Toxicité des antiangiogéniques (bévacizumab, sunitinib,
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Toxicité des antiangiogéniques (bévacizumab, sunitinib, sorafenib) : état des connaissances et attitudes pratiques Toxicity of antiangiogenic (bevacizumab, sunitinib, sorafenib): sumary and clinical practice management ● ● S. Oudard, J. Medioni, A. Chedid, E. Banu, D. Dionysopoulos, J. Balcaceres, F. Scotté* L’ angiogenèse est essentielle pour la croissance tumorale et l’évolution métastatique des cellules tumorales. L’inhibition de la croissance de ces néovaisseaux qui alimentent la tumeur est depuis peu possible avec l’arrivée des antiangiogéniques bloquant soit le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) soit les récepteurs VEGF (sunitinib, sorafenib, etc.). Le bévacizumab est la première molécule antiangiogénique développée en cancérologie. Ces agents s’accompagnent de bénéfices importants en termes de survie globale. Cependant, un certain nombre d’effets indésirables sont observés, dont certains sont classe-dépendants, et il est nécessaire de les connaître afin de les prévenir ou de les contrôler au mieux. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES ET MODALITÉS D’ADMINISTRATION Le bévacizumab en association avec la chimiothérapie a obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cancer métastatique du côlon en démontrant un avantage en termes de survie globale. Le sunitinib a obtenu l’AMM dans le cancer du rein métastatique en première ligne et les GIST en cas d’intolérance ou de résistance à l’imatinib. Le sorafenib a obtenu l’AMM dans le cancer du rein métastatique en cas de contreindication de l’immunothérapie. Concernant les modalités d’administration : le bévacizumab doit être prescrit à la dose de 5 mg/kg en perfusion i.v. toutes les deux semaines ; le sorafenib est administré à la dose de 400 mg matin et soir par voie orale sur un mode continu, soit une heure avant le repas, soit deux heures après. En cas de mauvaise tolérance, une réduction de dose est nécessaire à 400 mg dose totale ; le sunitinib est donné à la dose de 50 mg par jour par voie orale pendant quatre semaines puis deux semaines de repos. En cas de mauvaise tolérance, une réduction de dose à 37,5 mg est nécessaire. En deçà de 25 mg, cet antiangiogénique n’est pas actif. REVUE BIBLIOGRAPHIQUE DES TOXICITÉS CLINIQUES DES PRINCIPAUX ANTIANGIOGÉNIQUES Le tableau liste l’ensemble des effets indésirables les plus fréquents du bévacizumab, du sunitinib et du sorafenib. Toxicité cardiovasculaire L’hypertension artérielle (HTA) est un des effets indésirables les plus fréquents des antiangiogéniques. L’HTA est définie par une augmentation de la pression artérielle (PA) au-dessus de 140/90 mmHg. Le programme d’évaluation des traitements contre le cancer (CTEP), en association avec le National Cancer Institute, a élaboré des grades de toxicité et la nécessité d’intro- Soins de support en oncologie S oins de support en oncologie Tableau. Incidence des effets indésirables les plus fréquents du bévacizumab, du sunitinib et du sorafenib. Tous grades ; gr. 3-4 (%) Bévacizumab Sunitinib Sorafenib 22 à 32 ; 11 à 16 5 à 24 ; 5 à 8 17 à 43 ; 4 à 31 3,8 - - - 10 ; 2 - - 51 ; 7 37 ; 5 Diarrhées - 53 ; 5 43 ; 2 Nausées - 44 ; 3 23 ; 1 Mucite - 20 ; 2 - Rash/ desquamation - 19 ; 2 40 ; 1 Syndrome mains/pieds - 20 ; 5 30 ; 6 Anémie - 71 ; 4 8;3 Thrombopénie - 65 ; 8 - Cardiaque Hypertension Thrombose artérielle Diminution FEVG Symptômes généraux Asthénie Gastro-intestinal Cutanée Hématologique * Service de cancérologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, université RenéDescartes, Paris-V. