A Antiangiogéniques et cancer du poumon DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques
et cancer du poumon
Antiangiogenic therapy and lung cancer
S. Marco-Roucayrol*, L. Greillier*, **, P. Tomasini*, **, F. Barlesi*, **
A
u cours des dernières années, le développement des thérapies ciblées a conduit à des
progrès thérapeutiques significatifs dans le
domaine de l’oncologie thoracique. Parmi ces traitements, on retiendra essentiellement les inhibiteurs de
tyrosine kinase de l’EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor), à savoir le géfitinib et l’erlotinib, ainsi que
les antiangiogéniques. Nous avons réalisé une revue
de la littérature sur les traitements antiangiogéniques
évalués dans le carcinome bronchique non à petites
cellules (CBNPC) et le carcinome bronchique à petites
cellules (CBPC). Nous nous sommes particulièrement intéressés à l’efficacité des antiangiogéniques,
en termes de survie sans progression (SSP) et/ou de
survie globale (SG), mais également à leur toxicité.
Efficacité
des antiangiogéniques
CBNPC de stade IV en première ligne, en association
avec un doublet de chimiothérapie comportant un
sel de platine (tableau◆II,◆p.◆602) [2-6]. La première
étude, publiée par D.H. Johnson et al. (2) en 2004,
a mis en évidence une augmentation significative
de la SSP chez les patients recevant 15 mg/kg de
bévacizumab comparativement à ceux du groupe
placebo (7,4 versus 4,2 mois ; p = 0,023). Cet essai
a toutefois entraîné une restriction d’indication
en faveur des CBNPC non épidermoïdes devant le
◆◆ Dans◆les◆CBNPC
Cinq études de phase II/III ont démontré l’efficacité
du bévacizumab chez des patients traités pour un
** Centre de recherche en oncologie
biologique et oncopharmacologie,
INSERM U911, faculté de médecine,
université de la Méditerranée, Marseille.
Tableau I. Cibles biologiques et indications validées des antiangiogéniques actuellement en
cours d’étude en oncologie thoracique.
Anticorps
monoclonaux
Inhibiteurs
de tyrosine kinase
Actuellement, une seule molécule antiangiogénique
a une autorisation de mise sur le marché (AMM)
en oncologie thoracique : le bévacizumab. Il s’agit
d’un anticorps monoclonal empêchant la fixation
du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sur
son récepteur (VEGFR), présent à la surface des
cellules endothéliales. D’autres molécules sont en
cours d’étude, certaines d’entre elles ayant déjà une
autorisation de mise sur le marché dans une autre
néoplasie◆(tableau◆I).
La molécule ayant déjà une AMM
en oncologie thoracique : le bévacizumab
* Service d’oncologie multidisciplinaire et innovations thérapeutiques,
université de la Méditerranée - Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille.
Agents perturbant
la vascularisation
tumorale
Molécule
Cibles
Indication
Aflibercept (1)
VEGF
Sorafénib
VEGFR-1, VEGFR-2,
PDGFR et certains
facteurs de croissance
Cancer rénal
et hépatocellulaire
Sunitinib
Mêmes cibles que
sorafénib
Cancer rénal, leucémie
myéloïde chronique
et tumeurs stromales
gastro-intestinales
Vandétanib
VEGFR-2, EGFR et RET
kinases
Pazopanib
VEGFR, PDGFR et
récepteur Kit
Vatalanib
VEGFR-1, VEGFR-2,
VEGFR-3, PDGFR-β et
c-Kit
Thalidomide
Cellules endothéliales
via le TNFα
Myélome multiple
(personnes âgées
de plus de 65 ans)
ASA404
Cellules endothéliales
ou
tumorales
5,6-diméthylxanthénoneacetic acid
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; PDGFR : Platelet-Derived Growth Factor Receptor ; VEGFR : Vascular
Endothelial Growth Factor Receptor.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 |
601
Mots-clés
Résumé
Carcinomes
bronchiques non
à petites cellules
Carcinomes
bronchiques à petites
cellules
Thérapies ciblées
Bévacizumab
Sunitinib
Sorafénib
Aflibercept
Les facteurs de croissance impliquant l’angiogénèse sont une cible thérapeutique potentielle dans le cancer
bronchique. Ce travail est une revue de la littérature sur l’efficacité et les complications liées aux traitements antiangiogéniques dans les cancers bronchiques : les carcinomes bronchiques non à petites cellules
(CBNPC) et les carcinomes bronchiques à petites cellules (CBPC). Le bévacizumab a déjà une autorisation
de mise sur le marché (AMM) dans le CBNPC non épidermoïde de stade IV en association avec un doublet
à base de sels de platine en première ligne puis en maintenance. L’étude IFCT 08-02 en cours évalue sa
place dans le CBPC disséminé. D’autres molécules ont fait l’objet d’essais (sunitinib, sorafénib, aflibercept,
vandétanib, pazopanib, thalidomide) dont les résultats sont commentés ici. Enfin, les toxicités sont acceptables et leur gestion simples si les contre-indications sont respectées. En conclusion, Le bévacizumab est
la seule molécule antiangiogénique qui a une AMM en oncologie thoracique. Des études de phase III sont
en cours pour valider la place des autres thérapies antiangiogéniques.
