La d´ emence frontotemporale : revue de la litt´ erature
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L’Encéphale (2007) 33, 933—940 journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep CLINIQUE La démence frontotemporale : revue de la littérature Frontotemporal dementia: A review V. Chauvire a, C. Even a,∗, J. Thuile b, F. Rouillon b, J.-D. Guelfi b a Clinique des maladies mentales et de l’encéphale, centre hospitalier Sainte-Anne, 100, rue de la Santé, 75674 Paris cedex 14, France b Clinique des maladies mentales et de l’encéphale, université Paris V-René-Descartes, centre hospitalier Sainte-Anne, Paris, France Reçu le 28 décembre 2005 ; accepté le 11 décembre 2006 Disponible sur Internet le 6 septembre 2007 MOTS CLÉS Démence frontotemporale ; Vieillissement ; Critères diagnostiques ; Affaiblissement cognitif KEYWORDS Frontotemporal dementia; ∗ Résumé Les démences frontotemporales (DFT) se caractérisent par l’existence de troubles du comportement d’apparition progressive associés à une dégénérescence frontale et temporale antérieure. Elles comportent des caractéristiques cliniques parfois trompeuses qui en font un diagnostic différentiel fréquent en psychiatrie. Nous exposons les critères consensuels qui ont été proposés pour ce diagnostic et les situations qui, en pratique clinique, doivent le faire suspecter. L’apparition progressive d’un changement de personnalité ou d’un trouble des conduites sociales chez un sujet d’âge moyen, le plus souvent rapporté par l’entourage, doit conduire à un examen des fonctions supérieures et à une imagerie cérébrale. Des tests cliniques simples dans le contexte de la consultation peuvent faire évoquer le diagnostic et indiqueront des tests neuropsychologiques plus approfondis. L’identification précoce des patients présentant une DFT permet une prise en charge adaptée à ce type de démence. En effet, si les essais thérapeutiques sont peu nombreux dans cette pathologie, certains antidépresseurs ont prouvé leur efficacité et doivent être proposés plutôt que les anticholinestérasiques. Enfin, la prise en charge globale de ces patients doit tenir compte, d’une part des répercussions dans la vie quotidienne différentes de celles d’autres démences comme la maladie d’Alzheimer (MA), et d’autre part, de son évolution souvent plus rapide. © L‘Encéphale, Paris, 2007. Summary Clinical characteristics. — Frontotemporal dementia (FTD) is a neurological disorder characterised by the progressive degeneration of the frontal and anterior temporal cortex. FTD, as well as nonfluent progressive aphasia and semantic dementia, belongs to the more generic Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Even). 0013-7006/$ — see front matter © L‘Encéphale, Paris, 2007. doi:10.1016/j.encep.2006.12.001 934 Aging; Diagnostic criteria; Cognitive impairment V. Chauvire et al. entity of frontotemporal lobe degeneration. Considering the involvement of the frontal lobe, the initial clinical presentation of FTD may be psychiatric, such as changes in personality or behavioural disorders. Psychiatrists, therefore, have to establish the differential diagnosis with late-onset schizophrenia or affective disorders. An accurate history of the onset of symptoms, thanks to the patient and especially to his/her family, is essential to recognize this dementia. In addition to behavioural changes, memory impairment, and speech disturbances are often present from the beginning. Consensus criteria have been proposed in 1998 that help to bring this diagnosis to mind in clinical practice. The progressive occurrence of personality changes or inappropriate social conducts in the fifth or sixth decade must prompt cognitive evaluation. Neurocognitive and brain imaging data. — A brief cognitive evaluation, such as the frontal assessment battery (FAB) may help to identify a dysexecutive syndrome and to prompt a thorough neuropsychological evaluation. The pattern of neuropsychological impairment reflects the involvement of the frontal lobe and appears different from that of other degenerative diseases, such as Alzheimer’s dementia, which involves hippocampal damage. Additional investigations should however be made to detect a potentially curable dementia. Cerebral imaging is essential to the differential diagnosis and also shows evidence for the positive diagnosis of FTD. Structural MRI may initially not show the bilateral atrophy of the frontal lobe, but functional imaging may be helpful in the early stages of the illness by showing evidence of abnormalities in the anterior cerebral hemisphere. Pathophysiological findings. — In recent years, significant advances in the understanding of the pathological characteristics of FTD were made with genetic contribution, especially the discovery of the tau protein involvement. In fact, neuropathological examination with immunohistochemical analysis defines Pick’s disease