Validité du concept de dépression vasculaire : NOSOLOGIE
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NOSOLOGIE Validité du concept de dépression vasculaire : une revue de la littérature J. THUILE (1), C. EVEN (2), J.-D. GUELFI (3) Validity of vascular depression as a specific diagnostic : a review Summary. Introduction. A number of authors have suggested that cerebrovascular disease may predispose, precipitate, or perpetuate some geriatric depressive syndromes. These « vascular depressions » may result from damage of striatopallido-thalamo-cortical pathways which frequently occurs in cerebrovascular disease. Method. We have searched the English and French literature published between 1996 (when the « vascular depression » hypothesis was first stated) and December 2004 through the Medline computer database and examined the validity of the concept of « vascular depression » thanks to four levels of validity : face validity, descriptive validity, construct validity and predictive validity. The face validity is the extent to which experts agree about the existence of a nosological entity. Results. The reviews published in this field broadly support the concept of « vascular depression » as a specific disorder. However many authors highlighted the fact that depression has been shown to precede vascular diseases and that depression and vascular diseases may both share some pathogenic or genetic determinants. These interactive and co-morbid relationships between depression and cerebrovascular diseases are difficult to disentangle. The descriptive validity refers to the degree of the clinical specificity of a disorder. It appears only moderate regarding the clinical studies carried out on this issue. However, a late-onset, the absence of a family history of mental illness, the lack of insight, lassitude, psychomotor retardation, a greater disability and particular neuropsychological dysfunctions may be associated with vascular depression. The construct validity, which refers to the degree to which the physiopathological processes involved in an illness are understood, appears difficult to establish because of the complex interactive relationships between cerebrovascular disease and depression. However, cerebrovascular diseases may contribute to the occurrence of depressive symptoms independently of its psychosocial burden. The predictive validity refers to the degree to which a syndrome is characterized by a specific response to treatment or a specific natural history. As regards response to treatment, vascular depression appears rather specific in the sense of a worse response to antidepressants and electroconvulsive therapy. The studies on the natural history of vascular depression lead to inconsistent results. According to some authors, this relative resistance to treatment may be explained by structural rather than functional, and thus potentially irreversible disruption in neural networks. Conclusion. In conclusion, the systematic review of the validity of vascular depression broadly supports this concept. However, further studies are needed to decipher the relationships between depression and cerebrovascular disease. Finally, we suggest that it could be more relevant for future researches in this field if the diagnostic criteria for vascular depression were narrowed and required the presence of both neuro-imaging changes and cerebrovascular disease. Key words : Late-onset depression ; Psychogeriatrics ; Validity ; Vascular depression. (1) Chef de Clinique assistant, Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale, service du Professeur Guelfi, Centre Hospitalier SainteAnne, Université Paris V-René Descartes, Paris. (2) Praticien Hospitalier, Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale, service du Professeur Guelfi, Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris. (3) Praticien Hospitalier-Professeur des Universités, Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale, Centre Hospitalier Sainte-Anne, Université Paris V-René Descartes, Paris. Travail reçu le 21 avril 2005 et accepté le 20 septembre 2005. Tirés à part : J. Thuile (à l’adresse ci-dessus). L’Encéphale, 33 : 2007, Janvier-Février 39 J. Thuile et al. Résumé. L’hypothèse selon laquelle une pathologie cérébrovasculaire peut prédisposer, précipiter ou