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 5 - mai 2007 191 Soins de support en oncologie S oins de support en oncologie 192 duire des traitements antihypertenseurs s’il existe une élévation de plus de 20 mmHg de la PA ou une PA systolique supérieure ou égale à 150 mmHg. Cette HTA, souvent modérée, survient généralement dans les premières semaines de traitement et est réversible à l’arrêt de celui-ci. Le mécanisme physiopathologique n’est pas complètement élucidé. La perfusion de VEGF s’accompagne d’une hypotension par le biais de l’activation de la NO-synthétase endothéliale et de la production de monoxyde d’azote (NO) ayant un effet vasodilatateur. L’inhibition du VEGFR entraîne l’effet inverse responsable d’une augmentation de la PA. La raréfaction capillaire pourrait jouer un rôle dans le développement de l’HTA, car elle a été observée chez les patients après 6 mois de traitement par bévacizumab (1). L’incidence de l’HTA avec le bévacizumab dans les essais sur le cancer du côlon en association avec la chimiothérapie est de 22 à 32 %, avec 11 à 16 % de toxicité grade 3 (2). Il semblerait exister un effet-dose avec une incidence tous grades confondus de 28 % à 10 mg/kg de bévacizumab versus 11 % à 5 mg/kg (3). Tous les cas d’HTA étaient contrôlés par un traitement antihypertenseur standard. Le recours à un traitement semble toucher environ 10 à 15 % des patients recevant le bévacizumab. Ces traitements font appel aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion, aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2), aux diurétiques et aux bêtabloquants. Concernant le sorafenib, l’incidence est de 17 à 43 %, avec 4 à 31 % de grade 3-4 (4, 5). Un traitement antihypertenseur était nécessaire chez 46 % de ces patients. Une analyse plus précise de la PA a été réalisée chez 20 patients traités avec le sorafenib et démontre une augmentation précoce de la PA systolique, après seulement trois semaines, de 10 et 20 mmHg chez 75 % et 60 % des patients respectivement (6). Cette petite étude n’a pas permis d’élucider le mécanisme physiopathologique de cette HTA liée au sorafenib. Concernant le sunitinib, l’incidence est de 5 à 24 %, avec 5 à 8 % de grade 3 d’après les études de phase II et III dans le cancer du rein (7, 8). S’agissant d’un traitement discontinu (50 mg p.o., quatre semaines sur six), cette HTA est notée pendant la phase de traitement et diminue pendant la phase de repos (9). Si un traitement antihypertenseur est mis en place en raison d’une HTA liée au sunitinib, pendant la phase de repos, ce traitement pourra être diminué. Le sorafenib et le sunitinib sont métabolisés par le cytochrome CYP3A4 et requièrent comme traitement antihypertenseur des molécules sans interférence avec ce cytochrome comme les IEC, les ARA2, les diurétiques et les bêtabloquants. Les inhibiteurs calciques sont des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et doivent être évités. Les événements à type de thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor et hémorragie cérébrale) semblent être plus fréquents avec l’association bévacizumab + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule (3,8 % versus 1,7 %) à partir de l’analyse cumulée de 5 essais randomisés (10). Ce risque ne semble pas exister avec le sunitinib et le sorafenib. L’utilisation des traitements anticoagulants ne semble pas être associée à une majoration du risque de saignements (11). Une insuffisance cardiaque avec diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a pu être observée avec le sunitinib dans 10 % des cas, avec 2 à 4 % de grade 3-4. Une évaluation de la FEVG est recommandée tous les deux cycles avec le sunitinib chez les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires (12). Des épistaxis sont fréquemment retrouvées avec le sunitinib et le sorafenib. Des soins locaux par méchage peuvent s’avérer utiles. Toxicité rénale L’incidence de la protéinurie dans les essais associant bévacizumab + chimiothérapie dans les cancers coliques est de 22 à 38 % (11 à 21 % avec la chimiothérapie seule). Aux doses utilisées pour le bévacizumab, la protéinurie est souvent asymptomatique et généralement associée à une HTA. Cependant, en cas de protéinurie supérieure ou égale à 2 g/24 heures, le traitement doit être interrompu. Des cas de microangiopathies ont été rapportés avec le sunitinib (13). Une insuffisance rénale, une chute de l’haptoglobine et la présence de schizocytes sont évocatrices de ce tableau clinique et doivent faire arrêter ce traitement. Asthénie et hypothyroïdie L’asthénie est une plainte fréquente chez les patients traités par le sunitinib (51 % tous grades confondus, 7 % grade 