with Pick bodies that belong to tauopathies. Ubiquitinated intraneuronal inclusions may also be found, and some types of FTD have no distinctive pathological feature. However, although a definite diagnosis would only be established after postmortem pathological examination, the clinical, neuropsychological and imaging data enable the early identification of patients with FTD and, subsequently, the appropriate management. Therapeutics. — Although the prevalence of FTD reaches 1 Alzheimer’s disease (AD) to 1.6 FTD in the general population between 45- and 64-year old, only few studies have focused on the treatment of FTD. Some evidence supports the positive effect of serotonergic agents, especially with regard to behavioural symptoms. Selective serotonin reuptake inhibitors or trazodone should therefore be prescribed in preference to acetylcholinesterase medications as in AD. However, no drug yet has the ability to stop or slow down the degenerative process. The management of daily life also bears specificities related to the younger age of these patients and to their behavioural disorders. Caregivers should receive some education about the characteristics of this dementia and should be helped in social management. As concerns aggressive behaviour, neuroleptics should generally be avoided because of poor tolerance. Finally, the outcome is characterized by a rapid loss of autonomy and sometimes by a premature institutionalisation. © L‘Encéphale, Paris, 2007. Introduction Si Arnold Pick rapporta en 1892 l’histoire d’un patient présentant un déclin cognitif avec une atrophie cérébrale localisée selon l’autopsie, c’est Alois Alzheimer qui décrivit des anomalies cellulaires spécifiques : les corps de Pick. Ces dégénérescences focales présentant des corps de Pick sont actuellement classées parmi les démences frontotemporales (DFT). On peut rapprocher ces découvertes de la difficulté actuelle pour distinguer une maladie d’Alzheimer (MA) d’une DFT mais aussi d’autres pathologies. En effet, sur une série de 74 patients répondants aux critères de DFT (Lund et Manchester [44]), pas une seule fois le diagnostic n’avait été évoqué par le médecin adressant le patient et dans un tiers des cas, le diagnostic évoqué était celui d’une pathologie psychiatrique [28]. Le diagnostic de démence frontotemporale est posé le plus souvent au sein des « centres de consultation mémoire » par un membre d’une équipe pluridisciplinaire comprenant un neurologue, un gériatre et/ou un psychiatre. Les motifs d’admission ou de consultation en psychiatrie des patients atteints de DFT sont souvent [15] un trouble du comportement ou un syndrome dépressif. Des affections plus particulières sont retrouvées chez les patients hospitalisés, comme les délires, les syndromes paranoı̈des, l’abus d’alcool ou les problèmes sociaux. Il est donc nécessaire pour les psychiatres de connaı̂tre ce diagnostic. Le but de cette revue est de définir les caractéristiques de cette pathologie, de donner les clés pour établir le diagnostic, notamment dans les formes à présentation psychiatrique, et enfin d’évoquer les traitements actuellement proposés qui sont ceux de la pharmacopée psychiatrique. La démence frontotemporale : revue de la littérature Le concept de dégénérescence frontotemporale Le tableau clinique, décrit par Arnold Pick au début du xxe siècle, a été repris par l’école de Jean Delay dans les années 1950 dans le but de différencier la MA de la DFT [6]. Les études histologiques avaient permis de distinguer la maladie de Pick avec ses inclusions neuronales de la MA, mais aussi de mettre en évidence des formes sans corps de Pick. Dans les années 1980 [29], une première liste de symptômes a été établie par l’équipe de Gustafson pour permettre de distinguer cliniquement la DFT de la MA, du sujet jeune. En 1994, la mise en commun des réflexions de Gustafson et de Neary a permis d’aboutir aux critères de Lund et Manchester [44], consensus clinique et neuropathologique de la démence frontotemporale. Pour intégrer de façon élargie l’ensemble des pathologies dégénératives du cortex frontal et/ou temporal, le concept de dégénérescence lobaire frontotemporale a vu le jour à l’occasion d’une nouvelle conférence de consensus permettant la mise au point de nouveaux critères en 1998 [27]. Dans un premier temps, des critères communs aux trois syndromes ont été identifiés (Tableau 1) et secondairement, Tableau 1 Critères communs aux trois syndromes cliniques de dégénérescence lobaire frontotemporale [7]. Critères complémentaires Début avant 65 ans Présence d’un même trouble chez les parents du premier degré Paralysie bulbaire, faiblesse musculaire, fasciculation (association à une maladie des motoneurones moteurs présente dans une minorité de cas) Critères diagnostiques d’exclusion Antécédents et clinique Début brutal avec AVC Existence d’une relation entre le début du trouble et