Top 5 des études de 2013 portant sur les cancers colorectaux Actualités

Actualités
à la 25e JFCD
Top 5 des études de 2013
portant sur les cancers
colorectaux
Top five studies in colorectal cancers in 2013
C. Tournigand*, H. Boussion*
Actualisation de l’étude PRIME :
rechercher les mutations
de KRAS et de NRAS avant
de commencer un traitement
par anti-EGFR est nécessaire
La mutation de KRAS initialement recherchée
était celle de l’exon 2. Il a été démontré qu’elle
entraîne un effet délétère du traitement par antiEGFR sur la survie par rapport à une chimiothérapie
seule. L’impact des autres mutations de KRAS
(exons 3 et 4), des mutations de NRAS (exons 2,
3 et 4) et de celle de BRAF (exon 15) a été recherché
dans l’étude PRIME (1). Parmi les 512 patients initialement inclus dans l’étude (FOLFOX associé ou non
au panitumumab en première ligne métastatique),
108 (17 %) présentaient une mutation de RAS autre
que celle de l’exon 2. Dans ce sous-groupe, la survie
globale (SG) était de 18,3 versus 17,1 mois, respectivement dans les groupes FOLFOX et FOLFOX + panitumumab. Il devient donc nécessaire de rechercher
l’ensemble de ces mutations avant de commencer
un traitement par anti-EGFR.
Étude CORRECT :
validation d’une nouvelle ligne
thérapeutique
Le régorafénib est un inhibiteur de tyrosine kinase
(ITK) multisites inhibant des protéines kinases impliquées dans l’angiogenèse (VEGFR), le microenvironnement tumoral (PDGRF, FGFR) et l’oncogenèse (KIT,
BRAF, RET). Des résultats prometteurs en phase IB
retrouvaient, sous régorafénib, un taux de contrôle
de la maladie tumorale de 70 % chez des patients
lourdement prétraités.
L’étude CORRECT est une étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée (2:1) contre
placebo. Entre avril 2010 et mars 2011, 760 patients
présentant un cancer colorectal métastatique en
progression après avoir reçu l’ensemble des traitements standard (chimiothérapie, bévacizumab et/ou
anti-EGFR) ont été inclus (2). Les patients devaient
être en bon état général (OMS 0 ou 1). Ils recevaient,
en double aveugle, soit un placebo soit 160 mg/j de
régorafénib, 3 semaines sur 4. L’objectif principal de
l’étude était la SG. Cette étude est positive, avec une
SG médiane de 6,4 versus 5 mois dans les bras régorafénib et placebo respectivement (HR = 0,77 ; IC95 :
0,64-0,94 ; p = 0,0052). Malgré un taux élevé d’effets
indésirables (respectivement 93 versus 61 %), la
qualité de vie restait similaire dans les 2 groupes.
Les principaux effets indésirables observés étaient
les syndromes mains-pieds, l’hypertension artérielle,
les diarrhées et l’asthénie. Le régorafénib devient
donc une nouvelle alternative thérapeutique pour
les patients multitraités mais restant en bon état
général.
C. Tournigand
Étude ML18147 :
intérêt de la poursuite
de l’antiangiogénique
en deuxième ligne
L’utilisation du bévacizumab en association avec
une chimiothérapie est actuellement validée en
première ligne métastatique et en deuxième ligne
uniquement chez les patients naïfs. Plusieurs études
observationnelles (BriTE, ARIES) semblaient montrer
l’intérêt de la poursuite de l’inhibition du VEGF en
deuxième ligne. Ces résultats sont confirmés dans
l’étude multicentrique randomisée (1:1) ML18147,
menée entre février 2006 et janvier 2011 chez
* Service d’oncologie médicale,
hôpital Henri-Mondor ; université
Paris-Est Créteil Val-de-Marne.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014 | 183
Mots-clés
Résumé
Cancer colorectal
métastatique
Parmi les nombreuses publications sur le traitement du cancer colorectal métastatique, nous en avons retenu 5,
dont 3 constituent des avancées qui sont d’ores et déjà appliquées en pratique courante. Le regorafenib,
en démontrant son efficacité chez les patients ayant reçu l’ensemble des chimiothérapies et thérapies
ciblées actives, offre une solution lorsque l’état général est satisfaisant. En deuxième ligne, chez des
patients prétraités par une chimiothérapie avec du bévacizumab, le fait de poursuivre le bévacizumab en
changeant de chimiothérapie permet un allongement de la survie globale, et enfin, les dernières analyses
des différentes mutations de ras permet de mieux cerner les patients les plus à même de tirer un bénéfice
du panitumumab en première ligne en association avec une chimiothérapie.
