est
recommandée, car certains patients pourraient avoir besoin
d’ajustements posologiques de la buprénorphine ou de la
méthadone.
mépéridine
↓ mépéridine
On peut s’attendre à ce que PREZCOBIX™ diminue les
concentrations de mépéridine et qu’il augmente les concentrations
de son métabolite normépéridine. Il n’est pas recommandé
d’augmenter les doses de mépéridine ou de PREZCOBIX™ ni de
les utiliser ensemble à long terme en raison des concentrations
accrues du métabolite normépéridine, lequel a des propriétés
analgésiques et stimulatrices du SNC (c.-à-.d. un potentiel
convulsivant).
fentanyl
oxycodone
tramadol
↑ fentanyl
↑ oxycodone
↑ tramadol
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces analgésiques
peut augmenter les concentrations de l’analgésique (inhibition du
CYP2D6 et/ou du CYP3A). Il est recommandé d’exercer une
surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est administré en
concomitance avec ces analgésiques.
Neuroleptiques :
perphénazine
rispéridone
↑ neuroleptiques
La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces neuroleptiques
peut augmenter les concentrations du neuroleptique (inhibition du
CYP3A et/ou du CYP2D6). Il est recommandé d’exercer une
surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est administré en
concomitance avec des neuroleptiques, et il faudrait envisager
d’administrer une dose plus faible du neuroleptique.
Inhibiteurs de la
protéase NS3-4A
[antiviraux à action
directe sur le virus de
l’hépatite C (VHC)] :
bocéprévir
télaprévir
↓ darunavir
↓ bocéprévir
↓ télaprévir
L’administration concomitante de PREZCOBIX™ et de
bocéprévir ou de télaprévir peut abaisser les concentrations du
darunavir, du bocéprévir et/ou du télaprévir (mécanisme inconnu).
La co-administration de PREZCOBIX™ et de bocéprévir ou de
télaprévir n’est donc pas recommandée.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Commentaire clinique
Inhibiteurs de la PDE5:
sildénafil
tadalafil
vardénafil
↑ inhibiteurs de la PDE-5 L’administration concomitante de PREZCOBIX™ avec un
inhibiteur de la PDE-5 peut augmenter le risque d’effets
indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE-5, comme
l’hypotension, les syncopes, les troubles de la vue et le priapisme.
Utilisation des inhibiteurs de la PDE-5 dans le traitement de la
dysfonction érectile :
On doit faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de la PDE-5 dans le traitement de la dysfonction
érectile. En cas de co-administration de sildénafil ou de tadalafil
avec le darunavir, on s’attendrait à une augmentation considérable
de la concentration de PDE-5 et à une possibilité d’augmentation
des événements indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE-5, dont
l’hypotension, des changements visuels, les syncopes et le
priapisme. Si l’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de
sildénafil ou de tadalafil est nécessaire, il est recommandé
d’utiliser le sildénafil en dose unique ne dépassant pas 25 mg en
48 heures ou d’utiliser le tadalafil en dose unique ne dépassant pas
10 mg en 72 heures.
Utilisation des inhibiteurs de la PDE-5 dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire :
L’utilisation du sildénafil est contre-indiquée (voir le tableau 4).
Le vardénafil ne doit pas être utilisé avec PREZCOBIX™.
Sédatifs/hypnotiques :
buspirone
clorazépate
diazépam
flurazépam
↑ sédatifs/hypnotiques
midazolam administré
par voie parentérale
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La co-administration de PREZCOBIX™ et de ces
sédatifs/hypnotiques peut augmenter les concentrations du
sédatif/hypnotique (inhibition du CYP3A). Il est recommandé
d’exercer une surveillance clinique lorsque PREZCOBIX™ est
administré en concomitance avec ces sédatifs/hypnotiques, et il
faudrait envisager d’administrer une dose plus faible du
sédatif/hypnotique.
L’administration concomitante de midazolam par voie parentérale
doit être effectuée dans un contexte qui assure un suivi clinique
étroit et la prise en charge médicale appropriée en cas de
dépression respiratoire ou de sédation prolongée. On doit
envisager une réduction de la dose de midazolam par voie
parentérale, surtout si plus d’une dose de midazolam est
administrée.
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Tableau 5 :
Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : des
modifications de la posologie ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées en se
basant sur des études sur les interactions médicamenteuses ou sur les interactions attendues
Classe de médicament
concomitant :
Nom du médicament
Effet sur la
concentration du
darunavir et/ou du
cobicistat ou du
médicament
concomitant
Inhibiteurs sélectifs du ↑ antidépresseurs
recaptage de la
sérotonine (ISRS) :
désipramine
sertraline
paroxétine
trazodone
Commentaire clinique
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et de ces
antidépresseurs peut augmenter les concentrations de
l’antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). Il est
donc recommandé d’exercer une surveillance clinique lorsque
PREZCOBIX™ est administré en concomitance avec ces
antidépresseurs, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie
de l’antidépresseur.
Autres INTI
Étant donné les différentes voies d’élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine,
zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés
par voie rénale, on ne s’attend à aucune interaction médicamenteuse entre ces médicaments et
PREZCOBIX™.
Interactions médicament-aliment
PREZCOBIX™, administré en comprimés doit être pris avec des aliments. Le type de nourriture
ne modifie pas l’exposition au darunavir de PREZCOBIX™.
Interactions médicament-plante médicinale
L’utilisation concomitante de PREZCOBIX™ et du millepertuis (Hypericum perforatum), ou de
produits contenant du millepertuis, est contre-indiquée. On prévoit que la co-administration
d’inhibiteurs de la protéase (y compris PREZCOBIX™) et de millepertuis entraînera une baisse
marquée des concentrations de l’inhibiteur de la protéase, ce qui pourrait se traduire par des
concentrations de darunavir sub-optimales, une perte de réponse virologique et un
développement possible de résistance à PREZCOBIX™ ou à la classe des inhibiteurs de la
protéase (voir Interactions médicament-médicament, tableau 4).
On n’a pas établi l’existence d’interactions avec d’autres produits à base de plantes.
Effets du médicament sur les essais de laboratoire
On n’a pas établi l’existence d’interactions avec des résultats d’essais de laboratoire.
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Page 32 de 66
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est composé de darunavir, un inhibiteur de la protéase du
VIH et de cobicistat, un agent de potentialisation pharmacocinétique. Les comprimés
PREZCOBIX™ doivent être avalés entiers sans les briser ni les écraser afin d’assurer
l’administration de la dose complète.
Une fois le traitement par PREZCOBIX™ commencé, les patients ne doivent pas modifier la
dose ni interrompre le traitement sans en avoir reçu la directive d’un professionnel de la santé. Si
l’abandon du traitement par les composants de PREZCOBIX™ est indiqué, si une modification
de la dose de darunavir est nécessaire ou si les patients sont incapables d’avaler le comprimé
PREZCOBIX™, le darunavir et le cobicistat sont aussi offerts dans des formes posologiques
séparées. Veuillez vous reporter aux renseignements thérapeutiques respectifs pour connaître
l’utilisation correcte de ces produits.
Posologie recommandée et ajustement posologique
Adultes
Le schéma posologique oral recommandé pour PREZCOBIX™ chez les patients ayant déjà été
traités ou non par des antirétroviraux est d’un comprimé, à prendre une fois par jour avec de la
nourriture. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition à PREZCOBIX™ (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicaments-nourriture et
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Effets des
aliments sur l’absorption orale).
Avant d’instaurer le traitement, il est recommandé d’effectuer un test génotypique. S’il n’est pas
possible d’effectuer le test, il est recommandé d’administrer PREZCOBIX™ seulement aux
patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la protéase.
Patients âgés
Il n’existe pas de données suffisantes quant à la dose recommandée chez les patients âgés de
65 ans et plus. En général, on doit faire preuve de prudence dans l’administration et le suivi de
PREZCOBIX™ chez les patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de diminution de la
fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie ou de pharmacothérapie concomitante.
(voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Patients pédiatriques
PREZCOBIX™ n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. L’innocuité et l’efficacité
de PREZCOBIX™ n’ont pas été établies chez les enfants. Dans des études précliniques sur le
darunavir, une toxicité et une mortalité ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du
darunavir (de 20 mg/kg à 1 000 mg/kg) jusqu’à l’âge de 23 et de 26 jours (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
PRCB06182014CPMF_NDS
Page 33 de 66
Populations et états pathologiques particuliers, Pédiatrie et TOXICOLOGIE,
Reproduction et développement).
Dysfonction hépatique
Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation de PREZCOBIX™ chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. L’efficacité et l’innocuité de PREZCOBIX™
n’ont pas été établies chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (voir
CONTRE-INDICATIONS). Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le foie. Les
résultats des études portant sur le darunavir/ritonavir et le cobicistat en monothérapie semblent
indiquer qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère ou modérée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Un traitement par PREZCOBIX™ ne doit pas être instauré en association avec un traitement
contenant de l’emtricitabine, de la lamivudine, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de
l’adéfovir chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 70 ml/min
car, en deçà de 50 ml/min, il faut ajuster la dose de ces médicaments, et de tels ajustements
posologiques n’ont pas été établis dans le cadre d’un traitement d’association avec
PREZCOBIX™ (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Prise de didanosine
Il faut administrer la didanosine entérosoluble au moins une heure avant ou deux heures après
PREZCOBIX™ et les aliments pour éviter des problèmes d’incompatibilité des formulations.
Dose oubliée
Si le patient a oublié de prendre une dose de PREZCOBIX™ et que moins de 12 heures se sont
écoulées depuis l’heure prévue, la dose oubliée doit être prise dès que possible. Si le patient a
oublié de prendre une dose de PREZCOBIX™ et que plus de 12 heures se sont écoulées depuis
l’heure prévue, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle. Les doses doivent être prises
avec de la nourriture et ne doivent pas être doublées.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
L’expérience du surdosage aigu avec PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est limitée chez
l’être humain. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de solution orale de darunavir seul et
jusqu’à 1 600 mg de la préparation en comprimés de darunavir pris en association avec le
ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans entraîner de symptômes indésirables.
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L’expérience clinique avec le cobicistat administré à des doses supérieures aux doses
thérapeutiques est limitée. Dans le cadre de deux études, on a administré une dose unique de
cobicistat à 400 mg à un total de 60 sujets sains. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé, et
on ne connaît pas les effets associés à des doses supérieures.
Il n’existe pas d’antidote spécifique à PREZCOBIX™. Le traitement du surdosage de
PREZCOBIX™ consiste à assurer les mesures de soutien habituelles avec surveillance des
signes vitaux et de l’état clinique du patient. On peut administrer du charbon activé pour aider à
éliminer la substance active non absorbée. Comme le darunavir et le cobicistat se lient en grande
partie aux protéines du plasma, la dialyse sera vraisemblablement peu efficace pour éliminer une
quantité significative des substances actives.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du
VIH-1. Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées par les gènes gag et pol
du VIH dans les cellules infectées par le virus, prévenant ainsi la maturation de particules virales
infectieuses.
Le darunavir se lie fortement à la protéase du VIH-1 avec un KD de 4,5 x 10-12 M.
Le darunavir n’inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines testées.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme de la sous-famille CYP3A.