Abstract
Tableau II. Études évaluant l’association chimiothérapie et bévacizumab.
Growth factors involving angiogenesis is a potential therapeutic target in lung cancer.
This work is a review of the
literature on the efficacy and
safety profile related to antiangiogenesic drugs in lung
cancer: non-small cell lung
cancer (NSCLC) and small cell
lung cencer (SCLC). Bevacizumab is indicated in nonsquamous stage IV NSCLC in
combination with a platinumbased chemotherapy in firstline. The IFCT 08-02 study
evaluate its place in disseminated SCLC. Sevreal drugs have
been investigated (sunitinib,
sorafenib, aflibercept, vandetanib, pazopanib, thalidomide)
and the results are discussed
here. Finally, the toxicities are
acceptable and their management is simple if contraindications are respected. In
conclusion, Bevacizumab is the
only antiangiogenic agent that
has an indication in thoracic
oncology. Phase III studies are
underway to validate the role of
other antiangiogenic therapies.
Auteurs
Keywords
Non-small-cell lung cancer
Small-cell lung cencer
Antiangiogenic
Targed therapy
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib
Aflibercept
Association de chimiothérapie
Dose
Survie
de bévacizumab sans progression
(mg/kg)
(mois)
Survie
globale
(mois)
D.H. Johnson et al.
(1)
Carboplatine + paclitaxel
avec ou sans bévacizumab (6 cycles)
puis avec ou sans bévacizumab en maintenance
Placebo
7,5
15
4,2
4,3
7,4 (p = 0,023)
14,9
11,6
17,7 (p = 0,63)
A. Sandler et al.
(2)
Carboplatine + paclitaxel
avec ou sans bévacizumab (6 cycles)
puis avec ou sans bévacizumab en maintenance
Placebo
15
4,5
6,2
(p < 0,001)
10,3
12,3
(p = 0,03)
M. Reck et al.
(3)
Cisplatine + gemcitabine
avec ou sans bévacizumab (6 cycles)
puis avec ou sans bévacizumab en maintenance Placebo
7,5
15
6,1
6,7 (p = 0,003)
6,5 (p = 0,03)
13,1
13,6 (p = 0,42)
13,4 (p = 0,76)
J.D. Patel et al.
(4)
Carboplatine + pémétrexed + bévacizumab (6 cycles)
puis bévacizumab + pémétrexed en maintenance
15
7,8
14,1
Carboplatine + docétaxel + bévacizumab (6 cycles)
puis bévacizumab en maintenance
15
7,9
16,5
W.N. William et al.
(5)
taux plus élevé d’hémorragies pulmonaires chez les
patients traités pour un carcinome épidermoïde.
Dans tous ces essais, le bévacizumab était poursuivi
en monothérapie chez les patients répondeurs ou
stables à l’issue des 6 cycles de chimiothérapie, en
traitement de maintenance. C’est donc ce schéma
qu’il est recommandé d’utiliser en pratique courante.
Concernant les essais en cours, les inclusions dans
l’étude AVAPERL1 (NCT00961415), qui compare une
maintenance par bévacizumab seul à une association
bévacizumab + pémétrexed, sont terminées, et les
résultats attendus pour 2011 (7).
L’étude BeTa Lung s’est adressée à des patients suivis
pour un CBNPC en progression après une première
ligne de chimiothérapie. Un groupe de patients
recevait 150 mg/j d’erlotinib + 7,5 mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines et le second, 150 mg/j
d’erlotinib + un placebo. Cette étude a montré que
l’ajout du bévacizumab améliorait la SSP (HR = 0,62 ;
p = 0,0001), mais aucune différence significative sur
la SG n’a été retrouvée (8).
◆◆ Dans les CBPC
En 2009, L. Horn et al. (9) ont publié les résultats
d’une étude de phase II sur l’utilisation concomitante
du bévacizumab en première ligne et d’une association de chimiothérapie par cisplatine et étoposide,
chez 63 patients atteints de CBPC disséminé.