un traumatisme crânien Amnésie sévère précoce Désorientation spatiale précoce Logoclonies, discours festinant (festination du discours, accélération) avec perte du cours de la pensée Myoclonus Atteinte corticospinale Ataxie cérébelleuse Choréo-athétose Examens complémentaires Imagerie cérébrale Prédominance d’anomalies (structurales ou fonctionnelles) à localisations postérieures ou centrales Lésions multifocales au scanner et à la RMN Examens biologiques : présence d’un trouble métabolique ou inflammatoire comme la sclérose en plaques, la syphilis, le sida et l’herpès encéphalitique Critères diagnostiques relatifs d’exclusion ATCD atypiques d’alcoolisme chronique Hypertension ATCD de maladie vasculaire (ex : angine de poitrine) 935 Tableau 2 Critères diagnostiques cliniques de la démence frontotemporale [7]. Critères diagnostiques principaux Début insidieux et évolution progressive Déclin dans les conduites sociales et interpersonnelles Troubles de l’autorégulation et du contrôle dans les conduites personnelles Émoussement émotionnel Perte des capacités d’introspection (perte de conscience des symptômes mentaux) Critères diagnostiques complémentaires Troubles du comportement Déclin de l’hygiène corporelle et de la tenue vestimentaire Rigidité mentale et difficulté à s’adapter Distractibilité et manque de ténacité Hyperoralité, changement des habitudes alimentaires Persévérations et stéréotypies comportementales Comportement d’utilisation Discours et langage Altération de l’expression orale : aspontanéité, réduction du discours, logorrhée Discours stéréotypé Écholalie Persévérations Mutisme Symptômes physiques Réflexes archaı̈ques Négligence du contrôle des sphincters Akinésie, rigidité, tremblements Pression artérielle basse et labile Examens complémentaires Neuropsychologie : altération significative des « tests frontaux » en l’absence d’une amnésie sévère, d’une aphasie ou de troubles perceptifs et spatiaux EEG : normal malgré des signes cliniques évidents de démence Imagerie cérébrale (structurale et fonctionnelle) : anomalies prédominant dans les régions antérieures frontales et/ou temporales des critères diagnostiques ont été édictés pour la démence frontotemporale (Tableau 2), l’aphasie non fluente progressive et la démence sémantique [39]. Ces trois entités cliniques peuvent être distinguées suivant le siège prédominant de la dégénérescence au niveau du cortex frontal et/ou temporal. La DFT est définie par une atteinte frontale et temporale antérieure bilatérale et symétrique et se caractérise cliniquement par l’existence de troubles du comportement. Dans l’aphasie non fluente progressive, l’atrophie frontotemporale périsylvienne gauche entraı̂ne un discours réduit avec manque du mot, erreurs phonémiques et syntaxiques, mais une préservation de la compréhension. Enfin, la démence sémantique se caractérise par une atteinte bilatérale prédominant dans la région temporale antérieure et inféro-externe responsable d’un discours fluent avec perte du sens des mots et des concepts non verbaux. Cependant, il existe des formes frontières entre chacune de ces entités avec association 936 à des degrés variables de troubles du langage, de perturbations sémantiques, de troubles du comportement et d’éléments dysexécutifs. Les caractéristiques communes de ces pathologies, tant du point de vue clinique que neuropathologique, ainsi que l’existence de formes frontières justifient leur regroupement conceptuel sous le vocable de dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) [7]. Au sein de la « variante frontale » des DLFT : la démence frontotemporale, on distingue des formes particulières. La première est l’association dans 15 % des cas d’une DFT avec une sclérose latérale amyotrophique (SLA) alors que, par exemple, l’association d’une SLA avec une MA est exceptionnelle. Des arguments cliniques (dysfonctionnement cognitif frontal infraclinique dans la SLA), paracliniques (hypofixation frontale débordant de la zone motrice dans la SLA), neuropathologiques (atteinte infraclinique de SLA dans des DFT en postmortem) et expérimentaux (souris transgéniques avec mutation de la protéine tau présentant des lésions à la fois de DFT et SLA) vont dans le sens d’un continuum entre la DFT et la SLA [24,47]. Une deuxième forme particulière est celle de la DFT avec parkinsonisme lié au chromosome 17. Nous la décrirons brièvement pour expliquer le rôle de la protéine tau dans cette pathologie mais elle permet déjà de pointer les formes génétiques existantes dans cette pathologie et de noter l’importance de la recherche des antécédents familiaux (50 % des cas de DFT). La démence frontotemporale Épidémiologie Une des dernières études épidémiologiques réalisée autour de Cambridge [36] a permis d’établir une prévalence d’environ 15 pour 100 000 habitants âgés de 45 à 64 ans. On notait qu’un tiers des patients présentait des antécédents