L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition
systémique des substrats du CYP3A, comme le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et
la demi-vie est raccourcie par le métabolisme dépendant du CYP3A.
Pharmacodynamie
Électrocardiogramme (effet sur l’intervalle QT)
Dans le cadre d’un essai ouvert randomisé et contrôlé par placebo et par témoin actif suivant un
plan croisé en quatre phases, 40 sujets sains ont reçu des doses suprathérapeutiques de
darunavir/ritonavir à 1 600/100 mg une fois par jour et à 800/100 mg deux fois par jour pendant
sept jours.
À la concentration moyenne maximale observée dans cette étude, soit 6 599 ng/ml,
l’augmentation moyenne du QTcF a été de 2,2 ms avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral à
90 % de - 2,0 à 6,3 ms. Lorsqu’on évalue l’IC bilatéral à 90 % pour les variations moyennes de
QTcF à temps appareillés par rapport au contrôle par placebo, les limites supérieures des deux
groupes darunavir/ritonavir n’ont jamais franchi la barre des 10 ms. Dans le contexte de cet
essai, l’association darunavir/ritonavir ne semblait pas allonger l’intervalle QTc.
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Les effets du cobicistat sur l’électrocardiogramme ont été établis lors d’une étude portant sur
48 sujets sains. Le cobicistat n’a pas allongé l’intervalle QTcF à des doses de 250 mg et 400 mg,
donnant respectivement des expositions 2 à 4 fois supérieures à la dose thérapeutique
recommandée. Un modeste allongement de l’intervalle PR (+ 9,6 ms) a été observé à la Cmax, soit
3 à 5 heures après l’administration de 250 mg de cobicistat. Cette différence n’était pas
considérée comme cliniquement significative.
Dans une étude menée auprès de 35 sujets sains, les échocardiogrammes réalisés au départ et
après avoir reçu 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n’ont révélé
aucun changement significatif sur le plan clinique de la fonction ventriculaire gauche.
Effets sur la créatinine sérique
L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique a fait l’objet d’une étude de phase I menée auprès
de sujets dont la fonction rénale était normale (DFGe ≥ 80 ml/min, n = 18) ou dont l’insuffisance
rénale était légère à modérée (DFGe 50 à 79 ml/min, n = 12). Une variation statistiquement
significative par rapport au départ du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé
selon la méthode de Cockcroft-Gault, a été observée après 7 jours de traitement par le cobicistat
à 150 mg chez les sujets dont la fonction rénale était normale (9,9 ± 13,1 ml/min) et chez ceux
dont l’insuffisance rénale était légère à modérée (11,9 ± 7,0 ml/min).
Ces baisses du DFGe, calculé selon la méthode de Cockcroft-Gault, étaient réversibles après
l’arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit réel de filtration glomérulaire, déterminé en
fonction de la clairance du médicament test, l’iohexol, n’a pas été modifié par rapport au départ
après le traitement par le cobicistat chez les sujets dont la fonction rénale était normale ni chez
ceux dont l’insuffisance rénale était légère à modérée, ce qui indique que le cobicistat inhibe la
sécrétion tubulaire de la créatinine ce qui se traduit par une réduction du DFGe calculé selon la
méthode de Cockcroft-Gault, sans avoir d’effet sur le débit réel de filtration glomérulaire.
Pharmacocinétique
Généralités
Dans une étude de biodisponibilité, l’exposition au darunavir s’est révélée comparable entre
PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) et le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die à l’état
d’équilibre et après un repas chez des patients sains.
La bioéquivalence entre PREZCOBIX™ et le darunavir/cobicistat à 800/150 mg, administrés en
concomitance en tant qu’agents individuels, a été établie chez des sujets sains à jeun et nourris
(voir ESSAIS CLINIQUES, Étude de base sur la biodisponibilité comparative).
Absorption et biodisponibilité
Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale de PREZCOBIX™ à des
volontaires sains. La concentration plasmatique maximale du darunavir en présence du cobicistat
est généralement atteinte en 3 à 4,5 heures. Les concentrations plasmatiques maximales de
cobicistat ont été observées 2 à 5 heures après l’administration orale de PREZCOBIX™ à des
volontaires sains.
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La biodisponibilité orale absolue d’une dose unique de 600 mg de darunavir seul a été
approximativement de 37 %.
Effets des aliments sur l’absorption orale
Lorsque le darunavir était administré avec de la nourriture, le taux et le degré d’exposition
étaient 2,27 et 1,7 fois supérieurs aux moments où il était administré sans nourriture. Les
comprimés PREZCOBIX™ doivent donc être pris avec des aliments. Le type de nourriture ne
modifie pas l’exposition au darunavir de PREZCOBIX™.
Distribution
Environ 95 % du darunavir est lié aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement
à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).
Le cobicistat est lié aux protéines plasmatiques humaines (97 à 98 %) et le rapport moyen des
concentrations plasmatiques de médicament dans le sang était d’environ 2.
Métabolisme
Les expériences in vitro réalisées avec des microsomes du foie humain indiquent que le
darunavir subit principalement une métabolisation oxydative. Le darunavir est largement
métabolisé par le système CYP hépatique, et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4.
Un essai réalisé avec du darunavir radiomarqué au 14C chez des volontaires sains a montré que la
majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir
à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs
du darunavir chez l’être humain; tous ont montré une activité contre le VIH de type sauvage au
moins 10 fois inférieure à celle du darunavir.
Le cobicistat est métabolisé par l’oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6
(voie mineure) et n’est pas métabolisé par glucuronidation. Après l’administration par voie orale
d’une dose de cobicistat radiomarqué au 14C, 99 % de la radioactivité circulant dans le plasma
étaient du cobicistat inchangé. De faibles taux de métabolites on été observés dans l’urine et dans
les selles, ce qui ne contribue pas à l’activité inhibitrice du CYP3A du cobicistat.
Excrétion
Après l’administration d’une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on
a retrouvé environ 79,5 % et 13,9 % de la dose administrée dans les fèces et dans l’urine,
respectivement. Environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée se sont trouvés sous forme de
darunavir inchangé dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale
du darunavir a été de 11 h environ quand il était combiné au cobicistat. La clairance du darunavir
intraveineux utilisé seul (à raison de 150 mg) et en association avec le ritonavir à faible dose était
de 32,8 l/h et 5,9 l/h, respectivement.
Après l’administration par voie orale d’une dose de cobicistat radiomarqué au 14C, 86 % et 8,2 %
de la dose administrée ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans les urines. La
demi-vie d’élimination terminale médiane du cobicistat est d’environ 3 à 4 heures.
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Populations et états pathologiques particuliers
Pédiatrie
Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de PREZCOBIX™ n’a été réalisée chez les
enfants. PREZCOBIX™ n’est pas indiqué chez les patients de moins 18 ans.
Gériatrie
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du darunavir
(administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose) ne varie pas considérablement dans
le groupe d’âge (18 à 75 ans) évalué chez les patients atteints de VIH (n = 12, ≥ 65 ans) (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie).
La pharmacocinétique de PREZCOBIX™ n’a pas été entièrement évaluée chez les personnes
âgées (65 ans et plus).
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population montrent une exposition au darunavir
(administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose) légèrement plus importante
(16,8 %) chez les femmes infectées par le VIH (n = 68) comparativement aux hommes. Cette
différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée au sexe n’a été identifiée pour
le cobicistat.
Race
L’analyse pharmacocinétique de population portant sur le darunavir (administré en concomitance
avec du ritonavir à faible dose) chez les patients infectés par le VIH a indiqué que la race n’a pas
d’effet apparent sur l’exposition au darunavir.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’origine ethnique n’a été
identifiée pour le cobicistat.
Insuffisance hépatique
PREZCOBIX™ n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.
Dans une étude à doses multiples associant darunavir et ritonavir (600/100 mg) deux fois par
jour, il a été démontré qu’à l’état d’équilibre les paramètres pharmacocinétiques du darunavir
chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (classe A de Child-Pugh , n = 8) ou
modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L’effet
d’une dysfonction hépatique grave sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir n’a pas
été étudié (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. La pharmacocinétique du
cobicistat a été étudiée chez des sujets non infectés par le VIH-1 qui présentaient une
insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sans révéler de différences
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cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique du cobicistat chez ces sujets par rapport à
des sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh ) sur la
pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.
Co-infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C
Lors des essais cliniques, on n’a pas obtenu de données pharmacocinétiques suffisantes pour
déterminer l’effet d’une co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C sur la
pharmacocinétique de PREZCOBIX™.
Insuffisance rénale
PREZCOBIX™ n’a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonction rénale.
Les résultats d’une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de
darunavir/ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunavir administrée est excrétée
dans l’urine sous forme inchangée. Comme le darunavir se lie en grande partie aux protéines
plasmatiques, il est peu probable qu’il soit éliminé de façon significative par l’hémodialyse ou la
dialyse péritonéale. Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les insuffisants rénaux,
l’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir
n’était pas modifiée de façon significative chez les insuffisants rénaux modérés infectés par le
VIH (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min, n = 20) (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie
recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).
Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le
VIH-1 et atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée en deçà de
30 ml/min). Aucune différence significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été
observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave et chez les sujets sains, ce qui
est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
CONSERVATION ET STABILITÉ
Conserver les comprimés PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) entre 15 et 30 °C.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Comprimés PREZCOBIX™
Les comprimés PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) à 800/150 mg sont roses, ovales et
pelliculés; ils renferment une quantité d’éthanolate de darunavir équivalant à 800 mg de
darunavir par comprimé et 150 mg de cobicistat. Chaque comprimé porte les inscriptions en
creux « 800 » d’un côté et « TG » de l’autre. Chaque flacon contient 30 comprimés.
Chaque comprimé contient également les ingrédients inertes suivants : cellulose microcristalline
silicifiée, crospovidone, hypromellose et stéarate de magnésium. L’enrobage du comprimé est
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constitué d’un film OPADRY® II rose (polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique partiellement
hydrolysé, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir).
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom commun :
Éthanolate de darunavir
Nom chimique :
Éthanolate [(1S,2R)-3-[[(4-aminophényl)sulfonyl](2-méthylpropyl)amino]-2-hydroxy-1(phénylméthyl)propyl]-acide carbamique (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl
ester
Formule moléculaire et masse moléculaire :
Formule moléculaire : C27H37N3O7S.C2H5OH
Masse moléculaire : 547,66 (593,73 sous forme d’éthanolate)
Formule développée :
H
O
O
O
H
O
O
S
H
O
H
N
H
• C2H5OH
N
H
OH
H3 C
NH2
CH 3
Propriétés physicochimiques :
Description physique : L’éthanolate de darunavir est une poudre blanche ou presque
blanche.
Solubilité : La solubilité du darunavir (ou de l’éthanolate de darunavir) dans l’eau est
d’environ 0,015 mg/ml à 20 °C.