entretenir certaines dépressions du sujet âgé par l’intermédiaire de perturbations du réseau neuronal striato-pallido-thalamocortical a été développée par Alexopoulos et al. qui ont proposé le concept de « dépression vasculaire ». Dans le but d’examiner la validité de cette catégorie diagnostique, nous avons réalisé une revue de la littérature explorant quatre niveaux de validation : validité de surface, validité descriptive, validité de construction et validité prédictive. Les validités de surface et prédictive apparaissent bonnes. Les validités descriptive et de construction semblent moyennes au regard des données actuelles. Cette méthodologie nous a permis de conclure en faveur du concept de dépression vasculaire et donne un éclairage sur les liens complexes qui unissent dépression et pathologies vasculaires. D’autres études utilisant des critères diagnostiques plus restrictifs doivent être menées pour confirmer la validité de ce diagnostic et mieux en cerner les spécificités. Mots clés : Dépression tardive ; Dépression vasculaire ; Psychogériatrie ; Validité. INTRODUCTION Une étiologie neurologique centrale spécifique de certaines dépressions à début tardif a été suggérée par Alexopoulos en 1990 qui relevait alors la forte prévalence de troubles neurologiques chez les patients présentant un premier épisode dépressif de début tardif (4). Alexopoulos et al. ont émis l’hypothèse qu’une pathologie cérébrovasculaire pouvait prédisposer, précipiter ou entretenir certaines dépressions du sujet âgé par l’intermédiaire de perturbations du réseau neuronal striato-pallido-thalamocortical (8). Ils ont dès lors proposé le concept de « dépression vasculaire » (9) ainsi que les critères permettant de porter ce diagnostic (tableau I). Des travaux menés parallèlement par une autre équipe ont également conduit à l’établissement de critères diagnostiques de dépression vasculaire (tableau II) (96). Cette revue de la littérature examine la validité du concept de dépression vasculaire à travers quatre niveaux de validation : 1) la validité de consensus ou de surface ; 2) la validité descriptive ; 3) la validité de construction ; 4) la validité prédictive. Cette méthodologie a été proposée par Spitzer et Williams pour examiner la validité d’une entité diagnostique nouvelle (87) et a été notamment utilisée pour examiner la validité du concept de dépression saisonnière (19, 87). Notre recherche bibliographique a été réalisée à l’aide de la banque de données informatisée Medline, en utilisant des combinaisons des mots clés vascular, cerebrovascular, cardiovascular disease, depression, mood disorders, hyperintensities, magnetic resonance imaging et CT-scanner. Nous avons également effectué une recherche ascendante à partir des premiers articles obtenus. 40 L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 TABLEAU I. — Critères des dépressions vasculaires selon Alexopoulos et al.1 Caractéristiques principales • Pathologie vasculaire évidente cliniquement et/ou sur les résultats d’examens complémentaires ou facteurs de risques cardio-vasculaires. Les manifestations cliniques peuvent inclure les antécédents d’accidents vasculaires cérébraux ou d’accidents ischémiques transitoires, les signes cliniques neurologiques focalisés, la fibrillation auriculaire, les douleurs angineuses, les antécédents d’infarctus du myocarde, les sténoses carotidiennes, l’hypertension artérielle et les dyslipidémies. Les résultats d’examens complémentaires peuvent inclure les hypersignaux significatifs de la substance blanche dans le territoire des artères perforantes, les séquelles d’infarctus cérébraux, les occlusions carotidiennes ou la sténose du polygone de Willis • Dépression débutant après 65 ans ou changement dans le cours évolutif d’un épisode dépressif après le début d’une pathologie vasculaire chez un patient avec une dépression de début non tardif Caractéristiques secondaires • Altération des fonctions supérieures consistant entre autres en des perturbations des fonctions exécutives (planification, organisation, séquençage et capacité d’abstraction) • Ralentissement psychomoteur • Idéation dépressive limitée (par exemple, peu de culpabilité exprimée) • Faible reconnaissance du trouble • Impotence fonctionnelle • Absence d’antécédents familiaux de troubles de l’humeur 1. Les