602 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
La SSP moyenne a été de 4,7 mois, et la SG de
10,9 mois. L’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique a ouvert une étude de phase II/­III sur
l’association séquentielle du bévacizumab avec une
chimiothérapie à base de sels de platine en première
ligne (IFCT 08-02 ou NCT00930891).
Les molécules ayant une AMM
dans d’autres néoplasies
Malgré l’intérêt qu’aurait pu avoir le sorafénib dans
le CBNPC de stade IV en association avec un doublet
à base de sels de platine, aucun bénéfice en termes
de SG n’a été observé dans l’étude de G. Scagliotti
et al. (10).
Les résultats d’un traitement de deuxième ligne
par sunitinib en monothérapie chez des patients
métastatiques au niveau cérébral sont encourageants. L’étude de S. Novello et al. (11) a
rapporté une SSP de 11,9 mois (IC 95 : 8,6-14,1)
et une SG de 37,1 mois (IC95 : 31,1-69,7). Le sunitinib est d’ailleurs actuellement étudié dans des
essais de phase III en maintenance après 4 cycles
de chimiothérapie à base de sels de platine
(NCT00693992) ainsi qu’en association avec l’erlotinib en deuxième ou troisième ligne thérapeutique
(NCT00457392).
DOSSIER THÉMATIQUE
Le thalidomide ne semble pas avoir de place dans
le traitement du CBNPC : il n’améliore pas la SG
et augmente le risque thrombo-embolique chez
les patients métastatiques (12). Ce risque a aussi
été mis en évidence chez des patients recevant du
thalidomide pour un CBPC diffus ou localisé (13).
Les molécules en cours d’étude
L’aflibercept a une plus grande affinité pour le
VEGF que le bévacizumab, et pourrait donc avoir
les mêmes indications. Son administration en association avec le cisplatine et le pémétrexed chez des
patients atteints de CBNPC métastatique est en
cours d’évaluation (NCT00794417).
L’étude de phase II de M.J. McKeage et al. (14) a
comparé 2 bras : carboplatine (ASC 6) + paclitaxel
(175 mg/m²) + ASA404 (1 200 mg/m²) et carboplatine + paclitaxel. Aucune différence significative n’a
été mise en évidence entre les 2 groupes en termes
de survie, mais le taux de réponse était plus élevé
dans le groupe ASA404. Une étude s’intéressant
à l’association docétaxel + ASA404 en deuxième
ligne thérapeutique pour CBNPC est en cours de
recrutement (NCT00738387).
Le vandétanib a été étudié dans plusieurs études
randomisées. Le tableau III résume les essais les
plus pertinents (15-18).
Le pazopanib a fait l’objet d’une étude de phase II
chez des patients porteurs d’un CBNPC résécable
de stade I/II (19). Son administration par voie
orale avant la chirurgie a entraîné une diminution de la tumeur de plus de 50 % chez 2 patients
et une réponse partielle chez 3 patients, parmi
les 42 inclus dans l’étude. Il existe de nombreux
essais en cours avec le pazopanib, soit en situation adjuvante dans les CBNPC de stade précoce
(NCT00775307, phase II/III), soit en association
avec des molécules de troisième génération (pémétrexed : NCT00871403 ; paclitaxel : NCT00866528 ;
vinorelbine : NCT01060514) ou avec l’erlotinib
(NCT01027598) dans les CBNPC de stade IV.
Complications liées aux
traitements antiangiogéniques
Le risque hémorragique
En cas de carcinome non épidermoïde de stade IV,
le risque hémorragique est compris entre 1,9 et
13 %, et le risque d’hémorragie pulmonaire fatale
est de l’ordre de 0,6 à 1,5 % (2-7). Les carcinomes
épidermoïdes sont actuellement une contreindication au bévacizumab, à la suite de l’étude
de D.H. Johnson et al. (2). Cette étude a en effet
rapporté un taux d’hémorragies pulmonaires de
31 % dans ce type histologique, contre 4 % en cas
d’adénocarcinome. Ce risque serait principalement lié à la présence d’une cavitation au sein de
la tumeur, présentation radiologique fréquente des
carcinomes épidermoïdes (20). Toutefois, une étude
récente a montré que, parmi des patients ayant
un CBNPC non épidermoïde, la présence d’une
cavitation ou d’une lésion centrale ne serait pas
forcément prédictive d’un risque élevé d’hémorragie
pulmonaire sévère (21).
Depuis 2009, la présence de métastases cérébrales
n’est plus une contre-indication au bévacizumab, car
le risque hémorragique paraît indépendant d’un tel
traitement (22).