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Nom commun :
Cobicistat
Nom chimique :
1,3-thiazol-5-ylméthyl[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(méthyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4yl]méthyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6diphénylhexan-2-yl]carbamate
Formule moléculaire et masse moléculaire :
Formule moléculaire : C40H53N7O5S2
Masse moléculaire : 776,0
Formule développée :
O
N
O
H3C
N
N
N
H
H
N
O
O
S
N
H
O
N
S
Propriétés physicochimiques :
Description physique : Le cobicistat est un solide de couleur blanche à jaunâtre. Le
cobicistat est adsorbé sur le dioxyde de silicium.
Solubilité : La solubilité du cobicistat est approximativement de 0,1 mg/ml dans l’eau
à 20 °C.
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ESSAIS CLINIQUES
Généralités
L’effet antirétroviral de PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est dû au darunavir. L’activité du
cobicistat administré comme agent de potentialisation pharmacocinétique du darunavir a été
démontrée dans le cadre d’études pharmacocinétiques durant lesquelles l’exposition au darunavir
à 800 mg potentialisé par le cobicistat à 150 mg correspondait à celle observée lorsqu’il était
potentialisé par le ritonavir à 100 mg. Le darunavir, comme composant de PREZCOBIX™, est
bioéquivalent au darunavir à 800 mg administré une fois par jour en concomitance avec le
cobicistat à 150 mg administré une fois par jour, tous deux utilisés en tant qu’agents individuels
(voir ESSAIS CLINIQUES, Études de base sur la biodisponibilité comparative).
L’efficacité de PREZCOBIX™ est confirmée par l’analyse des données de 24 semaines
provenant de l’étude GS-US-216-0130, menée auprès de patients ayant déjà été traités ou non; et
les deux essais de phase III : ARTEMIS (TMC114-C211), portant sur le darunavir/ritonavir à
800/100 mg die administré à des patients n’ayant jamais été traités; et ODIN (TMC114-C229),
portant sur le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die administré à des patients ayant déjà été
traités.
Pour connaître les études sur l’innocuité et l’efficacité de PREZISTA®, ou de TYBOST™, en
association avec d’autres agents antirétroviraux, veuillez aussi consulter les monographies de ces
produits.
Études de base sur la biodisponibilité comparative
Lors d’un essai ouvert de phase I, à dose unique, randomisé en trois volets et croisé avec deux
permutations, on a évalué le taux et le degré de l’absorption du darunavir après l’administration
d’un comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) et de deux
comprimés de darunavir à 400 mg (en présence de cobicistat à 150 mg) à 133 sujets des deux
sexes sains, à jeun et non à jeun (repas faible en matières grasses et en calories, et repas riche en
matières grasses et en calories).
Dans le volet 1, 74 sujets masculins et féminins à jeun ont reçu au hasard une dose orale unique
de 800 mg de darunavir sous forme de comprimés à 400 mg (2 x 400 mg) et 150 mg de cobicistat
(traitement A), puis une dose orale unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat sous forme
d’un seul comprimé (association à doses fixes) (traitement B); la période de sevrage entre les
traitements était d’au moins 7 jours. Les résultats montrent que la biodisponibilité du darunavir
et du cobicistat contenus dans le comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à
doses fixes) est comparable à celle du darunavir (2 x 400 mg) et du cobicistat (150 mg)
administrés en concomitance à des sujets à jeun.
Dans le volet 2, 40 sujets masculins et féminins non à jeun (repas faible en matières grasses et en
calories) ont reçu au hasard une dose orale unique de 800 mg de darunavir sous forme de
comprimés à 400 mg (2 x 400 mg) et 150 mg de cobicistat (traitement C), puis une dose orale
unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat (association à doses fixes) (traitement D); la
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période de sevrage entre les traitements était d’au moins 7 jours. Les résultats montrent que la
biodisponibilité du darunavir et du cobicistat contenus dans le comprimé de darunavir/cobicistat
à 800/150 mg (association à doses fixes) est comparable à celle du darunavir (2 x 400 mg) et du
cobicistat (150 mg) administrés en concomitance à des sujets non à jeun ayant reçu un repas
faible en matières grasses et en calories. Le résumé des résultats est présenté au tableau 6.
Tableau 6 :
Darunavir
Paramètre
ASCdern
(ng.h/ml)
ASC∞
(ng.h/ml)
Cmax
(ng/ml)
Tmax3
(h)
T ½4
(h)
Cobicistat
Paramètre
Résumé des données comparatives de biodisponibilité chez des patients à jeun et non à jeun
Moyenne géométrique selon la méthode des moindres carrés
Moyenne arithmétique (CV %)
À jeun
Non à jeun (déjeuner standard)
Ratio des
Ratio des
moyennes
moyennes
géométriques
géométriques (%)
Test1
Référence2
Test1
Référence2
(%) (intervalle
(intervalle de
de confiance à
confiance à
90 %)
90 %)
42 831
44 524
96,20
74 744
76 499
97,71
46 329 (39,9)
47 326 (38,7) (90,98 – 101,71) 78 942 (33,8) 81 483 (33,8)
(93,08 – 102,57)
96,00
97,81
43 058
44 851
74 302
75 962
(92,85 – 103,05)
46 291 (40,6)
47 668 (39,2) (90,30 – 102,07) 78 811 (34,6) 79 836 (33,7)
2 950
2 992
98,59
6 650
6 873
96,76
3 087 (30,0)
3 129 (29,8)
(93,72 – 103,73)
6 773 (19,8)
6 979 (17,2)
(93,06 – 100,60)
3,00
3,00
4,03
4,00
(1,00 – 12,00) (1,00 – 12,00)
(1,50 – 9,05)
(1,00 – 9,00)
7,6 (46,9)
7,2 (46,2)
6,7 (51,3)
À jeun
Test1
Référence2
Ratio des
moyennes
géométriques
(%) (intervalle
de confiance à
90 %)
5,5 (29,6)
Non à jeun (déjeuner standard)
Ratio des
moyennes
géométriques (%)
Test1
Référence2
(intervalle de
confiance à
90 %)
97,82
5 751
5 879
(94,65 – 101,10)
6 285 (43,5)
6 401 (42,9)
4 175
101,20
4 962
(91,77 – 111,61)
(50,2 %)
4 390
ASC∞
4 580
104,33
5 842
5 975
5 106
(ng.h/ml)
5 448 (55,2 %)
(94,85 – 114,77)
6 388 (43,5)
6 511 (42,8)
(48,4 %)
Cmax
591
572
103,40
789
808
(ng/ml)
697 (48,6 %)
664 (45,4 %) (94,25 – 113,44)
819 (27,0)
823 (25,3)
Tmax3
2,00
2,50
4,00
3,99
(h)
(1,00 – 5,03)
(1,00 – 5,03)
(1,00 – 5,02)
(1,00 – 5,03)
T ½4
3,9
4,0
3,8 (22,2)
3,9 (21,8)
(h)
(21,0 %)
(22,3 %)
1
Comprimé de darunavir/cobicistat à 800/150 mg (association à doses fixes) (G006)
2
Comprimés de darunavir (2 x 400 mg) (F030) + comprimé de cobicistat (150 mg)
3
Médiane arithmétique exprimée (intervalle) seulement
4
Moyenne arithmétique exprimée (CV %) seulement
ASCdern
(ng.h/ml)
4 226
5 219 (58,5 %)
97,77
(94,60 – 101,05)
97,65
(93,77 – 101,70)
Dans le volet 3, l’effet des aliments sur la biodisponibilité orale du darunavir, lorsqu’il est
administré sous forme de comprimé associant des doses fixes de darunavir/cobicistat, a été
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évalué chez 19 sujets de sexe masculin et féminin. L’exposition au darunavir après
l’administration d’une dose unique de 800/150 mg de darunavir/cobicistat sous forme d’un seul
comprimé (association à doses fixes) était plus importante lorsque les sujets avaient pris un
déjeuner riche en matières grasses que lorsqu’ils étaient à jeun; les valeurs de la Cmax, de
l’ASCdern et de l’ASC∞ pour le darunavir étaient, respectivement, 2,27; 1,63 et 1,70 fois
supérieures. L’exposition au cobicistat après l’administration d’une dose unique de 800/150 mg
de darunavir/cobicistat sous forme d’un seul comprimé (association à doses fixes) était
comparable lorsque le médicament était administré avec un déjeuner riche en matières grasses ou
à jeun.
Patients adultes n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux (TMC114-C211
[ARTEMIS])
Les données sur l’efficacité du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die chez des patients n’ayant
jamais été traités par des antirétroviraux sont basées sur des analyses de données à 192 semaines
provenant de l’essai ouvert de phase III TMC114-C211, randomisé et contrôlé, qui a comparé le
darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au lopinavir/ritonavir à 800/200 mg par jour (administré
deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux groupes ont reçu un traitement de base à dose
fixe composé de fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg die (TDF) et d’emtricitabine à
200 mg die (FTC). Les caractéristiques démographiques et les données de départ étaient
équilibrées entre le groupe sous darunavir/ritonavir et celui sous lopinavir/ritonavir.
Dans le cadre de l’essai ARTEMIS, l’analyse des données après 192 semaines de traitement a
révélé une efficacité antirétrovirale durable et un bénéfice immunologique dans le groupe sous
darunavir/ritonavir. D’après l’analyse à 192 semaines, la réponse virologique (ARN du
VIH-1 < 50 copies/ml) dans la population en ITT a été de 68,8 % (n = 343) chez les patients du
groupe sous darunavir/ritonavir par rapport à 57,2 % (n = 346) chez ceux du groupe sous
lopinavir/ritonavir (p < 0,001; différence = 11,6 %; IC à 95 % = [- 4,4 à 18,8]).
Patients adultes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral ne présentant aucune
mutation associée à une résistance au darunavir (TMC114-C229 [ODIN])
Les données sur l’efficacité du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die chez des patients ayant déjà
reçu un traitement antirétroviral ne présentant aucune mutation associée à une résistance au
darunavir sont basées sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III TMC114-C229 (ODIN)
randomisé et ouvert, qui comparait le darunavir/ritonavir à 800/100 mg die au darunavir/ritonavir
à 600/100 mg b.i.d. Les deux groupes ont reçu un traitement de base optimisé consistant en au
moins deux INTI choisis par l’investigateur. Aucune disparité n’a été observée entre les deux
groupes.
Dans l’analyse primaire des données de 48 semaines, la réponse virologique, définie comme une
charge virale plasmatique confirmée de l’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (ITT, délai avant la
perte de la réponse virologique), était de 72,1 % (n = 294) pour le groupe sous
darunavir/ritonavir die et de 70,9 % (n = 296) pour le groupe sous darunavir/ritonavir b.i.d.
(p < 0,001; différence = 1,2 %; IC à 95 % [- 6,1 à 8,5]).
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GS-US-216-0130
Données démographiques et méthodologie de l’essai
L’essai GS-US-216-0130 est un essai de phase III ouvert, à un seul groupe, qui évaluait la
pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du darunavir administré en
association avec le cobicistat à 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (dont 295 n’ayant
jamais été traités et 18 ayant déjà été traités). Ces patients ont reçu le darunavir à 800 mg une
fois par jour en association avec le cobicistat à 150 mg une fois par jour, en plus d’un traitement
de base choisi par l’investigateur composé de deux INTI actifs.