familiaux. L’âge moyen du début des symptômes était de 52,8 ans ce qui est compatible avec les données des autres études qui retrouvent un âge moyen de début entre 45 et 65 ans. Cet âge moyen de début ne doit pas occulter les âges de début tardif exclus de l’étude de Cambridge. Dans une récente cohorte étudiée par Johnson et al. [16] chez des patients entre 35 et 80 ans, 23 % des patients présentant une DFT avaient un âge de début supérieur à 65 ans. Dans une étude sur une population de plus de 85 ans, 3 % répondaient aux critères de DFT [11]. Le sex-ratio était de 14 hommes pour trois femmes alors qu’il est de 1 pour 1 dans d’autres échantillons étudiés [16]. Enfin, dans cette population de 45 à 64 ans, la proportion de personnes atteintes de MA était de 1,6 pour un patient DFT alors qu’elle était de 1 pour dix dans l’échantillon de Pasquier et al. qui comprenait des patients de 41 à 94 ans se rendant à une consultation spécialisée [28]. La proportion des DLFT au sein des démences varie selon les études, principalement selon la structure d’âge de l’échantillon et son origine : hospitalière, ambulatoire ou en population générale. Clinique Les symptômes surviennent de façon insidieuse avec un début progressif qu’il importe de rechercher à l’interrogatoire de la famille. En effet, le début peut V. Chauvire et al. sembler brutal du fait de l’anosognosie du patient. La consultation est le plus souvent demandée par l’entourage. En effet, lorsqu’on analyse la plainte initiale des patients et de leur entourage [33], il apparaı̂t qu’un tiers des patients ne se plaint d’aucun symptôme, que le second tiers rapporte des troubles de la mémoire ou du langage alors que le dernier tiers présente des plaintes somatiques ou des troubles de l’humeur. En revanche, l’entourage pointe l’importance des troubles du comportement et de la personnalité dans un tiers des cas, alors que les troubles de mémoire, d’autres troubles cognitifs, notamment du langage, sont rapportés par les familles des autres patients. Il faut donc être attentif à ces patients qui se plaignent de troubles de mémoire et/ou du langage ou bien de troubles de l’humeur en psychiatrie et systématiquement interroger l’entourage qui a souvent repéré des troubles du comportement ou une modification de la personnalité. Comme nous l’avons déjà mentionné, un patient sur trois reçoit un diagnostic initial de type psychiatrique, que ce soit une schizophrénie à début tardif, une dépendance à l’alcool, une hypomanie ou une dépression avec ou sans symptômes d’obsessionnels-compulsifs [31]. En effet, certains patients peuvent présenter des idées délirantes qui sont rarement avec un thème de persécution mais plutôt de jalousie, mystique ou somatique. Les symptômes de désinhibition peuvent parfois mimer une hypomanie avec une euphorie, une familiarité excessive, un comportement ludique, mais aussi une surestimation de soi. Au contraire, le manque d’empathie peut parfois être au premier plan avec des patients présentant une incapacité à ressentir des émotions et donc semblent froids, distants et indifférents aux sentiments des autres. Enfin, les comportements répétitifs des patients peuvent se limiter à de simples stéréotypies motrices mais peuvent constituer un trouble d’allure obsessionnel-compulsif plus complexe. Selon les séries, entre 30 et 60 % des patients présentent des compulsions de vérification (serrures, fenêtres) ou des rituels hygiéniques, cependant le plus souvent sans obsessions. Ils présentent souvent une anxiété qui peut participer à des passages à l’acte autoagressif. Ces troubles neuropsychiatriques sont habituellement rapportés à une atteinte du cortex frontal [13]. L’atteinte du cortex orbitofrontal est responsable de la majorité des troubles du comportement avec une désinhibition, des troubles dans les conduites sociales avec un manquement vis-à-vis des conventions, un comportement stéréotypé et ritualisé, des modifications de l’alimentation avec une préférence pour le sucré et, de façon plus rare et plus tardive, une augmentation de l’activité sexuelle. L’atteinte du cortex cingulaire antérieur entraı̂ne préférentiellement une apathie avec un émoussement émotionnel qui rend d’autant plus difficile les relations interpersonnelles. Enfin, l’implication du cortex préfrontal dorsolatéral se traduit par les éléments du syndrome dysexécutif, notamment un déficit de planification et d’organisation qui rend compte des difficultés pour le patient d’exécuter des tâches complexes. Cette atteinte du cortex frontal est également responsable d’un trouble du langage qui se traduit, soit par une réduction du discours, non par manque du mot mais plutôt par des stéréotypies et une absence de spontanéité, soit par une logorrhée. D’autres auteurs [23] rapportent l’importance de l’implication du lobe temporal dans ces La démence frontotemporale : revue de la littérature