Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique : résultats

DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
Avancées significatives
dans le traitement
médical du cancer du sein
métastatique : résultats
des essais de phase III
Significant advances in medical treatment for metastatic
breast cancer: results of phase III trials
V. Diéras*, J.Y. Pierga*
V. Diéras
J.Y. Pierga
D
epuis 20 ans, de nombreuses thérapeutiques
sont développées dans le cancer du sein.
Cependant, les résultats positifs des essais
de phase III qui vont modifier nos pratiques sont
peu nombreux.
Cet article a pour objectif de faire état des résultats
des essais de phase III positifs présentant un impact
thérapeutique certain, car démontrant un bénéfice
en termes de survie sans progression (SSP) et de
survie globale (SG) en situation métastatique. Parmi
ces traitements, une chimiothérapie cytotoxique
(éribuline), un inhibiteur de mTOR (mammalian
Target Of Rapamycin) [évérolimus] et 2 anticorps
monoclonaux (pertuzumab et T-DM1) ont démontré
une activité aboutissant à un enregistrement par les
agences réglementaires. Ces données vont conduire
à une modification des pratiques, et l’activité de ces
molécules sera évaluée à un stade plus précoce.
Chimiothérapie cytotoxique :
éribuline
Rationnel
* Institut Curie, Paris.
L’éribuline est un nouvel agent cytotoxique inhibant
les microtubules selon un mécanisme différent de
celui des taxanes et vinca-alcaloïdes. Les études
178 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
précliniques ont montré son activité dans de
nombreuses lignées tumorales et sa synergie avec
l’épirubicine, la gemcitabine, le cisplatine, le docétaxel et le trastuzumab.
Deux grands essais de phase II ont été réalisés chez
des patientes ayant été traitées antérieurement par
taxane et anthracycline dans une étude, auxquels
s’ajoutait de la capécitabine dans la seconde (1, 2).
Ces études ont démontré une activité modeste en
taux de réponse objective (RO) mais des contrôles
de la maladie et un profil de tolérance satisfaisants,
justifiant le développement de cette molécule en
phase III.
Phase III
L’étude multicentrique internationale EMBRACE a
comparé l’éribuline selon le schéma J1 et J8 tous les
21 jours à un traitement laissé au choix du médecin
chez 762 patientes présentant un cancer du sein
métastatique. Le traitement au choix du médecin
pouvait être une chimiothérapie cytotoxique, une
hormonothérapie, de la radiothérapie ou de seuls
soins de support (3). La randomisation était de 2:1
et la stratification s’effectuait suivant la région, le
traitement antérieur par capécitabine et le statut
HER2. L’objectif principal était la SG. Les objectifs
Mots-clés
Résumé
Cancer du sein
métastatique
De nombreux agents thérapeutiques sont en cours de développement dans le cancer du sein métastatique.
Malgré des résultats encourageants lors d’essais de phase II, peu entraînent un bénéfice clinique significatif,
attesté par des essais de phase III. Cependant, ces 2 dernières années, une chimiothérapie cytotoxique
(éribuline), un inhibiteur de mTOR (évérolimus) et 2 anticorps monoclonaux (pertuzumab et T-DM1) ont
démontré une activité, aboutissant à un enregistrement par les agences réglementaires. Ces données vont
conduire à une modification des pratiques, et l’activité de ces molécules sera évaluée à un stade plus précoce.
Chimiothérapie
cytotoxique
Inhibiteur de mTOR
Anticorps
monoclonaux
Éribuline
Pertuzumab
T-DM1
secondaires étaient le taux de RO, la SSP, avec
une revue externe indépendante, et la tolérance.