Au moment de la sélection, le test génotypique des patients infectés par le VIH-1 qui étaient
admissibles à cet essai n’a révélé aucune mutation associée à une résistance au darunavir et a
indiqué un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 1 000 copies/ml. La réponse virologique était
définie, à l’aide d’une analyse instantanée, comme une charge virale plasmatique confirmée de
l’ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies/ml.
Tableau 7 :
0130
Caractéristiques démographiques et données de départ des patients de l’essai GS-US-216Essai GS-US-216-0130 ouvert
Âge médian (ans)
(tranche d’âge, ans)
Sexe
Masculin
Féminin
Race
Blanche
Noire
Amérindienne ou autochtone de l’Alaska
Asiatique
Autochtone d’Hawaï ou insulaire du Pacifique
Autre
Taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 au départ
(log10 copies/ml)
Numération initiale médiane de cellules CD4+, 106 (cellules/l)
(intervalle, cellules/l)
Pourcentage de patients dont la charge virale au départ est
≥ 100 000 copies/ml
Pourcentage de patients dont la numération initiale de
cellules CD4+ est ≤ 200 x 106 cellules/l
Tous les sujets
darunavir/cobicistat à 800/150 mg die + TBO
N = 313
35
(18-72)
89 %
11 %
60 %
35 %
1%
1%
1%
3%
4,8
361,0 (5-1 473)
42 %
19 %
N = nombre total de patients appartenant à la population en ITT pour lesquels on dispose de données
TBO = traitement de base optimisé
Résultats de l’étude
Le tableau ci-dessous présente les données sur l’efficacité provenant des analyses à 24 semaines
de l’essai GS-US-216-0130 :
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Tableau 8 :
Réponse virologique au traitement randomisé de l’essai GS-US-216-0130 après 24 semaines
Tous les sujets
darunavir/cobicistat à 800/150 mg die + TBO
N = 313
Patients présentant une efficacité virologique correspondant à
82,4 %
un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
Échec virologique1
11,5 %
Aucune donnée associée à la réponse virologique pour la plage
de 24 semaines2
Raisons
Étude abandonnée en raison d’événements indésirables ou de
4,5 %
décès3
Étude abandonnée pour d’autres raisons4
1,0 %
Données manquantes pour la plage de temps‡, mais participe
0,6 %
toujours à l’étude
N = nombre total de sujets pour lesquels on dispose de données
1
Patients qui ont arrêté le traitement avant la semaine 24 pour manque ou perte d’efficacité; patients dont la charge virale était ≥ 50 copies/ml
pour la plage de 24 semaines et patients dont le traitement de base a été modifié de façon non autorisée dans le protocole.
2
Plage de 20 à 30 semaines
3
Patients qui ont abandonné en raison d’événements indésirables ou de décès à n’importe quel moment de la plage de temps à partir du jour 1,
si aucune donnée relative à la réponse virologique au traitement n’a été obtenue pour la plage de temps spécifiée.
4
D’autres raisons comprennent : consentement annulé, perdus de vue, etc., si la charge virale était < 50 copies/ml, au moment de l’abandon.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacodynamie
Électrocardiogramme
Voir Monographie de produit, partie I : MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE, Pharmacodynamie.
Pharmacocinétique
Absorption
La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de cobicistat est généralement
atteinte en 3 à 4,5 heures. Les concentrations plasmatiques maximales de cobicistat ont été
observées 2 à 5 heures après l’administration orale de PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) à
des volontaires sains. La biodisponibilité orale absolue d’une dose unique de 600 mg de
darunavir seul a été approximativement de 37 %.
Le tableau 9 présente les concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre en fonction
du temps pour le darunavir/cobicistat à 800/150 mg die.
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Tableau 9 :
Heures de
mesure
0h
1h
2h
3h
3,5 h
4h
4,5 h
5h
6h
8h
10 h
12 h
24 h
Profils des concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre en fonction du temps
pour le darunavir et le cobicistat à 800/150 mg die après les semaines 2 à 8 (sous-étude de
pharmacocinétique de l’étude GS-US-216-0130, n = 60)
Darunavir
Cobicistat
Moyenne ± É-T
Moyenne ± É-T
CV (%)
CV (%)
(ng/ml)
(ng/ml)
1 560 ± 1 328
3 534 ± 2 132
5 646 ± 2 048
6 762 ± 1 855
6 777 ± 1 771
6 813 ± 1 876
6 755 ± 2 053
6 328 ± 1 959
5 568 ± 1 875
4 321 ± 1 681
3 558 ± 1 498
3 226 ± 1 331
1 311 ± 969,5
85,1
60,3
36,3
27,4
26,1
27,5
30,4
31,0
33,7
38,9
42,1
41,3
74,0
76,2 ± 186,2
390,2 ± 375,1
663,5 ± 371,5
822,2 ± 374,6
826,8 ± 338,5
821,4 ± 342,5
834,6 ± 341,2
787,7 ± 322,2
681,9 ± 283,6
485,6 ± 233,8
343,8 ± 204,9
244,1 ± 165,3
32,8 ± 99,9
244,3
96,1
56,0
45,6
40,9
41,7
40,9
40,9
41,6
48,2
59,6
67,7
289,4
Dans le cadre d’études comparatives de biodisponibilité, la concentration minimale (Cmin)
moyenne relative du darunavir à l’état d’équilibre potentialisé par le cobicistat, était inférieure à
la Cmin du darunavir potentialisé par le ritonavir.
Effets des aliments sur l’absorption orale
Lorsque le darunavir est administré avec de la nourriture, sa biodisponibilité relative est 1,7 fois
supérieure comparativement aux moments où il est administré sans nourriture. De ce fait, pour
atteindre une exposition optimale, les comprimés PREZCOBIX™ doivent être pris avec des
aliments. Le type de nourriture ne modifie pas l’exposition à PREZCOBIX™ (voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,
Interactions médicaments-nourriture).
Distribution
Environ 95 % du darunavir est lié aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement
à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) plasmatique.
Le cobicistat se lie à 97-98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen des
concentrations plasmatiques de médicament dans le sang était d’environ 2.
Métabolisme
Les expériences in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que le darunavir subit
essentiellement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est largement métabolisé par le système
CYP hépatique, et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4. On a identifié au moins
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trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l’être humain; tous ont montré une activité contre
le VIH de type sauvage au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir.
Le cobicistat est métabolisé par l’oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6
(voie mineure) et n’est pas métabolisé par glucuronidation. Après l’administration orale d’une
dose de cobicistat radiomarqué au 14C, 99 % de la radioactivité circulant dans le plasma étaient
du cobicistat inchangé. On observe de faibles taux de métabolites dans l’urine et dans les selles,
ce qui ne contribue pas à l’activité inhibitrice du CYP3A du cobicistat.
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été de 11 h environ quand il était combiné au
cobicistat. Après l’administration de darunavir radiomarqué au 14C et associé au ritonavir à faible
dose, on a pu retrouver respectivement dans les selles et dans l’urine environ 79,5 % et 13,9 %
de la dose administrée de darunavir radiomarqué au 14C.
Après l’administration par voie orale d’une dose de cobicistat radiomarqué au 14C, on a pu
retrouver respectivement dans les selles et dans l’urine 86 % et 8,2 % de la dose administrée. La
demi-vie d’élimination terminale médiane du cobicistat est d’environ 3 à 4 heures.
Interactions médicament-médicament
Voir également CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
Le darunavir est un inhibiteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le cobicistat est un
puissant inhibiteur de l’isoenzyme 3A4 et un faible inhibiteur de l’isoenzyme 2D6 du
cytochrome P450. Le cobicistat ne devrait pas inhiber les enzymes CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 ni CYP2C19. Le cobicistat ne devrait pas induire l’activité des enzymes
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase
(UGT) 1A1 ou de la protéine liée à la multirésistance médicamenteuse 1 (MDR1). Le cobicistat
inhibe les transporteurs de la glycoprotéine p (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du
sein (BCRP), de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Par conséquent, l’administration concomitante
de PREZCOBIX™ et de médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP3A, ou le
CYP2D6, ou qui sont des substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3
peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui
pourrait amplifier ou prolonger leur effet thérapeutique et les événements indésirables.
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui sont des
inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du
cobicistat, ce qui se traduirait par une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et
de cobicistat. L’administration concomitante de PREZCOBIX™ et d’autres médicaments qui
inhibent le CYP3A pourrait réduire la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat.
Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur PREZCOBIX™.
Comme PREZCOBIX™ contient du darunavir et du cobicistat, les interactions qui ont été
identifiées avec le darunavir (en association avec le ritonavir à faible dose) et avec le cobicistat
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déterminent les interactions qui peuvent se produire avec PREZCOBIX™. Des études sur les
interactions médicamenteuses avec le darunavir/ritonavir et avec le cobicistat ont été menées
chez des adultes seulement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de TYBOST™ et de
PREZISTA®.
Analyses pharmacocinétiques de population
Darunavir/cobicistat
D’après les analyses pharmacocinétiques de population, les valeurs moyennes (É-T) de la C0h et
de l’ASC24h du darunavir sont respectivement de 2 043 (± 1 257) ng/ml et de
100 152 (± 32 042) ng.h/ml, obtenues chez des patients infectés par le VIH-1 après
l’administration orale de l’association darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour en tant
qu’agents individuels, en plus d’un traitement de base (sur la base d’un échantillon réduit, soit
298 patients de l’étude GS-US-216-0130); ces valeurs sont comparables à celles de la
pharmacocinétique du darunavir lorsque le darunavir/ritonavir à 800/100 mg est administré une
fois par jour (voir le tableau 10) à des patients infectés par le VIH-1.
Tableau 10 :
Analyses pharmacocinétiques estimatives de population du darunavir après l’administration
de doses multiples de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour, utilisés en
concomitance en tant qu’agents individuels + un traitement de base chez des sujets infectés
par le VIH-1 (étude GS-US-216-0130, analyse à 24 semaines)
Paramètre
ASC24h (ng∙h/ml)
Moyenne ± écart-type
Médiane (intervalle)
C0h (ng/ml)
Moyenne ± écart-type
Médiane (intervalle)
darunavir/cobicistat
800/150 mg une fois par jour + traitement de base
N = 298
100 152 ± 32 042
96 900
(34 500-224 000)
2 043 ± 1 257
1 875
(70-6 890)
N = nombre de patients présentant des données
Darunavir/ritonavir
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients infectés par le VIH ont mis en
évidence que les caractéristiques pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas notablement
différentes dans la tranche d’âge (18 à 75 ans) évaluée pour les patients infectés par le VIH. Les
analyses pharmacocinétiques de population ont montré une exposition au darunavir légèrement
plus importante chez les femmes infectées par le VIH comparativement aux hommes. Cette
différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Les analyses pharmacocinétiques du darunavir chez les patients infectés par le VIH indiquent
que la race n’a pas d’effet apparent sur l’exposition au darunavir. Les paramètres
pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre chez les patients présentant une dysfonction
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hépatique légère à modérée ont été comparables à ceux des patients sains; par conséquent, il
n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une dysfonction hépatique
légère à modérée. PREZCOBIX™ n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance
hépatique grave.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les caractéristiques
pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas significativement influencées chez les patients
infectés par le VIH et présentant une insuffisance rénale modérée. Il n’y a pas de données
pharmacocinétiques disponibles chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une
dysfonction rénale grave ou une maladie rénale au stade terminal. Cependant, puisque la
clairance rénale du darunavir et du cobicistat est limitée, on ne s’attend pas à une diminution de
la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale.