caractéristiques principales sont obligatoires chez tous les patients. Les caractéristiques secondaires sont attendues chez la plupart des patients mais pas systématiquement. VALIDITÉ DE CONSENSUS OU DE SURFACE La validité de surface est définie comme le degré avec lequel des experts s’accordent sur l’existence d’une pathologie et son individualisation nosologique. Une recherche bibliographique à l’aide de la banque de données informatisée Medline utilisant le mot clé vascular depression permet d’obtenir 55 articles publiés entre 1996 et 2004, par des équipes américaines, européennes et asiatiques. L’intérêt pour ce type de dépression apparaît grandissant (19 publications en 2004 contre 8 en 2002 et seulement 4 en 1997). Parmi ces publications, 29 correspondent à des études testant le concept de dépression vasculaire par confrontation à des données cliniques, épidémiologiques, d’imagerie cérébrale, histologiques, d’évolution et de réponse thérapeutique. Vingt-quatre d’entre elles soutiennent le concept de dépression vasculaire. Une recherche bibliographique plus exhaustive utilisant diverses combinaisons des mots clés cités en introduction a retrouvé 15 revues de la littérature sur ce thème publiées en langue anglaise ou française dans des revues indexées entre 1996, date d’apparition du concept et 2004 (1, 8, 15, 16, 23, 28, 34, 57, 62, 80, 82, 90, 92, 98, 101). Deux d’entre elles traitent plus spécifiquement des L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 TABLEAU II. — Critères des dépressions vasculaires de Taylor et al. (2002). Critères principaux (le diagnostic nécessite obligatoirement le critère A, plus BI ou BII ou BIII) A : la dépression survient dans un contexte clinique et/ou de preuve paraclinique (neuro-imagerie) de pathologie vasculaire ou d’altération neuropsychologique BI : les manifestations cliniques peuvent inclure des antécédents d’AVC ou d’épisode ischémique transitoire, ou des signes neurologiques d’atteinte focale BII : les anomalies en neuro-imagerie peuvent inclure des signaux d’hyperintensité de la substance grise ou de la substance blanche (critère de Fazekas > 2, ou des lésions > 5 mm de diamètre et de forme irrégulière), des lésions confluentes de la substance blanche, ou des infarctus corticaux ou sous-corticaux BIII : les atteintes cognitives se manifestent par des troubles des fonctions exécutives (planification, organisation, séquençage, abstraction), de la mémoire ou de la vitesse du traitement de l’information Critères secondaires • Début de la dépression après 50 ans ou modification importante dans l’évolution d’une dépression ayant débuté avant 50 ans après le début d’une maladie vasculaire • Désintérêt ou perte de plaisir marqué • Ralentissement psychomoteur • Absence d’antécédents familiaux de troubles de l’humeur • Atteinte marquée des activités de la vie quotidienne dépressions post-accidents vasculaires cérébraux (dépressions post-AVC) (1, 34) et étudient leur validité ou leur appartenance au groupe des dépressions vasculaires. Les treize autres revues concluent globalement à l’existence des dépressions vasculaires comme entité nosologique distincte. Certains auteurs émettent cependant des réserves en rappelant la probable hétérogénéité du trouble (16). D’autres, sans réfuter la validité du concept, proposent que son acception prenne en compte la complexité des liens entre dépression et pathologies vasculaires (101). Ainsi, pour Camus et al. (23), la dépression reste une pathologie plurifactorielle qui peut elle-même entretenir, aggraver ou précipiter des pathologies cérébrovasculaires. Pour Ramasubbu, l’interdépendance existant entre dépression et pathologies cérébrovasculaires rend le concept de dépression vasculaire peu heuristique (82). Il insiste également sur la notion de comorbidité. La coexistence des deux troubles chez un même malade pourrait être la conséquence d’un terrain et de facteurs étiopathogéniques communs sans nécessairement que l’un représente un facteur étiologique pour l’autre. En fait, la plupart des auteurs insistent sur la nécessité de définir au mieux les critères permettant d’individualiser les patients pour lesquels l’étiologie vasculaire apparaît prédominante et de garder à l’esprit les liens complexes existant entre dépression, pathologies vasculaires et facteurs étiologiques