Les critères d’inclusion comportaient une maladie
mesurable ou évaluable, plus de 2 lignes de chimiothérapie et moins de 5 lignes, dont, au minimum, 2
en situation métastatique, un traitement antérieur
par taxane et anthracycline, une progression dans un
délai inférieur à 6 mois depuis la dernière chimiothérapie, un indice de performance (PS) compris
entre 0 et 2, et une neuropathie de grade inférieur
ou égal à 2. L’âge médian était de 55 ans (27-85) ; il
y avait 19 % de cas de maladie triple-négative, 16 %
de cas de maladie HER2+ (Human Epidermal growth
factor Receptor 2 positive), 60 % de métastases hépatiques, 61 % de métastases osseuses et 51 % de cas
présentant plus de 3 sites métastatiques. Le nombre
médian de chimiothérapies était de 4 (1-7) ; 73 % des
patientes avaient reçu de la capécitabine. Le bras
contrôle “choix du médecin” a été, dans la majorité
des cas, une chimiothérapie (96 %) et une hormonothérapie dans 4 % des cas ; il n’y a pas eu, dans
ce bras, de soins de support exclusifs. Les chimiothérapies utilisées étaient la vinorelbine (25 %),
la gemcitabine (19 %), la capécitabine (18 %), les
taxanes (15 %), les anthracyclines (10 %) − dans
10 % des cas, elles étaient autres. La durée médiane
du traitement par éribuline était de 3,9 mois (0,716,3), 59 % des patientes en ayant reçu plus de
4 cycles (1-23).
La toxicité hématologique de l’éribuline a été représentée par une neutropénie de grade 3 (21 %) ou
de grade 4 (24 %), avec 5 % de neutropénie fébrile.
Cette toxicité hématologique était contrôlée par un
report et/ou une réduction de doses, ou par l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques.
En ce qui concerne la toxicité neurologique, 35 %
des patientes présentaient une neuropathie (tous
grades confondus), avec 8 % de grade 3 et moins de
1 % de grade 4. Cela a conduit à l’arrêt de l’éribuline
chez 5 % des patientes. Chez celles présentant une
neuropathie de grade 3 ou 4, une amélioration à un
grade 2 a été observée à la suite d’un report de cures
ou d’une diminution de doses. À noter que l’incidence
de la neuropathie était similaire chez les patientes
présentant une neuropathie séquellaire préexistante.
L’étude EMBRACE a atteint l’objectif principal d’augmentation de la SG, avec une médiane de 13,1 mois
pour l’éribuline versus 10,6 mois pour le bras contrôle
(HR = 0,81 ; p = 0,041), soit une amélioration de
2,47 mois. Dans les analyses prédéfinies de sousgroupes, l’éribuline présente un bénéfice en termes
de survie par rapport au bras contrôle, quelle que soit
l’expression des récepteurs hormonaux, l’étendue de
la maladie ou le traitement antérieur.
Cette amélioration significative de la survie chez les
patientes présentant un cancer du sein métastatique
a conduit à l’enregistrement de l’éribuline par la Food
and Drug Administration (FDA) et l’agence européenne des médicaments (EMEA) chez les patientes
présentant un cancer du sein métastatique ayant
reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie en phase
métastatique, avec traitement antérieur par taxane
et anthracycline.
Perspectives
Récemment, une deuxième étude de phase III a été
présentée à San Antonio ; l’éribuline était comparée
à la capécitabine en situation métastatique chez des
patientes prétraitées par taxanes et anthracyclines.
De même, une évaluation de l’association de l’éribuline et du trastuzumab dans les cancers du sein
métastatiques surexprimant HER2 est en cours.
Summary
Numerous drugs are currently
in development in the treatment of metastatic breast
cancer. Nevertheless, despite
encouraging results in early
development, few lead to
substantial improvement,
according to results of phase III
program. However, for the last
two years, a cytotoxic drug
(eribulin), an mTOR inhibitor
(everolimus) and two monoclonal antibodies demonstrated
activity leading to approval by
regulatory agencies. These data
will modify clinical practices
and evaluation of these new
compounds in early stages.