La pharmacocinétique du darunavir, administré en concomitance avec du ritonavir à faible dose
(100 mg), a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH-1.
Le tableau 11 présente les analyses pharmacocinétiques de population estimatives pour le
darunavir après l’administration orale de darunavir/ritonavir à 800/100 mg une fois par jour (sur
la base d’un échantillon réduit, soit 335 patients de l’étude TMC114-C211 et 280 patients de
l’étude TMC114-C229) à des patients infectés par le VIH-1.
Tableau 11 :
Analyses pharmacocinétiques de population estimatives du darunavir/ritonavir administré à
raison de 800/100 mg une fois par jour (étude TMC114-C211, analyse à 48 semaines, et étude
TMC114-C229, analyse à 48 semaines)
Paramètre
ASC24h (ng∙h/ml)1
Moyenne ± écart-type
Médiane (intervalle)
C0h (ng/ml)
Moyenne ± écart-type
Médiane (intervalle)
Étude TMC114­C211
darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour
N = 335
Étude TMC114­C229
darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour
N = 280
93 026 ± 27 050
87 854
(45 000-219 240)
93 334 ± 28 626
87 788
(45 456-236 920)
2 282 ± 1 168
2 041
(368-7 242)
2 160 ± 1 201
1 896
(184-7 881)
N = nombre total de patients pour lesquels on dispose de données. 1L’ASC24h est calculée sur la base de l’ASC12h x 2
MICROBIOLOGIE
Activité antivirale in vitro
Le darunavir montre une activité contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de
VIH­1 et les souches de laboratoire de VIH-2 dans les lignées de cellules T fortement infectées,
les cellules mononucléaires du sang périphérique humain et les monocytes/macrophages humains
avec des valeurs de CE50 médiane allant de 1,2 à 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir présente
une activité antivirale in vitro contre une large gamme d’isolats primaires du groupe M (A, B, C,
D, E, F, G) et du groupe O du VIH-1 avec des CE50 allant de < 0,1 à 4,3 nM.
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Ces CE50 sont nettement inférieures aux concentrations de toxicité cellulaire à 50 % situées entre
87 µM et > 100 µM. La CE50 du darunavir augmente d’un facteur médian de 5,4 en présence du
sérum humain.
Le darunavir a présenté une activité antivirale synergique quand il a été étudié en association
avec les IP ritonavir, nelfinavir ou amprénavir, et une activité antivirale additive quand il a été
étudié en association avec les IP indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, ainsi
qu’avec les inhibiteurs nucléosidiques (nucléotidiques) de la transcriptase inverse (IN(t)TI)
zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine ou ténofovir,
les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine, delavirdine,
étravirine ou éfavirenz et l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. Aucun antagonisme n’a été observé
in vitro entre le darunavir et ces différents antirétroviraux.
Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et
n’antagonise pas les effets antiviraux du darunavir.
Résistance in vitro
La sélection in vitro du virus résistant au darunavir provenant du génotype sauvage du VIH-1 a
été longue (plus de 2 ans). Les virus choisis ne pouvaient pas se développer en présence des
concentrations de darunavir supérieures à 220 nM. Les virus choisis dans ces conditions et
présentant une sensibilité réduite au darunavir (entre 23 et 50 fois) renfermaient deux à quatre
substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. L’identification des facteurs
déterminant la diminution de la sensibilité de ces virus au darunavir fait actuellement l’objet de
recherches.
La sélection in vitro de VIH-1 résistant au darunavir (intervalle (FC) : de 53 à 641 fois le
changement des valeurs de CE50) provenant de neuf souches de VIH-1 renfermant des mutations
associées à la résistance (MAR) à de multiples IP a entraîné l’apparition d’un total de
22 mutations dans la protéase, parmi lesquelles on retrouvait L10F, V32I, L33F, S37N, M46I,
I47V, I50V, L63P, A71V et I84V dans plus de 50 % des neuf isolats résistants au darunavir. Un
minimum de huit de ces mutations in vitro sélectionnées, dont au moins deux étaient déjà
présentes dans la protéase avant la sélection, étaient nécessaires dans la protéase du VIH-1 pour
que le virus devienne résistant (FC > 10) au darunavir.
Dans 1 113 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, à l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir,
au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, et dans 886 isolats initiaux
provenant des patients ayant déjà été traités, seuls les sous-groupes présentant > 10 mutations
associées à la résistance aux IP ont indiqué un FC médian > 10 pour le darunavir.
Résistance croisée in vitro
Une résistance croisée a été observée parmi différents IP. La diminution de la sensibilité au
darunavir est < 10 fois pour 90 % des 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, à
l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au
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tipranavir, ce qui indique que les virus résistants à la plupart des IP restent sensibles au
darunavir.
Sept des neuf virus résistants au darunavir choisis parmi les virus résistants aux IP présentaient
des données phénotypiques relatives au tipranavir. Six de ces virus présentaient un FC < 3 pour
les CE50 du tipranavir, indiquant une résistance croisée limitée entre ces deux IP.
Une résistance croisée entre le darunavir et les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la
transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les
inhibiteurs de fusion ou les inhibiteurs de l’intégrase est peu probable étant donné que les cibles
virales de ces inhibiteurs sont différentes.
Sélection in vivo de la résistance virale
Le profil de résistance de PREZCOBIX™ (darunavir/cobicistat) est déterminé par le darunavir.
Le cobicistat ne sélectionne aucune mutation du VIH associée à une résistance en raison de son
manque d’activité antivirale. Le profil de résistance de PREZCOBIX™ s’appuie sur l’analyse
des données de 24 semaines provenant de l’essai GS-US-216-0130 mené auprès de patients
ayant déjà été traités ou non, et de deux essais de phase III, l’un portant sur le darunavir/ritonavir
administré à des patients n’ayant jamais été traités, et l’autre sur le darunavir/ritonavir administré
à des patients ayant déjà été traités.
Sélection in vivo de la résistance virale pendant le traitement par PREZCOBIX™
D’après l’analyse à 24 semaines de l’essai GS-US-216-0130, aucune MAR aux IP ou aux INTI
ne s’est développée chez les patients n’ayant jamais été traités. Un patient ayant déjà été traité a
présenté une MAR liée au darunavir. Cette mutation n’était pas associée à une réduction de la
sensibilité au darunavir. Un patient ayant déjà été traité a développé une MAR aux INTI, laquelle
n’était pas associée à une diminution de la sensibilité aux INTI compris dans le traitement de
base.
Sélection in vivo de la résistance virale pendant le traitement par darunavir/ritonavir à
800/100 mg die
D’après l’analyse après 192 semaines de l’essai TMC114-C211 (ARTEMIS), le nombre
d’échecs virologiques était inférieur dans le groupe de patients ayant reçu du darunavir/ritonavir
à 800/100 mg die comparativement aux patients ayant reçu l’association lopinavir/ritonavir à
800/200 mg par jour (16,0 % par rapport à 20,5 %, respectivement). Parmi les échecs
virologiques dans le groupe sous darunavir/ritonavir présentant des données génotypiques
appariées au départ et à l’évaluation, on a identifié quatre patients présentant un développement
de MAR liées à des IP. Parmi les échecs virologiques dans le groupe sous lopinavir/ritonavir, on
a identifié neuf patients présentant un développement de MAR liées à des IP. Ceci n’a pas été
associé à une perte de sensibilité au lopinavir. Dans le groupe sous darunavir/ritonavir et dans
celui sous lopinavir/ritonavir, aucune mutation liée aux IP en cours de développement n’a été de
type primaire (c.-à-d. majeur). Dans quatre cas d’échec virologique sous darunavir/ritonavir et
dans sept cas d’échec virologique sous lopinavir/ritonavir, un maximum de deux MAR en voie
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de développement liées aux INTI ont été identifiées à la position 184 (n = 9); ces MAR étaient
associées à une baisse de sensibilité à l’emtricitabine (FTC) comprise dans le traitement de base
fixe.
D’après l’analyse à 48 semaines de l’essai TMC114-C229 (ODIN), le nombre d’échecs
virologiques était comparable dans le groupe de patients ayant reçu du darunavir/ritonavir à
800/100 mg die et dans celui ayant reçu du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. (22,1 % par
rapport à 18,2 %, respectivement). Parmi les patients ayant présenté un échec virologique, sept
patients (12 %) du groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die ont développé des
MAR liées à des IP, comparativement à quatre patients (10 %) du groupe ayant reçu du
darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. Seul un sujet, dans le groupe ayant reçu l’association
darunavir/ritonavir die, a développé des mutations liées aux IP de type primaire (majeur) (V32I,
M46I, L76V et I84V), qui comprenaient trois MAR liées au darunavir (V32I, L76V et I84V).
L’apparition de ces MAR liées au darunavir a été associée à une perte de sensibilité au darunavir.
Tous les patients en échec virologique dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à
600/100 mg b.i.d. sont restés sensibles au darunavir. Quatre patients (6,7 %) et trois patients
(7,1 %) en échec virologique ont développé une ou deux MAR liées aux INTI, respectivement,
dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et dans celui ayant reçu du
darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. Chez trois et deux de ces patients en échec virologique
dans le groupe ayant reçu du darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et dans celui ayant reçu du
darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d., respectivement, le développement de ces MAR liées aux
INTI (V75I+M184V; M184V; T215Y dans le groupe « die » et M184V; M41L+T215Y dans le
groupe « b.i.d. ») a été associé à une réduction de la sensibilité à un INTI compris dans le
traitement de base.
Résistance croisée in vivo avec d’autres inhibiteurs de la protéase
Parmi les échecs virologiques de l’essai GS-US-216-0130, aucune résistance croisée à d’autres
IP n’a été observée.
Parmi les échecs virologiques de l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée à d’autres IP n’a
été observée.
Parmi les virus isolés des patients recevant l’association darunavir/ritonavir à 800/100 mg die et
ayant subi un échec virologique dans le cadre de l’essai ODIN, 98 % sont restés sensibles au
darunavir après le traitement. Au sein du même groupe de patients, 96 à 100 % de ceux qui
étaient sensibles au départ à l’amprénavir, à l’atazanavir, à l’indinavir, au lopinavir, au
saquinavir ou au tipranavir sont demeurés sensibles à ces inhibiteurs de la protéase après le
traitement. Parmi les patients en échec virologique recevant le darunavir/ritonavir à 600/100 mg
b.i.d., aucune résistance croisée à d’autres IP n’a été observée.
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TOXICOLOGIE
Des études de toxicologie animale ont été réalisées avec le darunavir seul, chez des souris, des
rats et des chiens, et avec l’association darunavir/ritonavir chez les rats et les chiens. Des études
de toxicologie animale ont été réalisées avec le cobicistat seul, chez des souris, des rats, des
lapins et des chiens. Aucune étude chez l’animal n’a été menée avec le darunavir en association
avec le cobicistat. La toxicologie de l’association darunavir/cobicistat chez l’animal repose sur
les études menées avec chacun des produits isolément.