communs à ces troubles. Comme nous le verrons plus loin, le lien de causalité reste l’élément le plus discuté du concept de dépression vasculaire. On notera enfin que les dépressions vasculaires ne figurent pas dans Validité du concept de dépression vasculaire : une revue de la littérature les classifications nosographiques internationales et qu’aucun critère provisoire n’y est proposé. Ces critiques mises à part, un consensus se dégage en faveur de la validité du concept de dépression vasculaire, certains auteurs émettant même l’hypothèse que des désordres cérébrovasculaires pourraient être à l’origine d’autres troubles de l’humeur comme les « manies vasculaires » (92). VALIDITÉ DESCRIPTIVE La validité descriptive est définie comme le degré de spécificité des aspects cliniques d’un trouble. Nous étudions ici la spécificité des aspects sémiologiques et neuropsychologiques des dépressions vasculaires. Aspects sémiologiques Plusieurs auteurs ont cherché à mettre en évidence des différences sémiologiques entre les dépressions à début tardif et celles à début précoce. Les patients dont le premier épisode survient après 60 ans auraient moins d’événements de vie traumatiques dans leurs antécédents (46), moins de troubles de personnalité (22), moins d’idées de culpabilité (32) mais davantage de troubles cognitifs (10) que les patients du même âge dont le premier épisode est survenu avant 60 ans. Toutefois, ces résultats n’ont pas toujours été répliqués et l’âge de début du trouble n’est pas un élément suffisant pour définir une catégorie distincte de patients (21). Devant la fréquence plus élevée d’accidents vasculaires cérébraux des noyaux de la base retrouvée chez les patients déprimés âgés à début tardif (45), et du fait de la connexion de ces structures avec le cortex préfrontal, lui-même siège d’anomalies radiologiques (30), Alexopoulos et al. ont émis l’hypothèse que des symptômes frontaux pourraient être plus spécifiques des sujets âgés déprimés atteints d’une pathologie cérébrovasculaire (8). Plusieurs études cliniques ont été menées en individualisant les déprimés vasculaires, soit sur la présence de facteurs de risques cardio-vasculaires, soit sur la présence d’anomalies radiologiques à l’IRM. Alexopoulos et al. (9) ont comparé 33 patients de plus de 60 ans diagnostiqués « déprimés vasculaires » sur la présence de pathologies cardio-vasculaires, à 32 déprimés appariés pour l’âge et le sexe. Ils ont trouvé, dans le groupe « dépression vasculaire », plus de troubles des fonctions supérieures, un ralentissement plus important, moins d’agitation et de sentiment de culpabilité et un moindre insight. Pour Simpson et al., le ralentissement psychomoteur serait corrélé à l’importance des hypersignaux de la substance blanche (86). Krishnan et al., après comparaison de 32 déprimés vasculaires, définis par des critères d’imagerie cérébrale, à 57 déprimés non vasculaires, ont trouvé un âge de début plus tardif, une moindre fréquence des dépressions avec caractéristiques psychotiques et des antécédents psychiatriques familiaux, une plus 41 J. Thuile et al. grande fréquence de l’anhédonie et de l’impotence fonctionnelle dans le groupe « dépression vasculaire » (55). Plus récemment, la même équipe a trouvé moins de troubles de la libido et davantage de déficits dans les activités instrumentales de la vie quotidienne et de lassitude (définie par la difficulté à initier ou répéter régulièrement une action) dans le groupe des déprimés vasculaires (56). Nebes et al. ont noté une baisse de la motivation, des troubles de concentration et une indécision plus importante chez les patients déprimés avec anomalies cérébrales à l’imagerie (72). À l’inverse, pour Licht-Strunk et al., seule l’impotence fonctionnelle s’avère plus importante chez des sujets déprimés avec pathologies vasculaires que chez des déprimés sans pathologies vasculaires (60). Aspects neurocognitifs Une atteinte des fonctions supérieures est fréquemment rencontrée dans la dépression (67). Celle-ci concerne particulièrement la mémoire, l’attention et certaines fonctions frontales dans les formes sévères de dépression (25). L’existence de déficits spécifiques de certains soustypes de dépressions reste peu claire à ce jour. Austin et al. ont montré que les déprimés endogènes pourraient présenter davantage