ONCO-PNEUMOLOGIE Les cancers bronchopulmonaires chez la personne âgée : où en est-on en 2011 ? Lung cancer in the elderly: what's new in 2011? A. Vergnenègre*, E. Quoix**, B. Milleron*** L a problématique posée par l’âge en cancérologie est commune à l’ensemble des tumeurs. Une place spécifique au sein du Plan cancer (1) a été consacrée à l’oncogériatrie. Les cancers bronchopulmonaires (CBP) n’échappent pas à la règle, du fait de la fréquence du diagnostic de ces cancers après 75 ans : ils représenteront en 2020 45 % de la totalité des CBP chez l’homme comme chez la femme (2). Parallèlement, la physiologie du vieillissement sur les plans rénal, hépatique et pharmacocinétique (modifications du rapport distribution-absorption) justifie une approche spécifique chez les personnes âgées. Cet article a pour objectif de faire le point sur les CBP chez les personnes âgées, en se fondant sur les conférences données lors d’un symposium qui s’est tenu au Congrès de pneumologie de langue française à Lille, en janvier 2011. Critères de sélection des personnes âgées atteintes de CBP * Service de pathologie respiratoire, CHU de Limoges. ** Service de pathologie respiratoire, CHRU de Strasbourg. *** Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT), Paris. Ces critères ne diffèrent pas, quel que soit le stade du cancer. Ils s’appliquent aussi bien au traitement chirurgical d’une forme localisée qu’à l’irradiation d’un cancer localement avancé ou au traitement des formes métastatiques. 90 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 L’impact des comorbidités Les comorbidités sont fréquentes chez les plus de 75 ans. Elles ont un impact majeur sur la tolérance de la maladie et du traitement (3). Read et al. (4) ont montré que, dans le cas d’un cancer du poumon métastatique, ces comorbidités ont l’impact le plus délétère sur la survie. Elles sont souvent prédictives du décès, mais pas forcément de la meilleure stratégie. Les études observationnelles réalisées en France (5) ont montré que, chez 1 627 patients atteints de CBP de stade III ou IV, la bronchopneumopathie obstructive était fréquemment associée au cancer, mais également l’hypertension artérielle, le diabète, l’insuffisance coronarienne, l’artérite des membres inférieurs et les troubles vasculaires centraux et périphériques. Une méta-analyse présentée à l’ASCO 2010 (6) a montré que, au sein des essais cliniques : ➤➤ le nombre de sujets de plus de 70 ans était faible comparativement au nombre de sujets plus jeunes, ➤➤ le nombre de sujets porteurs d’un nombre élevé de comorbidités était également faible. Il semble impératif de disposer d’outils d’évaluation reproductibles et maniables pour apprécier le retentissement de l’âge et des pathologies associées. Points forts »» Plus de 50 % des cancers bronchopulmonaires (CBP) concernent des personnes âgées. »» L'âge et le performance status ne sont pas suffisants. L'évaluation gériatrique, même simplifiée, est nécessaire. »» Des essais spécifiques aux personnes âgées sont nécessaires. Les données récentes sont en faveur d'un doublet de chimiothérapie platine-taxanes. Ces essais imposent de respecter les particularités du consentement. »» La meilleure stratégie sera issue de toutes ces infomations.. Les différents outils d’évaluation des patients âgés L’intérêt d’évaluer l’état général du patient âgé a été montré il y a quelques années par une étude française (7). Dujon et al. ont mis en évidence l’absence de relation existant entre l’évaluation par le performance status (PS) [ECOG, Eastern Cooperative Oncologic Group] et l’index des comorbidités de Charlson (8), alors que le performance status était corrélé à l’évaluation nutritionnelle, aux activités physiques de la vie quotidienne (ADL) ou aux activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Le score de comorbidités le plus connu est l’index de Charlson (8). Ce score, réalisé en population générale, a montré le lien qui existe entre 19 pathologies, classées par