Dans les études de toxicologie chronique réalisées chez les rats et les chiens, on n’a observé que
des effets limités du traitement avec le darunavir. Chez le rat, les principaux organes affectés
étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation du sang, le foie et la thyroïde, et
les effets toxiques ont été observés aux doses de 100 mg/kg/jour ou plus et à des expositions
inférieures aux niveaux cliniques. Une baisse variable mais limitée des paramètres liés aux
globules rouges a été observée, ainsi que des augmentations du temps de céphaline activé. Les
changements observés au niveau du foie et de la thyroïde étaient considérés comme reflétant une
réponse adaptative à l’induction enzymatique chez le rat plutôt qu’un effet indésirable. Dans les
études de toxicité de l’association avec le ritonavir, aucun autre organe sensible à la toxicité n’a
été signalé chez le rat. Chez le chien, aucun effet toxique majeur n’a été observé et aucun organe
cible principal n’a été identifié comme étant affecté par des doses s’élevant jusqu’à
120 mg/kg/jour et à des expositions équivalentes à l’exposition clinique à la dose recommandée.
Carcinogenèse et mutagenèse
Le potentiel carcinogène du darunavir a été évalué par administration orale (gavage) chez la
souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150,
450 et 1 000 mg/kg ont été administrées à des souris, et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont
été administrées à des rats. Une augmentation dose-dépendante de l’incidence des adénomes et
carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des
adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir
n’a pas causé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence d’autres néoplasmes
bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les effets hépatocellulaires observés chez les rongeurs
sont considérés comme étant d’une pertinence limitée pour l’être humain. L’administration
répétée de darunavir à des rats a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et
une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, ce qui prédispose le rat, mais pas
l’être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions
systémiques (d’après l’ASC) au darunavir étaient comprises entre 0,4 et 0,7 fois (souris) et entre
0,7 et 1 fois (rats) celles observées chez l’être humain aux doses thérapeutiques recommandées
(600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour). Le darunavir ne s’est pas
révélé mutagène ou génotoxique lors d’une série de tests in vitro et in vivo comprenant le test de
mutation inverse bactérienne (test d’Ames), le test d’aberrations chromosomiques sur
lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris.
Dans une étude de cancérogénicité à long terme portant sur le cobicistat chez la souris, aucune
augmentation de l’incidence des tumeurs liée au médicament n’a été observée à des doses allant
jusqu’à 50 et 100 mg/kg/jour (mâles et femelles, respectivement). Les expositions au cobicistat à
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ces doses étaient, respectivement, environ 7 fois (pour les mâles) et 16 fois (pour les femelles)
supérieures à l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne. Dans une
étude de cancérogénicité à long terme portant sur le cobicistat chez le rat, une augmentation de
l’incidence des adénomes des cellules folliculaires ou des carcinomes de la glande thyroïde a été
observée à des doses de 25 et 50 mg/kg/jour chez les mâles et de 30 mg/kg/jour chez les
femelles. Les résultats concernant les cellules folliculaires sont considérés comme spécifiques au
rat, secondaires à l’induction des enzymes microsomales hépatiques et au déséquilibre des
hormones thyroïdiennes, et ils ne sont pas pertinents pour l’humain. Aux doses maximales
testées lors de l’étude de cancérogénicité chez le rat, les expositions systémiques étaient environ
2 fois supérieures à l’exposition systémique humaine à la dose thérapeutique quotidienne.
Le cobicistat n’était pas génotoxique dans le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames),
le test de lymphomes chez la souris ou le test de micronoyaux chez le rat.
Cardiovasculaire
Les études ex vivo chez le lapin et in vivo chez le chien laissent penser que le cobicistat a un
faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement allonger l’intervalle PR et
diminuer la fonction du ventricule gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois
supérieures à l’exposition humaine à la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie,
Électrocardiogramme (effet sur l’intervalle QT).
Reproduction et développement
On a étudié la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rats traités par le
darunavir, et des études de tératogénicité ont été réalisées chez des souris, des rats et des lapins;
en outre, l’étude du développement prénatal et postnatal a été réalisée chez des rats.
Dans l’étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce menée avec le darunavir,
on a observé une baisse significative du gain pondéral avec réduction proportionnelle ultérieure
du nombre des ovulations, entraînant une diminution du nombre des fœtus vivants chez des rates
traitées avec 1 000 mg/kg. Par ailleurs, on n’a observé aucun effet sur l’accouplement ou la
fertilité avec un traitement par le darunavir à des doses s’élevant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et à
des niveaux d’exposition inférieurs à ceux observés chez l’être humain à la dose clinique
recommandée (ASC-0,5 fois). Jusqu’à ce même niveau posologique, on n’a pas observé d’effet
tératogène avec le darunavir chez les rats ou les lapins recevant uniquement le darunavir ni chez
les souris recevant l’association darunavir/ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus faibles
que ceux obtenus avec la dose clinique recommandée chez l’être humain. Dans l’évaluation du
développement prénatal et postnatal chez les rats, le darunavir, seul ou avec le ritonavir, a
entraîné une baisse passagère du gain pondéral de la progéniture pendant la période de lactation.
Cette baisse a été attribuée à l’exposition au médicament par l’entremise du lait maternel.
Aucune fonction post-sevrage n’a été modifiée par le darunavir utilisé seul ou en association
avec le ritonavir.
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Chez de jeunes rats recevant des doses directes de darunavir (allant de 20 mg/kg à 1 000 mg/kg)
jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une mortalité a été observée, de même que des convulsions chez
certains animaux. Dans cet intervalle d’âge, les expositions plasmatiques, hépatiques et
cérébrales étaient dépendantes de la dose et de l’âge et étaient considérablement supérieures à
celles observées chez des rats adultes. Ces résultats ont été attribués à l’ontogénie des enzymes
hépatiques du CYP450 participant au métabolisme du darunavir et à l’immaturité de la barrière
hémato-encéphalique. Aucune mortalité liée au traitement n’a été relevée chez les jeunes rats
ayant reçu 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou de 500 mg/kg (dose
répétée) de l’âge de 23 à 50 jours, et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à
ceux observés chez des rats adultes. Chez l’être humain, l’activité des enzymes métabolisant le
médicament avoisine les valeurs adultes dès l’âge de trois ans.
La toxicité reproductive du cobicistat a été évaluée chez les rats et les lapins. Les études menées
chez l’animal n’indiquent aucun effet nocif direct ou indirect du cobicistat sur la grossesse, le
développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Il n’y avait aucun effet sur les
paramètres concernant la fertilité et les capacités d’accouplement. Les études chez l’animal n’ont
apporté aucune preuve de tératogénicité ni d’effet sur la fonction reproductive. Chez les ratons et
lapereaux des femelles traitées par le cobicistat pendant la gestation, il n’y avait aucun effet
toxicologique significatif sur les paramètres de développement. Les expositions à des doses sans
effet nocif observé (DSENO) pour le développement embryofœtal chez le rat et le lapin étaient,
respectivement, 1,4 et 3,3 fois supérieures à l’exposition chez l’humain à la dose quotidienne
recommandée de 150 mg.
Le cobicistat n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des niveaux
d’exposition quotidienne environ 3,3 fois plus élevés (ASC) que l’exposition humaine à la dose
quotidienne recommandée de 150 mg. La fertilité était normale chez les ratons de rates exposées
quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’à la maturité sexuelle, à des niveaux
d’exposition quotidienne (ASC) environ 1,2 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose
quotidienne recommandée de 150 mg.
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RÉFÉRENCES
1.
Clotet B, Bellos N, Molina J, Cooper D et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at
week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2 a
pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet 2007;369:1169-78.
2.
Mills A, Nelson M, Jayaweera D et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs.
lopinavir/ritonavir in treatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS
2009;23:1679-1688.
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IMPO
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR
LE CONSOMMATEUR
Pr
PREZCOBIX™
comprimés de darunavir et de cobicistat
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de PREZCOBIX™ et
s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce
dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les
renseignements pertinents au sujet de PREZCOBIX™.
Pour toute question au sujet de ce médicament,
communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
PREZCOBIX™ est un comprimé oral utilisé pour le
traitement de l’infection au VIH (virus de
l’immunodéficience humaine) chez les adultes, lorsqu’il
est administré en association avec d’autres agents
antirétroviraux. Le VIH est le virus qui cause le sida
(syndrome d’immunodéficience acquise).
virale ») et à augmenter votre compte de cellules CD4+
(cellules T). L’infection au VIH détruit les cellules CD4+
qui jouent un rôle important dans le système immunitaire.
Le système immunitaire aide à combattre l’infection. Une
baisse de la quantité de VIH dans votre sang et une
augmentation du compte de cellules CD4+ peuvent
renforcer votre système immunitaire.
PREZCOBIX™ est toujours pris en association avec
d’autres médicaments anti-VIH. PREZCOBIX™ doit
également être pris avec de la nourriture.
PREZCOBIX™ ne permet pas une guérison définitive de
l’infection au VIH ni du sida. Il n’existe actuellement
aucun traitement définitif de l’infection au VIH. Les
personnes qui prennent PREZCOBIX™ peuvent tout de
même développer des infections ou d’autres problèmes
associés à l’infection au VIH. C’est pourquoi il est très
important de continuer à vous faire suivre par un médecin.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Vous devez décider, en consultation avec votre médecin, si
le traitement par PREZCOBIX™ vous convient.
Ne prenez pas PREZCOBIX™ si vous :
PREZCOBIX™ ne réduit pas le risque de transmettre le
VIH à d’autres personnes par contact sexuel, partage
d’aiguilles ou exposition à votre sang. Pour votre santé et
celle des autres, il est important de toujours adopter des
pratiques sexuelles à faible risque en utilisant un condom
en latex ou en polyuréthane, ou une autre méthode
mécanique pour limiter le risque de contact sexuel avec
tout liquide organique, comme le sperme, les sécrétions
vaginales ou le sang. Il ne faut jamais utiliser des aiguilles
usagées ou partager des aiguilles.
Si vous avez des questions sur la manière de prévenir la
transmission du VIH à d’autres personnes, adressez-vous à
votre médecin.
Les effets de ce médicament :
PREZCOBIX™ contient deux médicaments
d’ordonnance, soit le darunavir et le cobicistat. Le
darunavir est un type de médicament anti-VIH appelé
inhibiteur de la protéase. Il bloque la protéase du VIH, une
enzyme nécessaire à la multiplication du VIH. Le
darunavir doit être associé à un autre médicament, le
cobicistat, lequel augmente la quantité de darunavir dans
votre sang pour maîtriser l’infection au VIH.
•
•
•
êtes allergique au darunavir, au cobicistat ou à tout
autre ingrédient de PREZCOBIX™ (voir « Les
ingrédients non médicinaux sont »)
avez une maladie grave du foie
prenez l’un des types de médicaments suivants, parce
que vous pourriez développer des effets secondaires
graves.