Keywords
Metastatic breast cancer
Cytotoxic therapy
MTOR inhibitor
Monoclonal antibodies
Eribulin
Pertuzumab
T-DM1
Hormonothérapie et inhibiteurs
de mTOR
Rationnel
L’hormonothérapie représente le traitement de référence des tumeurs du sein exprimant des récepteurs
hormonaux (RH+). Chez les patientes ménopausées,
les inhibiteurs de l’aromatase (IA) sont le traitement
de choix en première ligne métastatique. Cependant,
des résistances surviennent soit de novo (résistance
primaire), soit secondaire (résistance acquise). Un
des mécanismes de résistance identifié est l’activation de la voie de signalisation phosphatidyl­
inositol 3-kinase (PI3K)-Akt-mTOR. L’évérolimus
est un dérivé de la rapamycine qui inhibe la protéine
mTOR. Dans une étude randomisée en situation
néo-adjuvante chez des patientes ménopausées
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 179
DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique :
résultats des essais de phase III
présentant une tumeur du sein RH+, le taux de RO
était supérieur en cas d’association létrozole + évérolimus qu’avec le létrozole seul (4).
Étude de phase III BOLERO-2
L’étude de phase III BOLERO-2 a comparé, en double
aveugle, évérolimus (10 mg) + exémestane (25 mg)
à exémestane (25 mg) + placebo chez 724 patientes
présentant une progression sous traitement adjuvant
et/ou métastatique par un IA non stéroïdien (5). La
randomisation était effectuée selon un rapport 2/1
en faveur de l’évérolimus. Les facteurs de stratification étaient l’existence de métastases viscérales et la
résistance à l’hormonothérapie. Le critère principal
était la SSP évaluée localement, mais avec relecture
secondaire par un comité indépendant. Les critères
secondaires incluaient la SG, le taux de RO, le taux
de bénéfice clinique, la tolérance et les études de
qualité de vie. L’âge médian des patientes était de
62 ans (28-93) ; une atteinte viscérale était notée
dans 56 % des cas, et 84 % des patientes présentaient une maladie hormonosensible. Dans l’analyse
intermédiaire, la SSP était nettement améliorée avec
l’association évérolimus + exémestane, atteignant
6,9 mois, versus 2,8 mois avec exémestane + placebo
(HR = 0,43 ; p < 0,001). Après évaluation centralisée, la médiane de SSP était respectivement de 10,6
versus 4,1 mois (HR = 0,36 ; p < 0,001). L’addition de
l’évérolimus à l’exémestane entraînait plus d’événements indésirables de grades 3 et 4 que l’exémestane
seul : les stomatites représentaient 8 versus 1 %, les
hyperglycémies, 4 versus moins de 1 %, les anémies,
6 versus moins de 1 %, les fatigues, 4 versus 1 %,
et les pneumopathies non infectieuses, 3 versus
0 %. Cependant, les études de qualité de vie sont
en faveur de l’association, avec un meilleur temps
de contrôle des symptômes (6).
L’analyse finale, qui a été présentée à San Antonio, a
confirmé la supériorité de l’association, avec :
➤➤ en analyse locale, une prolongation de la
médiane de SSP de 4,6 mois (3,2 versus 7,8 mois
dans les bras exémestane + placebo et évérolimus
+ exémestane), soit une diminution de risque de
progression de 55 % (HR = 0,45 ; p < 0,0001) ;
➤➤ en revue centralisée, une prolongation de la
médiane de SSP de 6,9 mois (4,1 versus 11,0 mois
respectivement), soit une diminution de risque de
progression de 62 % (HR = 0,38 ; p < 0,0001) ;
➤➤ ce bénéfice s’observe dans tous les sous-groupes,
notamment qu’il y ait ou non des métastases viscérales ;
180 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013
➤➤ ce bénéfice est cliniquement significatif et amène
à un changement des pratiques chez les femmes
ménopausées présentant un cancer du sein RH+
progressant après IA non stéroïdiens.
Une autre étude de phase II randomisée a confirmé
l’intérêt de l’apport de l’évérolimus à une hormonothérapie. Dans l’étude TAMRAD, l’ajout de l’évérolimus au tamoxifène chez des patientes ménopausées
présentant une résistance à un IA a entraîné une
amélioration de la SSP, comparativement au tamoxifène seul (8,6 versus 4,5 mois ; p = 0,002) et une
amélioration significative de la SG (médiane non
atteinte versus 24,4 mois ; p = 0,01) [7].