une notation de 1 à 6. Ce résultat est alors prédictif du décès. La difficulté de son utilisation en cancérologie tient au fait que les tumeurs sont associées à un score de 2 points et les tumeurs métastatiques à un score de 6. Il y a ainsi une surcotation des comorbidités de Charlson chez ce type de patients. Le score définitif SUJETS INDÉPENDANTS de Charlson est obtenu en combinant le score de comorbidités avec l’âge, ce qui permet d’obtenir un score complet (cf. Fiche pratique, au centre de ce numéro). L’index de Charlson a été utilisé dans certains essais cliniques, comme l’essai du Groupe français de pneumo-cancérologie (GFPC) 02-02 (9, 10). Dans cet essai de phase II randomisé, le traitement des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé était fondé sur l’âge, l’index de comorbidités de Charlson et le PS pour aboutir soit à une bithérapie sans platine (docétaxel et gemcitabine), soit à une monothérapie (docétaxel). Il n’y a pas eu de majoration des effets adverses dans les 2 bras de cet essai. Les résultats en termes de réponse étaient meilleurs chez les patients inclus dans la bithérapie. La survie était identique dans les 2 bras. Il n’y avait pas d’effet délétère chez les patients porteurs d’un plus grand nombre de comorbidités. D’autres scores sont également possibles, comme le score simplifié de comorbidités (11), qui, à partir de 7 pathologies, est prédictif du décès et montre qu’il y a un impact sur la survie globale des CBP. SUJETS VULNÉRABLES Mots-clés Personnes âgées Cancer bronchopulmonaire Évaluation gériatrique Stratégie thérapeutique Highlights »» More than 50% percent of lung cancer patients are >70 years old. »» Age and performances status are not sufficient. Geriatric assessment, even abbreviated, is mandatory. Recent results from elderly specific trial favored a doublet based on platin-taxan. Clinical research has to follow particularities of inform consent. »» The best strategy will be issued from different approaches. Keywords Elderly Lung cancer Geriatric assessment Clinical management SUJETS FRAGILES IADL = 0 IADL = 1 IADL ≥ 2 ADL = 0 ADL = 0 ADL ≥ 1 Pas de syndrome gériatrique Pas de syndrome gériatrique Syndrome gériatrique ≥ 1 Comorbidités faibles Comorbidités modérées Comorbidités élevées Score de dépression 0-1 Score de dépression 2-3 Score de dépression 4-5 Groupe I Patients indépendants Comorbidités faibles Indépendance ADL et IADL = 0 Pas de syndrome gériatrique Groupe II Patients vulnérables Comorbidités modérées Dépendants physiquement IADL = 1 Pas de syndrome gériatrique Groupe III Patients fragiles Comorbidités sévères IADL/ADL+ Présence d’un syndrome gériatrique Traitement habituel Discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire et choix de la meilleure stratégie Soins de support Figure 1. Classement des patients après la réalisation d’une évaluation gériatrique. La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 | 91 ONCO-PNEUMOLOGIE Les cancers bronchopulmonaires chez la personne âgée : où en est-on en 2011 ? L’évaluation gériatrique L’évaluation gériatrique a été développée par Balducci et al. (12). Elle aboutit à un classement des personnes âgées en 3 groupes (figure 1, p. 91) en fonction des définitions suivantes : ➤➤ la vulnérabilité est la perte des capacités physiologiques et intellectuelles sans réelle déficience, ➤➤ la fragilité est classée en 2 niveaux : le niveau I, dans lequel le déficit fonctionnel n’entraîne pas de perte d’autonomie ou de handicap, et le niveau II, qui correspond à la fragilité avérée avec perte d’autonomie et dépendance. Dans le cadre des recommandations de la Société internationale d’oncogériatrie (13), l’évaluation gériatrique doit être pratiquée parallèlement aux dosages biologiques. Elle peut faire appel à des outils simplifiés, comme l’évaluation gériatrique simplifiée (EGS). Cette EGS porte sur de nombreuses dimensions du comportement de la personne âgée : ses déplacements, ses fonctions cognitives et