Type de
médicament
Antagonistes des
adrénorécepteurs
alpha-1
(pour traiter une
prostate élargie)
Antiarythmiques
(pour traiter un
rythme cardiaque
irrégulier)
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
alfuzosine
amiodarone (Cordarone®)
bépridil1
dronédarone (Multaq®)
lidocaïne (administrée par
injection)
quinidine
Utilisé en association avec d’autres médicaments antiVIH, PREZCOBIX™ peut contribuer à réduire la quantité
de VIH dans votre sang (ce qu’on appelle la « charge
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TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Type de
médicament
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
colchicine
Type de
médicament
Antihistaminiques
(pour traiter les
symptômes
d’allergie)
astémizole1
terfénadine1
Inhibiteurs de la
PDE-5
(pour traiter
l’hypertension
artérielle pulmonaire)
Antimycobactériens
(pour traiter la
tuberculose)
rifampicine (Rifadin®,
Rifater®)
Dérivés de l’ergot de
seigle
(pour traiter la
migraine et les maux
de tête)
dihydroergotamine
(Migranal®)
ergonovine
ergotamine (Cafergot®)
méthylergonovine
Agents de motilité
gastro-intestinale
(pour traiter certains
problèmes digestifs)
cisapride1
Produits à base de
plantes médicinales
(pour améliorer
l’humeur)
millepertuis commun
Inhibiteurs de
l’HMG-CoA
réductase
également appelés
statines
(pour diminuer le
taux de cholestérol)
lovastatine (Mevacor®)
simvastatine (Zocor®)
Bêta agonistes en
inhalation
(pour traiter l’asthme
et/ou la maladie
pulmonaire
obstructive
chronique)
salmétérol (Advair®)
Antigoutteux
(pour traiter la goutte
et la fièvre
méditerranéenne
familiale)
Agents
neuroleptiques
(pour traiter des
troubles
psychiatriques)
Agents
sédatifs/hypnotiques
(pour traiter les
troubles du sommeil
et/ou l’anxiété)
1
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
pimozide (Orap®)
sildénafil (Revatio®)
midazolam par voie orale
triazolam (Halcion®)
Le bépridil, l’astémizole, la terfénadine et le
cisapride ne sont plus commercialisés au Canada.
Les ingrédients médicinaux sont :
le darunavir et le cobicistat
Les ingrédients non médicinaux sont :
Les autres ingrédients sont la crospovidone,
l’hypromellose, le stéarate de magnésium et la cellulose
microcristalline silicifiée. L’enrobage du comprimé est
constitué d’un film OPADRY® II rose
(polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique partiellement
hydrolysé, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge,
oxyde de fer noir).
Les formes posologiques sont :
PREZCOBIX™ est offert en comprimés pelliculés
renfermant 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
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AVANT de commencer un traitement par
PREZCOBIX™, informez votre médecin ou pharmacien si
vous :
• êtes diabétique. En général, les médicaments antiVIH, comme PREZCOBIX™, peuvent augmenter le
taux de sucre dans le sang.
• avez une maladie du foie, incluant l’hépatite B et/ou
C.
• êtes atteint d’hémophilie. Les médicaments anti-VIH,
comme PREZCOBIX™, peuvent augmenter le risque
d’hémorragies.
• êtes enceinte ou envisagez de devenir enceinte. On
ignore si PREZCOBIX™ peut être nocif pour l’enfant
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•
•
•
à naître. Vous et votre médecin devrez décider si la
prise de PREZCOBIX™ est le bon choix pour vous.
Si vous prenez PREZCOBIX™ pendant votre
grossesse, demandez à votre médecin comment vous
pouvez vous faire inscrire au Registre des grossesses
sous traitement antirétroviral.
allaitez votre enfant. N’allaitez pas si vous prenez
PREZCOBIX™. Vous ne devriez pas allaiter si vous
êtes infectée par le VIH en raison du risque de
transmission du VIH à votre nourrisson. Discutez avec
votre médecin de la meilleure manière de nourrir votre
enfant.
êtes allergique aux sulfamides.
êtes âgé de moins de 18 ans.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous
prenez, y compris les médicaments sur ordonnance et en
vente libre, les vitamines et les suppléments à base de
plantes, y compris le millepertuis (Hypericum perforatum).
PREZCOBIX™ et de nombreux médicaments peuvent
avoir des interactions. Des effets secondaires graves se
développeront parfois si on prend PREZCOBIX™ avec
certains autres médicaments (voir « Les circonstances où
il est déconseillé d’utiliser ce médicament »).
Vous ne devez pas prendre PREZCOBIX™ en même
temps que le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine
ou le millepertuis, étant donné que ces combinaisons
pourraient faire baisser de façon significative la quantité de
PREZCOBIX™ dans le sang et réduire ainsi ses effets.
Vous ne devez pas prendre PREZCOBIX™ en association
avec le vardénafil, car cela pourrait poser un risque accru
d’effets secondaires du vardénafil, tels qu’une baisse de la
tension artérielle, des changements visuels ou une érection
du pénis se prolongeant au-delà de 4 heures.
Signalez à votre médecin si vous prenez des contraceptifs
à base d’œstrogène. PREZCOBIX™ peut réduire
l’efficacité des contraceptifs à base d’œstrogène (contrôle
des naissances). Par conséquent, il est recommandé
d’utiliser d’autres méthodes de contraception non
hormonales, tel le condom.
Signalez à votre médecin si vous prenez d’autres
médicaments anti-VIH (p. ex. de la rilpivirine, du fumarate
de ténofovir disoproxil). PREZCOBIX™ peut être associé
à certains médicaments anti-VIH mais n’est pas
recommandé avec d’autres.
Si vous prenez PREZCOBIX™, vous ne devez pas
prendre les médicaments suivants :
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•
•
•
•
des médicaments qui pourraient avoir des effets
sur vos reins et dont vous n’avez pas parlé à votre
médecin
d’autres médicaments qui contiennent des
inhibiteurs de la protéase comme l’atazanavir
(Reyataz®), l’indinavir (Crixivan®), le saquinavir
(Invirase®), le lopinavir (Kaletra®) ou le
darunavir (Prezista®);
d’autres médicaments qui contiennent du
cobicistat (Stribild®);
du ritonavir (Kaletra®, Norvir®).
Signalez à votre médecin si vous prenez l’un des
médicaments suivants :
Type de médicament
Antiarythmiques
(pour le cœur)
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
digoxine
disopyramide
flécaïnide
mexilétine
propafénone
Agents anticancéreux
(pour traiter le cancer)
dasatinib (Sprycel®)
nilotinib (Tasigna®)
vinblastine
vincristine
Anticoagulants
(pour prévenir la
coagulation des globules
rouges)
apixaban (Eliquis®)
dabigatran etexilate
(Pradaxa®)
rivaroxaban (Xarelto®)
warfarine (Coumadin®)
Anticonvulsivants
(pour traiter l’épilepsie et
prévenir les convulsions)
carbamazépine
(Tegretol®)
clonazépam (Clonapam®)
éthosuximide (Zarontin®)
oxcarbazépine
(Trileptal®)
phénobarbital
phénytoïne (Dilantin®)
Anti-infectieux
(pour traiter les infections
bactériennes)
clarithromycine (Biaxin®)
érythromycine (Eryc®)
Antifongiques
(pour traiter les infections
fongiques)
fluconazole (Diflucan®)
kétoconazole (Nizoral®)
itraconazole (Sporanox®)
posaconazole (Posanol®)
voriconazole (Vfend®)
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Type de médicament
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
Antigoutteux
(pour traiter la goutte et la
fièvre méditerranéenne
familiale)
colchicine
Antipaludéens
(pour traiter les infections
paludéennes)
artéméther/luméfantrine
(Riamet® et Coartem®)
L’utilisation de
l’artéméther en
association avec la
luméfantrine n’est pas
approuvée au Canada.
Antimycobactériens
(pour traiter les infections
bactériennes)
rifabutine (Mycobutin®)
rifampicine (Rifadin®,
Rifater®)
Bêta-bloquants
(pour traiter les maladies
du cœur)
carvédilol
métoprolol (Betaloc®,
Lopresor®)
timolol
Inhibiteurs calciques
(pour traiter les maladies
du cœur)
amlodipine (Caduet®,
Twynsta®)
diltiazem (Cardizem®,
Tiazac®)
félodipine
nifédipine (Adalat®)
nicardipine
vérapamil (Isoptin®,
Verelan®)
Corticostéroïdes
(pour traiter l’inflammation
ou l’asthme)
budésonide (Pulmicort®,
Rhinocort®, Symbicort®)
dexaméthasone
propionate de fluticasone
(Advair Diskus®,
Cutivate®, Flonase®,
Flovent Diskus®)
prednisone (Winpred®)
Antagonistes des
récepteurs de
l’endothéline
(pour traiter l’hypertension
artérielle pulmonaire)
bosentan (Tracleer®)
Contraceptifs à base
d’œstrogène
éthinylestradiol
noréthindrone
norgestimate
PRCB06182014CPMF_NDS
Type de médicament
Agents stimulant l’état de
veille
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
modafinil
Inhibiteurs de l’HMGCoA réductase
(pour abaisser les taux de
cholestérol)
atorvastatine (Lipitor®)
pravastatine (Pravachol®)
rosuvastatine (Crestor®)
Immunosuppresseurs
(pour prévenir les rejets
après une greffe)
cyclosporine
(Sandimmune®, Neoral®)
tacrolimus (Prograf®)
sirolimus (Rapamune®)
évérolimus (Afinitor®)
Analgésiques narcotiques
(pour traiter la dépendance
aux opioïdes)
buprénorphine/naloxone
(SuboxoneMC)
fentanyl (Abstral®,
Duragesic® MAT)
méthadone
oxycodone
tramadol (Durela®,
Ralivia®, Tramacet®,
Tridural®, Ultram®,
Zytram® XL)
Agents neuroleptiques
(pour traiter les troubles
psychotiques)
perphénazine
rispéridone (Risperdal®,
Risperdal Consta®)
Inhibiteurs de la protéase
NS3-4A :
(pour traiter le virus de
l’hépatite C [VHC])
bocéprévir (Victrelis™)
télaprévir (Incivek™)
Inhibiteurs de la PDE-5
(pour traiter la dysfonction
érectile)
sildénafil (Viagra®)
vardénafil (Levitra®)
tadalafil (Cialis®)
Agents
sédatifs/hypnotiques
(pour traiter les troubles du
sommeil et/ou l’anxiété)
buspirone (Bustab®)
clorazépate
diazépam (Diazemuls®,
Valium®)
midazolam (administré
par injection)
flurazépam (Dalmane®,
Som-Pam®)
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Type de médicament
Exemples de noms
génériques (noms de
marque)
Inhibiteurs sélectifs du
recaptage de la sérotonine
(ISRS)
(pour traiter la dépression,
l’anxiété ou le trouble
panique)
désipramine
paroxétine (Paxil®)
sertraline (Zoloft®)
trazodone (Oleptro®)
Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments que
vous avez obtenus sans ordonnance.
Cette liste n’est pas une énumération complète des
médicaments que vous devriez signaler à votre médecin.