L’évérolimus a été approuvé en association avec
l’exémestane chez les patientes ménopausées
présentant une tumeur du sein avancée avec RH+,
HER2−, et sans atteinte viscérale symptomatique
dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un IA non stéroïdien.
Perspectives
L’étude BOLERO-4 évalue l’association évérolimus + exémestane en première ligne métastatique,
présentant une évolution d’emblée métastatique
ou récidivant plus de 12 mois après la fin du traitement adjuvant. Des essais en situation adjuvante
commencent en 2013 dans les cancers du sein à
haut risque de rechute (N+).
Les essais BOLERO-1 et BOLERO-3 évaluent l’évérolimus en association avec une chimiothérapie
(paclitaxel ou vinorelbine) et le trastuzumab en situation métastatique chez des patientes présentant un
cancer du sein HER2+. Les résultats de BOLERO-3
devraient être présentés en 2013.
Thérapeutiques anti-HER2 :
anticorps monoclonaux
Pertuzumab
◆◆ Rationnel
Le pertuzumab est un anticorps se fixant sur un
épitope différent du trastuzumab au niveau du récepteur HER2, bloquant la dimérisation du récepteur
HER2, particulièrement avec HER3 (8). Or, cette
signalisation HER3 est actuellement reconnue
comme un mécanisme de résistance au trastuzumab.
Deux larges études de phase II ont démontré une
activité du pertuzumab associé au trastuzumab dans
DOSSIER
des populations de patientes ayant présenté une
progression sous pertuzumab (9, 10).
◆◆ Étude CLEOPATRA
Cet essai de phase III comparait l’association
docétaxel + trastuzumab + placebo à l’association
docétaxel + trastuzumab + pertuzumab en première
ligne métastatique des cancers du sein surexprimant HER2 (11). L’association avec le pertuzumab
augmente de façon très significative la SSP (18,5
versus 12,4 mois ; HR = 0,62 ; p < 0,001). De même,
le taux de RO était significativement augmenté dans
le bras pertuzumab + trastuzumab + docétaxel (80,2
versus 69,3 % ; p = 0,001), impliquant une différence
de 10,8 % en termes de RO entre les 2 bras. Aucune
augmentation de la toxicité, notamment cardiaque,
n’a été notée. Les études de qualité de vie sont en
faveur de l’association docétaxel + trastuzumab +
pertuzumab (12). L’actualisation récente des données
de survie confirme la supériorité de l’association
docétaxel + trastuzumab + pertuzumab sur le bras
contrôle.
Le pertuzumab vient d’obtenir par l’EMEA son autorisation en première ligne métastatique en association
avec un taxane et le trastuzumab.
◆◆ Perspectives
En situation métastatique, d’autres essais cliniques
évaluent l’association du pertuzumab avec d’autres
agents cytotoxiques, comme la vinorelbine (étude
VELVET) ou la capécitabine (étude PHEREXA).
L’intérêt de la poursuite d’un double blocage trastuzumab et pertuzumab à progression est évalué
dans l’essai TML (T-DM1 ± pertuzumab).
En situation néo-adjuvante, l’intérêt d’un double
blocage a été confirmé par l’étude NEO-SPHERE (13).
En situation adjuvante, l’essai de phase III APHINITY
évalue l’apport du pertuzumab par rapport au traitement de référence chimiothérapie et trastuzumab ;
les inclusions devraient se terminer courant 2013.
T-DM1
◆◆ Rationnel
Les mécanismes d’action du trastuzumab sont
multiples et associent action antitumorale directe
(blocage de la prolifération) et cytotoxicité
cellulaire médiée par les anticorps (ADCC [Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity]). Le
trastuzumab est également internalisé, et cette
propriété a été exploitée pour vectoriser de manière
spécifique, dans les cellules tumorales surexprimant
HER2, un agent cytotoxique, lui aussi poison du
fuseau, la mertansine. Le composé est le trastuzumab-linker-mertansine (T-DM1, ou trastu­zumabemtansine) [14]. Des études de phase II ont confirmé
une activité prometteuse dans des situations réfractaires (15, 16). En première ligne métastatique, l’efficacité antitumorale de T-DM1 a été évaluée dans
un essai randomisé de phase II comparant T-DM1 à
l’association docétaxel + trastu­zumab (17). Le taux
de RO était de 64,2 % pour le T-DM1, versus 58 %
pour l’association docétaxel + trastuzumab, avec
une SSP très supérieure pour le T-DM1, comparativement à l’association docétaxel + trastuzumab
(HR = 0,594 ; p = 0,0353).