troubles neuropsychiatriques, notamment dans les troubles émotionnels comme dans l’anxiété. En SPECT, cette dernière est associée à une hypoperfusion du lobe temporal droit, mais de façon inconstante. La diminution de l’empathie, les difficultés dans les interactions sociales, l’impulsivité et les tendances sociopathiques sont également associées à une hypoperfusion temporale de façon bilatérale. Ces résultats pourraient être interprétés comme le reflet d’une atteinte des boucles sous-corticofrontales notamment limbiques avec une atteinte fonctionnelle à la fois frontale et temporale. On peut également noter des symptômes physiques [6], comme des troubles neurovégétatifs à type d’hypotension, de malaise, voire de syncope. L’incontinence est rare et secondaire à une négligence du contrôle des sphincters. Les crises comitiales sont exceptionnelles. L’examen clinique est normal au début de la maladie [18], sauf s’il s’agit d’une forme associée à une sclérose latérale amyotrophique. À un stade évolué, on peut noter des signes de dysfonctionnement frontal avec réapparition des réflexes archaı̈ques de type grasping ou réflexe de succion. On observe également un comportement d’imitation, une persistance des mouvements passifs, une apraxie de la marche ou l’existence d’une sous-utilisation motrice, voire un déficit moteur unilatéral. L’examen peut mettre en évidence des signes pyramidaux ou extrapyramidaux notamment dans le cadre des formes liées au chromosome 17. Les troubles du comportement visuel de type clignement excessif ou errance du regard sont possibles. Après l’interrogatoire de l’entourage, les tests neuropsychologiques sont le deuxième pilier du diagnostic clinique de DFT. Les études sont le plus souvent réalisées en comparaison avec la MA. Dans cette dernière, le mini mental test (MMS) est un instrument de dépistage et de suivi bien validé qui évalue principalement les fonctions instrumentales : orientation temporospatiale, langage, praxies constructives, calcul et mémoire. Cependant, il n’est pas adapté à la recherche de troubles cognitifs dans la DFT. En effet, le MMS ne permet pas de mettre en évidence l’atteinte frontale sauf quand celle-ci est évoluée. Il est donc nécessaire de réaliser des tests dits « frontaux » à la recherche d’un syndrome dysexécutif. Une des échelles en français que l’on peut utiliser est la batterie rapide d’efficience frontale (BREF) [42]. Elle est constituée de six sous-tests qui explorent la conceptualisation, le raisonnement abstrait, les capacités de flexibilité mentale, la programmation motrice et le contrôle de l’action, la sensibilité à l’interférence, le contrôle inhibiteur et enfin l’autonomie par rapport à l’environnement [2]. La fluence verbale est souvent déficitaire dès les premiers stades de la maladie [18]. Le plus souvent, les études sont réalisées par comparaison aux patients présentant une MA et plutôt que les scores bruts des tests, il faut analyser le type d’erreurs qui reflètent les différences entre ces deux pathologies quant aux structures touchées [45]. Concernant la fonction mnésique, le lobe frontal est nécessaire à la première et à la dernière étape qui sont l’encodage et la récupération, alors que l’hippocampe, touché dès les premiers stades dans la MA, intervient dans le stockage de l’information. Cela nous permet d’expliquer les résultats de tests comme le Grober et Buschke ou sa version réduite, le test des 937 cinq mots de Dubois et al. [10] dans ces deux pathologies. Ces deux tests reposent sur l’apprentissage contrôlé d’une liste de mots avec rappel immédiat et différé et possibilité de donner des indices qui améliorent la récupération. Dans la MA, les troubles du stockage entraı̂nent une diminution des scores de façon globale alors que l’atteinte frontale, comme dans la DFT, entraı̂ne des troubles de la récupération et donc une amélioration par l’indiçage des performances mnésiques [1,30]. Concernant le langage, les troubles dans la DFT sont préférentiellement au niveau de la compréhension, de phrases notamment, ainsi que dans l’interprétation des métaphores. Au niveau de la perception visuospatiale, contrairement aux patients atteints de MA qui présentent des erreurs dans l’appréciation de l’espace, ceux atteints de DFT présentent des erreurs dans les copies très élaborées reflétant leurs difficultés de planification. On peut donc conclure qu’en réalisant les deux tests simples que sont la BREF et le test des cinq mots de Dubois et al. [10], on peut déceler une atteinte des fonctions exécutives qui, si elle n’est pas spécifique d’une DFT, permet, en l’associant avec une évaluation des troubles du comportement, de donner des arguments pour continuer les investigations neurologiques. Examens paracliniques Selon les recommandations de l’Anaes [1] de février 2000 pour le diagnostic de la MA, le bilan biologique doit comporter de façon systématique un