sensorielles, son score émotionnel, son sommeil, son évaluation nutritionnelle, l’évaluation de la qualité de vie, l’évaluation des activités physiques de la vie quotidienne ainsi que des activités instrumentales de la vie quotidienne (faire ses courses, sa comptabilité, etc.), le contrôle sphinctérien, le statut moteur et la douleur. Le GFPC a réalisé 2 essais de phase II randomisés (GFPC 0504) [14] dans lesquels le traitement des patients était fondé sur l’évaluation gériatrique. Les résultats ont montré que le classement multidimensionnel de ces patients permettait d’obtenir des résultats comparables entre les protocoles de prise en charge (bithérapie ou monothérapie). L’évaluation gériatrique permettait de sélectionner une population plus homogène de patients en termes de réponse et de survie et de leur administrer un traitement plus approprié. La validation d’un index gériatrique dans les CBP Il est important que cet outil puisse être validé en termes de stratégie, et un essai de phase III est actuellement en cours (GFPC 0802, ESOGIA). Le schéma de cet essai est représenté sur la figure 2. Il s’agit, chez des patients de plus de 70 ans, de tester 2 stratégies : la stratégie usuelle, avec un choix du traitement fondé sur le PS et l’âge, et une stratégie alternative, avec une sélection des traitements fondée sur l’EGS. Lorsque celle-ci est normale, les patients sont directement traités en fonction de l’histologie. Lorsqu’elle n’est pas normale, une évaluation gériatrique approfondie est réalisée pour identifier les patients qui ne seront Si non épidermoïde Carboplatinepémétrexed Si épidermoïde Carboplatinegemcitabine ≤ 75 ans et PS 0-1 Sélection par PS et âge > 75 ans et/ou PS 2 CBNPC > 70 ans PS 0, 1 ou 2 Randomisation Docétaxel Si non épidermoïde Carboplatinepémétrexed Si épidermoïde Carboplatinegemcitabine EGS normale Sélection par EGS EGS anormale EGS : évaluation gériatrique simplifiée. EGA : évaluation gériatrique approfondie. Figure 2. Description de l’essai ESOGIA (GFPC 0802). 92 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 Sujets vulnérables Docétaxel Sujets fragiles Soins de support EGA ONCO-PNEUMOLOGIE pas traités. L’intérêt de cette sélection est d’être complémentaire à tous les essais qui ont été réalisés en termes d’utilisation de molécules ou de thérapeutiques. Le même index est également utilisé pour les patients opérés ou les CBP localement avancés. La chimiothérapie des CBNPC de stade IV Les personnes âgées sont sous-représentées dans les essais cliniques, et il est nécessaire de bâtir des essais spécifiques. Nos collègues d’Amérique du Nord donnent souvent comme seuil définissant la personne âgée l’âge de 65 ans, alors qu’en Europe ce seuil se situe à 70, voire 75 ans. Dans un article publié en 2004, Talarico et al. (15) ont montré que les patients de plus de 65 ans représentaient 36 % des sujets inclus dans les essais cliniques, ceux de 70 ans 20 %, et ceux de 75 ans et plus 9 %. Dans la base américaine des registres des cancers (SEER), la survie relative à 5 ans des patients âgés diminuait nettement après 80 ans, alors que cette même survie, chez les 70-79 ans, se rapprochait de celle des moins de 70 ans (16). Aux États-Unis, Davidoff et al. (17) ont montré que 23 % des personnes de plus de 65 ans étaient traitées par une monothérapie en première ligne, et toutes les autres par une bithérapie (le plus souvent l’association d’un platine et d’un taxane). En deuxième ligne, 63 % des patients recevaient une monothérapie, 23 % un doublet avec du platine et 14 % un doublet sans platine. Dans l’étude observationnelle de l’IFCT (5), il existait des différences de prise en charge entre les patients âgés de 70 à 75 ans et les patients plus âgés, à l’exception des radiothérapies métastatiques ou palliatives. Les analyses rétrospectives des sous-groupes de personnes âgées au sein des essais cliniques Dans l’essai de Sandler (18), les résultats chez les sujets de plus de 70 ans étaient pratiquement identiques