Panitumumab
Oxaliplatine
Bévacizumab
Ras
Braf
Summary
Among the many publications
on the treatment of metastatic
colorectal cancer, we selected
five of which 3 are steps that
are already applied in practice.
Regorafenib, demonstrating its
effectiveness in patients who
received all active chemotherapy and targeted therapies, can be proposed when
the general condition is satisfactory. In patients pre-treated
with chemotherapy with
bevacizumab, a bevacizumabbased combiantion allows a
prolonged overall survival, and
finally, the latest analysis of the
various mutations of ras helps
identify patients most likely
to derive a benefit of panitumumab in combination with
first-line chemotherapy.
Keywords
Metastatic colorectal cancer
Panitumumab
Oxaliplatin
Bevacizumab
Ras
Braf
C. Tournigand déclare avoir
des liens d’intérêts avec Amgen,
Bayer, Merck, Roche et Sanofi..
820 patients (3). Après une première ligne comprenant du bévacizumab, les patients recevaient une
deuxième ligne standard associée ou non à du bévacizumab à une dose équivalente à 2,5 mg/kg/sem.
L’objectif principal a été atteint avec une augmentation significative de la SG – 11,2 versus 9,8 mois
(HR = 0,81 ; IC95 : 0,69-0,94 ; p = 0,0062) – et une
tolérance similaire à celle observée en première ligne.
Étude EORTC 40983 :
pas d’impact sur la survie
globale du FOLFOX
périopératoire dans
les métastases hépatiques
Cette étude de phase III randomisée (1:1), multicentrique, avait fait l’objet d’une première publication en 2008 concernant la survie sans progression
(SSP), qui était l’objectif principal. Au total,
364 patients atteints d’un cancer colorectal avec
1 à 4 métastases hépatiques d’emblée résécables
avaient été inclus. Une chimiothérapie périopératoire par FOLFOX4 (6 cycles avant et après la
chirurgie) montrait une augmentation absolue de
la SSP à 3 ans de 8,1 % (HR = 0,77 ; IC95 : 0,60-1,00 ;
p = 0,041) [4]. Les résultats en termes de SG à 5 ans
sont en revanche non significatifs : 51,2 % dans le
groupe chimiothérapie versus 47,8 % (HR = 0,88 ;
IC95 : 0,68-1,14 ; p = 0,34). L’absence de différence
observée pourrait s’expliquer, d’une part, par le
manque de puissance de l’étude (hypothèses statis-
tiques établies pour montrer une différence en SSP)
et, d’autre part, par une SSP plus longue que prévu
dans le groupe chirurgie seule.
FOLFOXIRI + bévacizumab :
une première ligne
prometteuse dans les cancers
colorectaux BRAF muté
La présence d’une mutation de BRAF (5 à 10 %
des cas) est un facteur indépendant de mauvais
pronostic dans les cancers colorectaux. La SSP en
première ligne dépasse rarement les 6 mois, et la
survie médiane est de l’ordre de l’année. Dans cette
étude de phase II, F. Loupakis et al. (5) ont étudié,
pour cette population, l’intérêt d’une chimiothérapie
intensive par FOLFOXIRI (5-FU, acide folinique, oxaliplatine, irinotécan) + bévacizumab en première ligne
avec entretien par LV5FU2 + bévacizumab après un
maximum de 12 cycles. Au total, 50 patients provenant de 2 centres italiens ont été inclus. La SSP était
de 9,2 mois, et la SG, de 24,1 mois. Les principaux
effets indésirables observés étaient la neutropénie
(40 % de grade 3-4), la mucite (20 % de grade 3-4)
et la diarrhée (13 % de grade 3-4). Ces résultats
prometteurs semblent se confirmer dans l’étude
de phase III TRIBE qui compare FOLFOXIRI + bévacizumab à FOLFIRI (5-FU, acide folinique, irinotécan) +
bévacizumab en première ligne métastatique chez
508 patients, dont 28 porteurs d’une mutation de
■
BRAF muté.
Références bibliographiques
1. Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS
mutations in colorectal cancer. N Engl J Med
2013;369(11):1023-34.
(CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled,
phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):
303-12.
2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al.
Regorafenib monotherapy for previously
treated metastatic colorectal cancer
3. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al.
Continuation of bevacizumab after first
progression in metastatic colorectal cancer
184 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014
(ML18147): a randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol 2013;14(1):29-37.
randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet
Oncol 2013;14(12):1208-15.
4. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al.
Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and
surgery versus surgery alone for resectable
liver metastases from colorectal cancer
(EORTC 40983): long-term results of a
5. Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L
et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as
first-line treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer
2014;50(1):57-63.