ionogramme sanguin incluant une calcémie et une glycémie ainsi qu’un dosage de TSH. La sérologie syphilitique, HIV, le dosage de vitamine B12, de folates, le bilan hépatique et la ponction lombaire seront prescrits selon le contexte clinique. Une imagerie cérébrale systématique est recommandée pour toute démence d’installation récente avec pour but principal de ne pas méconnaître l’existence d’une autre cause de démence (processus expansif intracrânien, hydrocéphalie à pression normale, lésions d’origine vasculaire). L’Anaes précise également que cet examen sera au mieux une imagerie par résonance magnétique (IRM). De plus, cette IRM pourra également apporter des arguments en faveur d’une DFT [22]. En effet, on observe une atrophie du lobe frontal le plus souvent bilatérale et symétrique alors qu’on note une atrophie localisée dans un premier temps à l’hippocampe dans la MA. De façon plus précoce, l’imagerie métabolique, notamment une imagerie par émission monophotonique (SPECT) peut mettre en évidence une hypoperfusion des lobes frontaux et des lobes temporaux alors même que l’IRM peut être dans les limites de la normale [3]. Il ne faut pas hésiter à la demander en cas de doute car c’est un argument reconnu par l’Anaes pour faire le diagnostic différentiel entre une MA et une DFT. Hypothèses physiopathologiques À la fin du xıxe siècle, Alzheimer décrivait les corps de Pick [6] : inclusions intraneuronales immunomarquées par des anticorps anti-tau. La présence de ces corps de Pick définit actuellement la maladie de Pick stricto sensu. Deux 938 autres types histologiques de DFT sont décrits : les formes associées à une maladie du motoneurone (SLA) où l’on retrouve des inclusions non argentophiles, ubiquitine positives mais tau négatives visibles dans les motoneurones et la dégénérescence aspécifique avec une absence de marquage immunohistochimique pour les protéines tau et l’ubiquitine. La protéine tau est un membre de la famille des protéines associées aux microtubules. Elle est impliquée dans l’assemblage de ces microtubules ainsi que dans le transport des vésicules le long de ceux-ci. En 1998, il a été démontré le lien entre des DFT familiales et une mutation de la protéine tau sur le chromosome 17. En 2004, plus de 25 mutations avaient été décrites sur ce gène dans cette pathologie [34]. Cependant, la voie menant de la mutation de la protéine tau au processus dégénératif est loin d’être connue entièrement [12]. Ces mutations entraîneraient une augmentation de la forme libre de la protéine tau et son accumulation dans les neurones, ce qui formerait les corps de Pick. Pour les autres phénotypes anatomopathologiques, une des hypothèses serait un dysfonctionnement du gène de la protéine tau, qui n’entraînerait pas d’accumulation de tau mais serait toxique en lui-même [34]. Il faut noter que toutes les DFT ne semblent pas appartenir aux tau-opathies et que d’autres liaisons ont été mises en évidence avec les chromosomes 3 ou 9 dans une forme familiale de DFT associée à une SLA [8]. Macroscopiquement, on note une atrophie qui débute au niveau du cortex médial supérieur et orbitofrontal puis au niveau de l’hippocampe. Cette atrophie entraîne aux stades plus sévères une dilatation des ventricules latéraux et on note alors également un amincissement du corps calleux. Enfin, l’atrophie se diffuse à l’ensemble du cortex frontal et temporal ainsi que des structures sous-corticales dont le thalamus [17]. Concernant les neurotransmetteurs, les études postmortem [35] comparant des patients avec une DFT, une MA et des sujets témoins non déments ont mis en évidence une diminution de l’activité de l’acétylcholine-transférase (marqueur de l’innervation cholinergique ascendante) dans tout le cortex dans la MA, mais pas dans la DFT ni le groupe témoin. Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase sont donc logiques dans la MA, mais pas dans la DFT. L’étude des récepteurs sérotoninergiques 5HT1A et 5HT2A montre une diminution dans le lobe temporal des patients qu’ils soient MA ou DFT. En revanche, de façon spécifique, le récepteur 5HT2A est diminué au niveau du lobe frontal dans la DFT alors qu’il l’est au niveau du lobe pariétal dans la MA. De plus, l’étude des neurones impliqués dans les circuits sérotoninergiques [48] a montré une diminution de 40 % du nombre de cellules du raphé médian dans le groupe présentant une DFT de façon spécifique. À l’instar des troubles de l’humeur où les symptômes dépressifs sont attribuables, au moins partiellement, à une diminution de la neurotransmission sérotoninergique, on peut supposer l’intérêt des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine dans le traitement symptomatique de la DFT. Enfin, dans les DFT présentant les critères histopathologiques de la maladie de Pick, on peut noter une diminution des récepteurs NMDA. L’intérêt de traitements agissant spécifiquement sur