à ceux des sujets plus jeunes. Il faut souligner, cependant, que l’analyse rétrospective des personnes âgées au sein des essais cliniques a moins de valeur que les essais spécifiques. En effet, les patients âgés qui y sont inclus représentent souvent une “supersélection” par rapport aux critères d’inclusion de l’essai. Il n’y a pas de généralisation possible des résultats. Tableau I. Les principaux essais randomisés chez les sujets âgés. Auteurs Molécules Patients Réponses Survie (médiane) Survie à 1 an Gridelli, 1999 (19) VNR BSC 76 85 19,7 % – 6,5 4,9 32 % 14 % Frasci, 2001 (20) Gem + VNR VNR 60 60 22 % 15 % 7,0 4,5 30 % 13 % Gridelli, 2003 (21) Gem + VNR Gem VNR 700 25 % 30 %* 30 %* 7,4 6,5 8,5 34 % 28 % 42 % Kudoh, 2006 (22) Doc VNR 92 90 22,7 % 9,9 % 14,3 9,9 VNR : vinorelbine ; BSC : Best Supportive Care ; Gem : gemcitabine ; Doc : docétaxel. * Poolés pour l'analyse. CBNPC Stade III-IV Âge : 70-89 ans PS 0-2 n = 451 Vinorelbine ou gemcitabine* Erlotinib** 150 mg/j Randomisation Carboplatine + paclitaxel Stratification par centre, PS 0-1 versus 2, âge = 80 ans versus > 80 ans et stade III versus IV. * Choix du centre au début de l'étude. ** En cas de progression ou de toxicité excessive. Figure 3. Schéma de l’étude IFCT 0501. Les essais spécifiques chez les personnes âgées Le tableau I montre les résultats de quelques essais randomisés spécifiques aux personnes âgées parmi les travaux qui font référence en la matière (19-22). La synthèse de ces données est la suivante : il est possible de donner une chimiothérapie aux patients âgés, et le traitement de ces malades montre un bénéfice par rapport à l’absence de traitement. En fonction de ces résultats, la monothérapie est restée la plus utilisée. Les données de l’année 2010 L’essai de l’IFCT 0501 a été présenté en session plénière à l’ASCO (23). Il s’agissait de comparer une association de paclitaxel administré de façon hebdomadaire avec du carboplatine à une monothérapie (vinorelbine ou gemcitabine) chez des patients âgés de 70 à 89 ans. La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 | 93 ONCO-PNEUMOLOGIE Les cancers bronchopulmonaires chez la personne âgée : où en est-on en 2011 ? Total PS 0/1 PS 2 Âge ≤ 80 ans Âge > 80 ans Adénocarcinome Autre histologie Fumeur Non-fumeur Perte de poids < 5 % Perte de poids ≥ 5 % ADL = 6 ADL < 6 Mini Mental State ≥ 24 Mini Mental State < 24 0,1 1 10 En faveur du doublet Hazard-ratio En faveur de la monothérapie Figure 4. Analyse en sous-groupes de l’essai IFCT 0501. Tableau II. Principales raisons invoquées par les cancérologues pour la non-inclusion des personnes âgées dans les essais cliniques comparativement aux patients jeunes. Sujets jeunes Sujets âgés Motifs % Motifs % Ignore que l’essai est ouvert 30 Pense que le traitement est trop toxique 33 Pense que le patient est inéligible 15 Pense que le meilleur traitement n’est pas proposé 27 Pense que le meilleur traitement n’est pas proposé 15 Ignore que l’essai est ouvert 21 Pense qu’un bras de l’essai randomisé est moins actif 15 Pense que le patient n’est pas éligible 18 Pense que les comorbidités vont influencer les résultats 18 Tableau III. Principales raisons invoquées par les malades pour leur participation ou non à un essai clinique. Sujets jeunes (56 % acceptent) Sujets âgés (50 % acceptent) En faveur de l'acceptation (%) Espère en bénéficier 85 C’est le meilleur traitement 67 Aider à trouver le traitement du cancer 75 Espère qu’il va lui être bénéfique 67 Bénéficier du traitement le plus récent 55 Aider à trouver le traitement du cancer 50 Souhaite choisir lui-même son traitement 69 Souhaite choisir lui-même son traitement 75 Attendait un traitement différent 25 Attendait un traitement différent 33 En faveur du refus (%) 94 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 La figure 3 (p. 93) décrit le schéma de l’étude. Les résultats en termes d’efficacité étaient en faveur du doublet, avec une amélioration du temps jusqu’à progression, mais également