3-4) et le sorafenib (37 % tous grades confondus, 5 % grade 3-4) ; son impact sur la qualité de vie nécessite de temps en temps des réductions de dose de ces antiangiogéniques, voire un arrêt transitoire du traitement. Cette asthénie est multifactorielle et doit faire rechercher une anémie à traiter et/ou une hypothyroïdie d’installation progressive. Une hypothyroïdie a été notée chez des patients atteints d’un GIST ou d’un cancer du rein métastatique et traités avec le sunitinib (14, 15). Le risque d’apparition de l’hypothyroïdie est corrélé à la durée du traitement. À partir de ces soixante-cinq pour cent, 108 patients ont présenté une anomalie biologique du bilan thyroïdien. L’élévation de la TSH précède les signes cliniques et un traitement de substitution permet d’améliorer l’hypothyroïdie dans 50 % des cas. Dès lors, il est recommandé de doser régulièrement les hormones thyroïdiennes. Toxicité digestive L’anorexie, la dysgueusie et la perte de poids peuvent être observées avec le sorafenib et le sunitinib. Elles vont avoir un retentissement direct sur l’asthénie et la qualité de vie du patient. Une consultation en diététique peut être utile, ainsi qu’un régime hypercalorique. La mucite, différente des mucites rapportées avec la chimiothérapie, correspond à une sensation d’irritation ou de brûlure linguale ou des gencives, rarement accompagnée d’ulcérations. La mucite est plus souvent rapportée avec le sunitinib (25 % tous grades confondus, 1 % de grade 3-4). Des bains de bouche sont préconisés en préventif (bicarbonates NaCl 1,4 % : 400 cc, nystatine : un flacon ; chlorhexidine : 3 cuillerées à soupe). La diarrhée est fréquente avec le sorafenib et le sunitinib, respecLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 5 - mai 2007 tivement de 43 % et 53 % tous grades confondus, avec moins de 5 % de grade 3-4. Un traitement préventif est proposé systématiquement aux patients, et il peut être indiqué de préconiser des antidiarrhéiques avant chaque repas en cas de diarrhée rebelle. Des perforations intestinales ont été rapportées avec le bévacizumab (incidence : 1,5 %) et peuvent causer le décès du patient. Dès lors, des douleurs abdominales associées à un syndrome occlusif et à des vomissements doivent faire rechercher systématiquement une perforation digestive et faire arrêter le traitement définitivement. Les patients à risque sont ceux qui présentent une maladie tumorale très avancée avec un processus inflammatoire intra-abdominal associé. Toxicité cutanée La toxicité cutanée, extrêmement rare avec le bévacizumab, s’observe avec le sorafenib et le sunitinib. On note principalement une sécheresse cutanée, des rashs avec maculo-papules, un prurit, des érythèmes cutanés. Un traitement préventif utilisant des crèmes hydratantes est fortement recommandé (crème émolliente, etc.). Il existe également des érosions bipolaires buccales et périanales. La décoloration des cheveux s’observe fréquemment avec le sunitinib (inhibition de c-kit au niveau capillaire). Un teint jaunâtre cutané périorbitaire est souvent révélateur de l’imprégnation du sunitinib (16). Le syndrome mains-pieds se voit préférentiellement avec le sorafenib (30 % tous grades confondus, avec 6 % de grade 3-4). Ce symptôme retentit souvent sur la qualité de vie du patient en raison des douleurs à type de paresthésies au niveau des faces palmaires des mains et plantaires des pieds, et empêche toute marche prolongée. Des semelles orthopédiques, un traitement à base de cystine B6 peuvent améliorer la symptomatologie. Il est souvent nécessaire de diminuer les doses, voire d’arrêter le traitement transitoirement. Il semblerait que la toxicité cutanée observée avec le sorafenib, analysée à partir de quatre études de phase I portant sur des tumeurs solides, soit associée à une meilleure survie sans progression (17). Cela demande à être confirmé à partir d’études plus larges. Des hémorragies subunguéales ne s’accompagnant d’aucun symptôme clinique ont été rapportées dans les essais de phase I (18) et traduiraient le collapsus de microvaisseaux périphériques. Toxicité neurologique Des cas d’encéphalopathie postérieure réversible ont été observés avec les trois antiangiogéniques (19). Les manifestations cliniques sont souvent majeures : céphalées incoercibles, cécité uni- ou bilatérale, crises convulsives, hypertension intracérébrale, hypersignal cérébral postérieur à l’IRM. Ces symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement, qui doit être immédiat devant ce tableau clinique. Ce syndrome de fuite capillaire cérébrale pourrait être dû à une rupture de la barrière hémato-encéphalique et à un œdème vasogénique de la substance blanche cérébrale liés à une altération directe de l’endothélium cérébral et favorisés par une HTA. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 5 - mai 2007 PRISE EN CHARGE PRATIQUE DES TOXICITÉS De façon systématique : évaluation cardiovasculaire initiale ; automesure de PA ; recherche de protéinurie avant chaque cycle ; bains de bouche ; antidiarrhéiques ; crème émolliente ; savon surgras. En cas d’asthénie : ✓ rechercher une anémie à traiter avec supplémentation vitaminique, folates, vitamine B12 ; ✓ rechercher une hypothyroïdie à traiter avec opothérapie substitutive par lévothyroxine quadrisécable 50 μg/j à adapter à la TSH ; ✓ consulter en diététique, avec alimentation équilibrée ; ✓ consulter son médecin référent et discuter éventuellement une réduction de dose. En cas d’hypertension artérielle : ✓ évaluer la FEVG avant le début du traitement chez les patients ayant une comorbidité cardiovasculaire ; ✓ rechercher une protéinurie (PTU) par une bandelette urinaire (BU), • si protéinurie supérieure à 2 croix, mesurer la protéinurie des 24 heures ; ✓ rechercher une dégradation de la fonction rénale (clairance de la créatinine) ; ✓ surveiller régulièrement la pression artérielle, privilégier l’automesure ; ✓ traiter l’HTA par les antihypertenseurs n’interférant pas avec le CYP3A4, • privilégier les antihypertenseurs ayant un effet antiprotéinurique (IEC, ARA2) ; ✓ utiliser les anti-VEGF prudemment en cas d’HTA non contrôlée ; ✓ les anti-VEGF doivent être arrêtés en cas de : • PTU supérieure à 2 g/24 heures, • syndrome néphrotique, • HTA sévère non contrôlée ; ✓ arrêter ou diminuer les doses de sunitinib en cas de : • FEVG inférieure à 40 % ; • diminution de plus de 20 % par rapport à la FEVG de base ; • symptômes ou signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive ; • microangiopathie thrombotique (insuffisance rénale, haptoglobine basse, schizocytes, thrombopénie). Soins de support en oncologie S oins de support en oncologie En cas de toxicité digestive : ✓ traiter la diarrhée par lopéramide ± nifuroxazide ou par racécadotril ; ✓ traiter le reflux gastrique par oméprazole + alginate de sodium + bicarbonate de sodium ; 193 Soins de support en oncologie S oins de support en oncologie ✓ traiter les mucites avec préparation de bains de bouche : bicarbonates NaCl 1,4 % : 400 cc, nystatine : un flacon, chlorhexidine : 3 cuillerées à soupe ; ✓ traiter les fissures anales par carraghénates + dioxyde de titane + oxyde de zinc + trimébutine + ruscogénines. En cas de toxicité cutanée : ✓ traiter la peau sèche par glycérol + vaseline + paraffine liquide ou crème cuivre + zinc, éviter les savons irritants et les déodorants, porter des vêtements amples ; ✓ traiter le syndrome mains-pieds avec glycérol + vaseline + paraffine liquide, cystine + pyridoxine, éviter les chaussures fermées, proposer des semelles orthopédiques avec des zones de décharge. CONCLUSION L’arrivée des antiangiogéniques marque un progrès indéniable dans la prise en charge thérapeutique des tumeurs solides. Une éducation précoce des patients et des traitements préventifs doivent permettre de mieux gérer les toxicités de cette nouvelle classe de molécules anticancéreuses. ■ RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Mourad J, Des Guetz G, Debbabi H, Levy B. Capillary rarefaction might explain arterial hypertension in patients receiving bevacizumab. AHA 2007, abstract 2585. 2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42. 3. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21(1):60-5. 4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma. 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