ces récepteurs, comme la mémantine, chez cette catégorie de patients semble neurobiologiquement pertinente dans un but neuroprotecteur. V. Chauvire et al. Traitement Un des premiers essais pharmacologiques [41] a été réalisé sur un seul patient avec un traitement antagoniste des récepteurs noradrénergiques alpha 2 : l’idazoxan. Ce traitement aurait permis d’améliorer les capacités de planification du patient en diminuant le nombre de déplacements en excès lors du test de la Tour de Londres ainsi qu’une amélioration de la fluence verbale. Les études avec l’idazoxan ont été poursuivies notamment avec une étude contre placebo (schéma ABBA) qui ont mis en évidence la même amélioration au niveau des capacités de planification et de la fluence verbale, ainsi que sur l’attention soutenue et la mémoire épisodique. Cependant, le traitement a également entraı̂né une diminution des performances au niveau de la mémoire spatiale [4]. La sélégiline (IMAO-B) à la dose de 1,25 mg/j proposée à trois patients [25] a permis la réduction du nombre d’erreurs au test du Stroop, tâche d’attention sélective qui mesure la sensibilité à l’interférence sémantique mais la poursuite des observations chez d’autres patients n’auraient pas été concluantes [19]. Une étude récente [38] en double insu contre placebo avec le méthylphénidate (Ritaline® ) à la dose de 40 mg/j a mis en évidence une normalisation des prises de décision du patient. Celle-ci pourrait s’expliquer par une action « anti-impulsive », comme chez les patients présentant un trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention. Pour les auteurs, le méthylphénidate pourrait agir en tant que régulateur du cortex orbitofrontal. Malgré les données neurobiologiques en défaveur des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, une étude ouverte a cependant rapporté une amélioration des troubles du comportement avec la rivastigmine [26]. Dans d’autres études, ce traitement serait non seulement inefficace mais entraı̂nerait même une aggravation des symptômes [19]. Ces incertitudes soulignent l’importance du diagnostic différentiel entre les différents types de démences et plus spécifiquement l’identification de la DFT pour adapter le traitement pharmacologique. S’appuyant sur l’implication des voies sérotoninergiques dans la DFT, plusieurs études ouvertes ont été réalisées avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) classiques : fluoxétine, sertraline, paroxétine [43]. Les résultats suggèrent une efficacité sur la désinhibition, les symptômes dépressifs, les troubles alimentaires et les comportements répétitifs. La seule étude à ce jour publiée contre placebo a été réalisée avec la paroxétine [9] et n’a pas permis de mettre en évidence une amélioration significative des troubles cognitifs, ni des troubles du comportement. La trazodone est un ISRS ayant également des propriétés antagonistes sur les récepteurs 5HT2A et 5HT2C et agoniste sur 5HT2A par l’intermédiaire de son métabolite. Dans une première étude en ouvert [19], il a été montré que 150 mg/j de trazodone permettaient de diminuer l’anxiété, le délire et l’agressivité alors que 300 mg/j étaient nécessaires pour réduire l’instabilité psychomotrice, la dépression et la désinhibition. Un essai en double insu [20] a confirmé ces données en mettant en évidence une réduction du score au neuropsychiatric inventory (NPI) [5], échelle utilisée pour évaluer les troubles psychocomportementaux dans les démences. Cette amélioration du NPI reflète l’amélioration des troubles du comportement La démence frontotemporale : revue de la littérature alimentaire, de l’agitation, de l’irritabilité et des troubles de l’humeur. Cette étude confirme donc l’intérêt de prescrire la trazodone pour contrôler les troubles du comportement des patients présentant une DFT. Par ailleurs, Pijnenburg et al. ont rapporté une hypersensibité aux neuroleptiques comme dans la démence à corps de Lewy [32]. Cela montre l’intérêt majeur de faire ce diagnostic de DFT notamment pour la différencier d’une schizophrénie qui nécessite un traitement par neuroleptiques. Cela peut être difficile lors de troubles du comportement chez un sujet d’âge moyen, mais l’évolution du trouble et l’atteinte neuropsychologique permettent de faire le diagnostic [46]. De façon associée au traitement médicamenteux, il est nécessaire de prendre en charge le patient de façon globale, avec son entourage. L’annonce du diagnostic est un temps essentiel pour expliquer au patient et à sa famille la pathologie et ses conséquences sur le comportement du patient et ainsi diminuer à la fois la « responsabilité » du patient et l’incompréhension de son entourage qui parfois se culpabilise des changements de comportement du patient [19]. L’entourage doit également comprendre ce qu’est l’évolution d’un processus dégénératif et expliquer comme Keith Robinson : « No progress is