de la survie globale. La figure 4 présente l’analyse en sous-groupes. Celle-ci montre que, quelle que soit la variable analysée, l'efficacité du doublet demeure significative. Il le reste même chez les patients dont l’évaluation par le Mini Mental State (MMS) Examination ou test de Folstein, est inférieure à 24. Il est impossible, dans cet essai, de définir des critères de sélection péjoratifs chez ces malades. Les toxicités majeures en termes d’effets adverses sont restées acceptables (4,4 % chez les patients traités par le doublet versus 1,3 % en monothérapie). La conclusion après les résultats de cet essai est la suivante : il faut multiplier les essais chez les personnes âgées. La bithérapie est maintenant acceptée comme un traitement efficace dans cette population de patients, pour laquelle l’association carboplatinepaclitaxel devrait être largement utilisée. Les conséquences et les particularités de la recherche clinique chez les sujets âgés porteurs de CBP L’âge médian des patients inclus dans les essais de phase III est souvent inférieur à 65 ans et, dans les essais spécifiques aux personnes âgées, il se situe aux alentours de 75 ans. Pendant longtemps, les personnes âgées ont été moins souvent incluses que les sujets plus jeunes dans les essais cliniques, comme cela a été montré plus haut. Les raisons en sont multiples : présence de comorbidités, peur de la toxicité éventuelle des traitements, prudence de la part du médecin, difficultés d’accès aux services spécialisés, rôle de l’entourage. Un travail réalisé en 2003 (24) a montré que les principales raisons pour la non-inclusion des personnes âgées étaient liées à des anomalies hématologiques, hépatiques, rénales, pulmonaires ou cardiaques, ou à une altération de l’état général. Les cancérologues en charge des patients avaient également un impact sur leur non-participation à ces essais, comme le montre le tableau II (25). Quant au tableau III, il montre les raisons invoquées par les malades pour accepter ou refuser une participation à un essai clinique (25). Il existe quelques particularités de mise en place de ces essais spécifiques aux personnes âgées : WCLC 14th World Conference on Lung Cancer ➤➤ le consentement, qui peut être donné par le malade, par son tuteur ou par une personne de confiance ; ➤➤ la vulnérabilité, sur le plan éthique rend impossible l'inclusion dans un essai clinique ; ➤➤ le rapport bénéfice/risque, qui est important à considérer en termes d’efficacité, à côté des indicateurs habituels de survie, de survie sans progression ou de taux de réponse ; ➤➤ l’amélioration de la qualité de vie, des symptômes et de la survie, qui doit être mise en regard de la toxicité, des inconvénients pour le sujet et des coûts ; ➤➤ l’évaluation de l’état gériatrique décrite dans le premier paragraphe, qui doit probablement intervenir dans la prise de décision, mais nécessitera d’être mieux précisée dans les années à venir. Conclusion Il est impératif de bâtir de grands essais spécifiques aux personnes âgées, comme cela a été le cas récemment. L’inclusion de patients âgés dans des essais tous âges confondus induit souvent un biais de sélection et une non-représentativité de ces patients. Il existe une complémentarité entre les essais portant sur des thérapeutiques et les essais portant sur des stratégies. Il sera ainsi possible, dans l’avenir, dans le cadre de recommandations de pratique, d'élaborer une bonne typologie des patients âgés et de bien préciser la meilleure stratégie de prise en charge. Il ne faut jamais oublier que, compte tenu de l’espérance de vie, les patients âgés peuvent avoir la même volonté d’obtenir une prolongation de leur survie que les patients plus jeunes. ■ Amsterdam, 3-7 juillet 2011 Recevez en direct les temps forts du congrès Pour en savoir plus : www.edimark.fr Un lien hypertexte vous permettra d’accéder au compte-rendu des grands thèmes abordés, édito, interviews, brèves. 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