Les risques cardio-vasculaires
En cas de traitement par bévacizumab, le taux de
thrombose artérielle semble être significativement
augmenté, passant de 1,7 à 3,8 % d’après la métaanalyse de F.A. Scappaticci et al. (23). Le nombre
d’embolies pulmonaires est augmenté en cas de
traitement par thalidomide (13).
Le risque d’hypertension artérielle de grade 3-4
est de 5 à 9 % en cas de traitement par bévacizumab (2, 4-7). Il serait prédictif d’une meilleure SSP
et d’une meilleure SG (24). Le risque de protéinurie
serait de l’ordre de 1 à 3 % en cas de traitement par
bévacizumab (2, 4-7).
En cas de traitement par vandétanib, un allongement
du QT peut survenir en l’absence de tout symptôme,
ce qui rend nécessaire la pratique d’un électro­
cardiogramme avant et pendant le traitement.
Tableau III. Études s’intéressant au vandétanib en cas de CBNPC de stade IV.
Études
Populations
Molécules
Survie sans progression
ZEST
(phase II)
[15]
Après échec sels de platine
(≥ deuxième ligne)
Vandétanib
versus géfitinib
HR = 0,69 ;
IC95 : 0,50-0,96 ;
p = 0,025
ZEPHYR
(phase III)
[16]
Après échec d’un traitement
par EGFR-ITK
Vandétanib
versus placebo
HR = 0,63 ;
IC95,2 : 0,54-0,74 ;
p < 0,0001
ZODIAC
(phase III)
[17]
En deuxième ligne
thérapeutique
Docétaxel + vandétanib
versus docétaxel + placebo
HR = 0,79 ;
IC97,58 : 0,70-0,90 ;
p < 0,001
ZEAL
(phase III)
[18]
En deuxième ligne
thérapeutique
Pémétrexed + vandétanib
versus pémétrexed +
placebo
HR = 0,86 ;
IC97,58 : 0,69-1,06 ;
p = 0,108
EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor ; HR : hazard-ratio ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 603
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer du poumon
Tableau IV. Principales toxicités du bévacizumab.
Auteurs
A. Sandler et al. (3)
Nombre
de patients
Dose de bévacizumab
(mg/kg)
Taux d’hémorragies
Taux d’hypertension artérielle,
pulmonaires, dont fatales (%)
dont grade 3-4 (%)
Taux
de protéinurie (%)
440
–
0
0
0
427
+ (15)
1,9 (1,2)
2,8
2,1
327
–
2 (0,6)
2
0
330
+ (7,5)
4 (1,5)
6
<1
329
+ (15)
4 (0,9)
9 (0,3)
1
J.D. Patel et al. (5)
50
+ (15)
0
0
2
W.N. William et al. (6)
40
+ (15)
13
5
3
F. Barlesi et al. (7)
128
+(7,5)
1,5 (0)
13
0
M. Reck et al. (4)
Le risque de fistule œso-trachéale
De par son action antiangiogénique, le bévacizumab
augmente le risque de fistule œso-trachéale s’il est
associé à une radiothérapie thoracique. L’étude de
D.R. Spigel et al. (25) a d’ailleurs été précocement
interrompue du fait de cette complication chez des
patients traités par radio-chimiothérapie concomitante et bévacizumab pour un CBPC localisé.
Les autres complications
Lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie par carboplatine + paclitaxel, l’ASA404
pourrait augmenter les neutropénies de grade 3-4
(62,2 versus 38,9 %) et les événements indésirables
sévères d’origine cardiaque (8,3 versus 2,8 %) [14].
Les inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR ont une
toxicité cutanée à type de syndrome main-pied (SMP)
et d’éruption cutanée, en particulier en cas de traitement par sorafénib (risque de SMP de grade 3-4 de
10 % et de rash cutané de 60 %). Ils entraînent une
toxicité digestive non négligeable à type de nausées
et de diarrhées, dont la prise en charge précoce est
nécessaire pour éviter un arrêt temporaire ou définitif
de ces traitements. Cette toxicité est comparable à
celles de l’erlotinib et du géfitinib.
Conclusion
D’après les travaux précliniques, les tumeurs
malignes bronchiques sont de bonnes candidates
pour un traitement antiangiogénique systémique. Le
bévacizumab dispose aujourd’hui d’une AMM pour le
traitement du CBNPC non épidermoïde de stade IV.
Les études actuellement en cours détermineront si
cette molécule est également efficace dans le CBPC.
Les résultats obtenus à ce jour avec les inhibiteurs
de tyrosine kinase du VEGFR sont encourageants,
mais nécessitent pour la plupart d’être confirmés
dans des essais randomisés de phase III.
■
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