◆◆ Essai EMILIA
L’étude de phase III internationale EMILIA comparait, chez des patientes en rechute et préalablement
traitées par trastuzumab et taxane, le T-DM1 au
standard dans cette situation, l’association capécitabine + lapatinib (18). Cette étude avait un double
objectif principal de bénéfice en SG et en SSP. Près
de 1 000 patientes ont été incluses. Le taux de
réponse était plus élevé avec le T-DM1 (43,6 versus
30,8 %), et la durée de la réponse était significativement plus longue. Le bénéfice était très net en
SSP (9,6 versus 6,4 mois ; p < 0,0001) et en SG,
celle-ci passant de 25 à 31 mois (p = 0,0006). Les
effets indésirables de l’association capécitabine +
lapatinib étaient ceux attendus : il s’agissait de diarrhées, de syndromes mains-pieds, de nausées et de
vomissements modérés. La principale toxicité du
T-DM1 était la thrombopénie, avec 10,4 % de cas
de grade 3 et 2,4 % de cas de grade 4 (28 %, tous
grades confondus). La tolérance était par ailleurs
excellente.
Ces résultats positifs en SSP et SG font du T-DM1
le traitement de référence après progression sous
trastuzumab. Le T-DM1 a été approuvé par la FDA
et est en cours d’évaluation par l’EMEA.
◆◆ Perspectives
Selon la même logique que dans l’essai CLEOPATRA,
l’association T-DM1 + pertuzumab a été étudiée (19).
En première ligne de traitement, le taux de RO
était de 57,1 % et le taux de bénéfice clinique de
61,9 %. Chez les patientes lourdement prétraitées,
le taux de RO était de 34,8 % et le taux de bénéfice clinique, de 45,7 %. Ces résultats prometteurs
du T-DM1 en première ligne métastatique, versus
docétaxel + trastu­zumab et en association avec le
pertuzumab, ont conduit à évaluer l’association
pertuzumab et T-DM1 dans une étude de phase III :
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2013 | 181
ZA
DOSSIER
Nouvelles molécules
(études de phases III positives)
Avancées significatives dans le traitement médical du cancer du sein métastatique :
résultats des essais de phase III
l’étude MARIANNE, évaluant l’association taxane +
trastuzumab versus T-DM1 + placebo versus T-DM1
+ pertuzumab (20). Le positionnement en première
ligne sera fonction des résultats de cette étude
MARIANNE. Des essais en situations adjuvante et
néo-adjuvante sont planifiés.
Conclusion
Liens d’intérêts.
V. Diéras déclare avoir des liens
d’intérêts avec : participation advisory boards Roche, Genetech, Eisai,
Novartis + symposium.
Ces études de phase III apportent des éléments
nouveaux dans la prise en charge des patientes
présentant un cancer du sein métastatique. L’éribuline, nouvel agent cytotoxique, permet une
nouvelle ligne de traitement dans ces situations
incurables, chroniques, prolongeant la survie avec
une tolérance acceptable. L’évérolimus associé
à une hormonothérapie permet, dans un certain
nombre de cas, de rétablir une hormonosensibilité.
Ce bénéfice est à mettre en balance avec le profil
de tolérance, mais valide le concept d’association
de thérapeutiques ciblées dans ce domaine, avec de
multiples agents en développement, notamment
les inhibiteurs de PI3K. Enfin, dans les cancers du
sein surexprimant HER2, le pertuzumab apporte
un bénéfice certain du fait du double blocage qu’il
opère, et le T-DM1 représente une innovation thérapeutique majeure, associant le ciblage HER2 à une
chimiothérapie cytotoxique ciblée uniquement sur
les cellules tumorales. Ces nouveaux agents sont
déjà en cours de développement dans des stades
plus précoces.
■
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