Assurez-vous de connaître et de prendre note de tous les
médicaments que vous prenez et gardez-en une liste sur
vous. Montrez cette liste à tous vos médecins et
pharmaciens chaque fois que vous obtenez un nouveau
médicament. Votre médecin et votre pharmacien pourront
chacun vous dire si vous pouvez prendre ces médicaments
avec PREZCOBIX™. Ne commencez pas à prendre de
nouveaux médicaments pendant votre traitement par
PREZCOBIX™ sans en parler d’abord avec votre médecin
ou votre pharmacien. Vous pouvez demander à votre
médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments
qui peuvent avoir des interactions avec PREZCOBIX™.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE
MÉDICAMENT
Utilisez toujours PREZCOBIX™ en suivant exactement
les directives de votre médecin. En cas de doute, il faut
vérifier auprès de votre médecin.
Continuez à prendre PREZCOBIX™ jusqu’à ce que votre
médecin vous dise d’arrêter. Prenez la quantité exacte de
PREZCOBIX™ que votre médecin vous a prescrite, dès le
tout début du traitement. Pour être sûr que la prise de
PREZCOBIX™ vous soit bénéfique, vous ne devez pas
omettre des doses ni interrompre le traitement. Si vous ne
prenez pas PREZCOBIX™ comme prescrit, les effets
bénéfiques de PREZCOBIX™ pourraient être réduits ou
même disparaître complètement.
Si votre médecin vous a prescrit de la didanosine
entérosoluble avec PREZCOBIX™, vous devez prendre la
didanosine deux heures avant ou deux heures après
PREZCOBIX™.
Surdose :
En cas de surdosage, communiquez immédiatement
avec un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre
hospitalier ou le centre antipoison de votre région,
même en l’absence de symptômes.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre une dose de PREZCOBIX™
et que plus de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure
habituelle de la prise, attendez et prenez la dose
suivante de PREZCOBIX™ à l’heure habituelle. Si
vous oubliez une dose et que moins de 12 heures se sont
écoulées depuis l’heure habituelle de la prise, prenez
immédiatement la dose oubliée de PREZCOBIX™. Puis
prenez la dose suivante de PREZCOBIX™ à l’heure
habituelle.
Dose habituelle pour les adultes :
Si vous oubliez de prendre une dose de PREZCOBIX™,
ne doublez pas la dose suivante pour compenser. Ne
prenez à aucun moment une dose supérieure ou inférieure
à la dose prescrite de PREZCOBIX™.
Prenez les comprimés PREZCOBIX™ chaque jour en
suivant exactement la prescription de votre médecin.
N’arrêtez pas de prendre PREZCOBIX™ sans
d’abord en discuter avec votre médecin.
La dose de PREZCOBIX™ est d’un comprimé, une fois
par jour (un comprimé contient 800 mg de darunavir et
150 mg de cobicistat).
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI
CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES
Les comprimés PREZCOBIX™ doivent être avalés
entiers, sans être brisés ou broyés.
Si vous avez des questions concernant l’heure de la prise
de PREZCOBIX™, votre médecin peut vous aider à
décider d’un horaire qui vous convient.
Vous devez toujours prendre PREZCOBIX™ avec des
aliments. Le type de nourriture n’est pas important.
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Comme tous les médicaments sur ordonnance,
PREZCOBIX™ peut entraîner des effets secondaires. La
liste suivante d’effets secondaires signalés avec
PREZCOBIX™, pris seul ou avec d’autres médicaments
anti-VIH, n’est pas exhaustive. Ne vous fiez pas
uniquement à ce dépliant pour tous les détails sur les effets
secondaires. Votre médecin pourra parler avec vous d’une
liste plus complète d’effets secondaires.
Des troubles du foie pouvant parfois être graves ont été
signalés. Avant d’instaurer le traitement par
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PREZCOBIX™, votre médecin devrait effectuer des
examens de sang. Si vous avez une hépatite B ou C
chronique, votre médecin devrait surveiller vos examens
de sang plus souvent, car vous courez un risque accru de
développer des problèmes de foie. Discutez avec lui des
signes et des symptômes des troubles du foie. Parmi ces
signes et symptômes, on compte : jaunissement de la peau
ou du blanc des yeux, urines foncées (couleur du thé),
selles de couleur pâle, nausées, vomissements, perte
d’appétit ou douleur, gêne ou sensibilité du côté droit du
corps sous les côtes.
Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés chez 16 % des
patients recevant PREZCOBIX™. Des éruptions cutanées
(de sévérité généralement légère à modérée) peuvent
survenir plus fréquemment chez les patients prenant
PREZCOBIX™ en même temps que du raltégravir que
chez les patients prenant soit l’un, soit l’autre de ces
médicaments. Communiquez immédiatement avec votre
médecin en cas d’apparition d’une éruption cutanée. Votre
médecin vous indiquera si vos symptômes peuvent être
pris en charge en poursuivant le traitement ou si vous
devez arrêter de prendre PREZCOBIX™.
Chez certains patients, on a signalé une éruption cutanée
sévère ou mettant la vie en danger. Si vous développez
une éruption cutanée sévère (p. ex. ampoules, peau qui
pèle, etc.) pouvant être accompagnée de symptômes tels
que fièvre, fatigue, douleur musculaire et troubles du
foie, cessez immédiatement de prendre PREZCOBIX™
et communiquez avec votre médecin.
Les autres effets secondaires graves pertinents rapportés
peu fréquemment ou rarement ont été l’inflammation du
foie ou du pancréas, l’augmentation des taux de lipides
dans le sang, le diabète et des changements au niveau de la
répartition des graisses dans le corps.
Les effets secondaires les plus fréquents incluent la
diarrhée, les nausées, les maux de tête, la douleur
abdominale et les vomissements.
Certains effets secondaires sont typiques des médicaments
anti-VIH de la même famille que PREZCOBIX™. Ce sont :
• un taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie) et
le diabète. Cela peut se produire chez les patients
prenant PREZCOBIX™ ou d’autres inhibiteurs de la
protéase. Certains patients atteints de diabète avant le
traitement avec PREZCOBIX™ peuvent connaître
une aggravation de leur diabète. D’autres peuvent
développer un diabète pendant le traitement avec
PREZCOBIX™. Certains patients devront modifier
leur traitement antidiabétique. D’autres pourraient
nécessiter un nouveau médicament antidiabétique.
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•
•
•
•
•
une augmentation des saignements chez les patients
atteints d’hémophilie. Cela pourrait se produire chez
les patients prenant PREZCOBIX™ parce que ce
problème a été signalé avec d’autres inhibiteurs de la
protéase.
des changements au niveau de la répartition des
graisses dans le corps. Ces changements peuvent se
produire chez les patients qui prennent des
médicaments anti-VIH. Ils peuvent inclure une
augmentation des graisses dans le haut du dos, au
niveau de la nuque, du cou, des seins, dans la région
du dos, du thorax et du ventre. De plus, les jambes, les
bras et le visage peuvent perdre du tissu gras. On
ignore la cause exacte de ces symptômes et leurs
effets à long terme sur la santé.
une élévation des taux de triglycérides et de
cholestérol (des corps gras qui se trouvent dans votre
sang). Votre médecin pourrait demander des analyses
de sang.
le développement d’une pancréatite (inflammation du
pancréas) accompagnée de symptômes tels que
douleur abdominale, nausées et vomissements. Si
vous éprouvez ces symptômes pendant que vous
prenez PREZCOBIX™, communiquez avec votre
médecin.
un syndrome de reconstitution immunitaire. Chez
certains patients présentant un stade avancé
d’infection au VIH (sida) et des antécédents
d’infections opportunistes, l’apparition de signes et de
symptômes d’inflammation liés à des infections
antérieures est possible peu de temps après le début du
traitement anti-VIH. On pense que ces symptômes
sont dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant à l’organisme de combattre des infections
qui auraient pu être présentes dans l’organisme sans
symptômes évidents. Vous pourriez développer une
maladie auto-immune durant laquelle votre système
immunitaire réagirait contre votre propre organisme
(par exemple la maladie de Graves qui touche la
glande thyroïde, le syndrome de Guillain-Barré qui
touche le système nerveux ou la polymyosite qui
touche les muscles). Ces maladies auto-immunes
peuvent survenir à n’importe quel moment, parfois
des mois après le début du traitement contre le VIH.
Avisez rapidement votre médecin de l’apparition de ces
symptômes ou de tout autre symptôme inhabituel. Si le
problème persiste ou s’aggrave, obtenez des soins
médicaux.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE
ET PROCÉDURES À SUIVRE
Symptômes/effets
Communiquez avec
votre médecin ou
votre pharmacien
Cas
graves
seulement
Peu
fréquents
Éruption
cutanée sévère
pouvant parfois
mettre la vie en
danger
(ampoules,
peau qui pèle)
et pouvant être
accompagnée
de symptômes
tels que fièvre,
fatigue,
gonflement du
visage ou des
ganglions
lymphatiques,
douleur
musculaire et
troubles du
foie.
Troubles du
foie
accompagnés
de symptômes
tels que
jaunissement
de la peau ou
du blanc des
yeux, urines
foncées
(couleur du
thé), selles
pâles, nausées,
vomissements,
perte d’appétit,
ou douleur,
gêne ou
sensibilité du
côté droit du
corps sous les
côtes.
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Cessez de
prendre le
médicament
et
téléphonez à
votre
médecin ou
pharmacien
Tous
les cas

Diabète
accompagné de
symptômes tels
que soif
intense,
mictions
fréquentes,
suralimentation,
perte de poids
inexpliquée,
mauvaise
cicatrisation
des plaies,
infections.
Inflammation
du pancréas
accompagnée
de symptômes
tels que
douleurs
abdominales,
nausées et
vomissements.


COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
PREZCOBIX™ doit être conservé hors de la portée et de
la vue des enfants.
Conserver les comprimés PREZCOBIX™ à température
ambiante entre 15 et 30 °C. Adressez-vous à votre
médecin ou à votre pharmacien si vous avez des questions
sur la façon de conserver vos comprimés.

Ce médicament est prescrit pour votre problème de
santé spécifique. Ne l’utilisez pas pour une autre
affection et ne le donnez pas à une autre personne.
Conservez PREZCOBIX™ et tous vos médicaments
hors de la portée des enfants. Si vous pensez avoir pris
une quantité supérieure à la dose prescrite de ce
médicament, communiquez avec le centre antipoison le
plus proche ou présentez-vous à un service d’urgence
immédiatement.
Ce dépliant présente un résumé des renseignements sur
PREZCOBIX™. Si vous avez des questions sur
PREZCOBIX™ ou le VIH, adressez-vous à votre
médecin.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
TANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables
soupçonnés associés à l’utilisation des produits de
santé au Programme Canada Vigilance de l’une des
3 façons suivantes :
•
•
•
En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
– par télécopieur, au numéro sans frais
1­866­678­6789, ou
– par la poste à :
Programme
Canada Vigilance Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de
déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la déclaration d’effets
indésirables sont disponibles sur le site
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements
relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez
communiquer avec votre professionnel de la santé.
Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut trouver ce document et la monographie complète
du produit, rédigée pour les professionnels de la santé, à
l’adresse suivante :
http://www.janssen.ca
ou en communiquant avec le promoteur, Janssen Inc. au :
1-800-567-3331 ou 1-800-387-8781
Ce dépliant a été préparé par
Janssen Inc.
Toronto (Ontario) M3C 1L9
Dernière révision : juin 2014
Tous les noms commerciaux mentionnés sont des marques
déposées de leurs fabricants respectifs.
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