progress » [40]. L’expérience et les bénéfices de la prise en charge des aidants chez les patients atteints de MA [21] peuvent s’appliquer à l’entourage des patients atteints d’une DFT. Il est souhaitable de les éduquer sur la pathologie et les soins possibles, de leur apporter un soutien psychologique et si besoin un traitement médicamenteux. Si l’entourage de patients atteints de MA doit faire face aux troubles mnésiques et d’orientation spatiale qui nécessitent une prise en charge spécifique orientée vers une ritualisation des processus qui permet de shunter la mémoire, l’entourage des patients DFT doit surtout faire face aux troubles du comportement, à l’apathie et aux difficultés de programmation des tâches. Il est donc nécessaire de stimuler ces patients et de décomposer les différentes tâches à exécuter [19]. Ces différentes attitudes sont à adapter au patient et à son milieu de vie et l’apport d’un orthophoniste et d’un ergothérapeute dans ce cadre est primordial. Pour soulager l’entourage, il serait nécessaire de développer les structures permettant d’accueillir les patients de façon séquentielle, de jour ou de nuit. Le volet social est d’une importance majeure chez ces patients souvent jeunes avec des conséquences sur leur emploi qui s’apparentent à la prise en charge d’un patient psychotique. Ces patients relèvent d’une prise en charge à 100 % par la sécurité sociale. Les troubles du comportement et les troubles du jugement peuvent nécessiter une protection juridique. Évolution La survie moyenne entre les premiers symptômes et le décès est d’environ huit ans [18] avec des extrêmes allant de deux à 20 années. Certaines études rapportent un déclin cognitif et fonctionnel plus rapide que chez les patients présentant une MA [37]. À déclin cognitif égal mesuré par le MMSE, les activités de la vie quotidienne sont plus difficilement réalisées. Ce résultat peut s’expliquer en partie par le fait que le MMSE n’est pas un outil adapté à la mesure du syndrome 939 dysexécutif et que celui-ci a une conséquence majeure sur les activités de vie quotidienne. En effet, secondairement à l’atteinte des fonctions frontales, le patient devient de plus en plus apathique ; il n’a pas conscience des conséquences de ses actes ce qui contribue notamment à la négligence de son hygiène (toilette, habillage), à des comportements inadaptés au niveau social et à une perte rapide de son autonomie. Hodges et al. [14] ont rapporté une médiane de survie de trois ans après le moment du diagnostic. Cette courte survie est liée au délai de trois ans entre le début des symptômes et le diagnostic et à une institutionnalisation précoce, en moyenne d’un an après le diagnostic. Cette institutionnalisation est le plus souvent en rapport avec les troubles du comportement et la perte d’autonomie qui surviennent plus tôt que chez les patients présentant une MA. Conclusion La démence frontotemporale est un diagnostic différentiel important de différentes pathologies psychiatriques, que ce soit la schizophrénie chez les sujets jeunes ou les troubles de l’humeur à tout âge. L’interrogatoire de l’entourage est un moment essentiel pour reconstituer l’histoire des troubles et rechercher des antécédents familiaux. Les troubles du comportement sont un élément majeur du diagnostic dans un contexte de déclin cognitif. Pour préciser ce dernier, des tests exécutifs simples comme la BREF ou un test de mémoire plus spécifique comme le test des cinq mots en complément du MMS permettent une première approche de l’évaluation des fonctions cognitives avant un bilan neuropsychologique plus approfondi. Pour permettre d’argumenter le diagnostic, il est indispensable de réaliser une IRM et parfois une imagerie métabolique. L’individualisation du diagnostic de DFT doit permettre une prise en charge adaptée du patient et de son entourage. Le traitement médicamenteux comportera au mieux un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la contre-indication relative d’un traitement neuroleptique et la non-indication d’un traitement par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase indiqué dans la MA. L’information délivrée à la famille sera également différente que ce soit pour la prise en charge quotidienne ou pour le pronostic, avec nécessité d’envisager une institutionnalisation souvent plus précoce. Références [1] Anaes, Recommandations pratiques pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer, février 2000. [2] Arvanitakis Z, Tounsi H, Pillon B, et al. Les démences frontotemporales : approche clinique. Rev Neurol (Paris) 1999;155:113—9. [3] Bachkine S, Semah F. Imagerie des démences. Expression Santé Éditions; 2000, pp.47—57. [4] Coull JT, Sahakian BJ, Hodges JR. The alpha(2) antagonist idazoxan remediates certain attentional and executive dysfunction in patients with dementia of frontal type. 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