de perturbations des fonctions frontales que les déprimés non endogènes (13). Certains auteurs ont trouvé une association entre des hypersignaux de la substance blanche et des troubles de la mémoire, de la fluence verbale, des difficultés dans les épreuves de dénomination et une atteinte des fonctions exécutives (9, 52, 59). Une seule étude, rétrospective et portant sur 11 patients, a rapporté des résultats contraires (74). Au total, les résultats obtenus à propos de la sémiologie même des dépressions vasculaires varient selon les auteurs. Les différences dans les critères diagnostiques de dépression vasculaire utilisés d’une étude à l’autre pourraient expliquer cette variabilité. Cependant, l’âge de début tardif, l’absence d’antécédents psychiatriques familiaux, le défaut d’insight, la perte d’initiative, le ralentissement psychomoteur, certains troubles des fonctions supérieures et une plus grande impotence fonctionnelle en seraient plus spécifiques. VALIDITÉ DE CONSTRUCTION La validité de construction est définie comme le degré de connaissance que l’on a de l’étiopathogénie d’un trouble. Nous l’étudions ici à travers les données disponibles sur l’épidémiologie, l’imagerie et de l’histologie des dépressions vasculaires. Épidémiologie Avant l’émergence du concept de dépression vasculaire, Post et al. avaient observé que des pathologies cérébrovasculaires survenaient chez certains patients 2 à 42 L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 3 ans avant leur première admission en psychiatrie pour un trouble de l’humeur (79). On peut en inférer que ces troubles neurologiques favorisent l’apparition d’un syndrome dépressif quelques années après. On sait que la prévalence de la dépression est particulièrement importante chez les patients souffrant d’hypertension artérielle (81), de pathologies coronariennes (24), de démence vasculaire (94) et d’accidents ischémiques transitoires (49). Tiemeier et al. ont trouvé une plus grande prévalence de troubles dépressifs chez les patients déprimés âgés d’au moins 60 ans présentant les pathologies artériosclérotiques les plus sévères (105). L’ensemble de ces résultats, certes inconstamment répliqués (26, 63), est compatible avec l’hypothèse étiopathogénique des dépressions vasculaires mais ne permet aucune inférence de causalité entre pathologies vasculaires et dépression. D’autres études ont montré que la présence de symptômes dépressifs était corrélée à la survenue ultérieure de pathologies cardio-vasculaires et cérébrovasculaires (12, 31, 37, 50) et pourrait multiplier par 2,7 le risque d’accident vasculaire cérébral jusqu’à 10 ans après la première évaluation de l’humeur, indépendamment des autres facteurs de risques cardio-vasculaires (76). Mast et al. ont déterminé dans une étude prospective le poids respectif de différentes variables, dont les troubles cardio-vasculaires, dans l’apparition d’un épisode dépressif chez les personnes âgées (65). Ils ont contrôlé par régression logistique l’impact des troubles cardio-vasculaires pour d’autres variables telles que les symptômes dépressifs initiaux, l’état de santé général, le degré d’impotence fonctionnelle, les troubles cognitifs, l’âge, le sexe et d’autres variables psychosociales chez 100 patients suivis pendant 18 mois. La survenue de symptômes dépressifs était positivement corrélée à l’importance de la pathologie vasculaire, indépendamment des autres variables. Imagerie cérébrale Le lien entre dépression et accident vasculaire cérébral a été observé bien avant l’apparition du concept de dépression vasculaire (42). Indépendamment des dépressions dites post-AVC, survenant dans les suites d’accidents vasculaires cérébraux cliniquement parlants, l’association entre symptômes dépressifs et anomalies radiologiques témoignant d’infarctus cérébraux silencieux, a également été mise en évidence. Une plus grande fréquence d’hypersignaux de la substance blanche ou grise en T2 à l’IRM a été observée chez les patients âgés déprimés à début tardif par rapport aux patients dont le trouble a débuté avant 60 ans (29, 40, 45, 54, 84) et aux sujets âgés sains (59). Une association entre ces hypersignaux et d’autres troubles ou facteurs de risques vasculaires a également été retrouvée chez le sujet sain (39). Si, comme nous le verrons plus loin, l’étude histologique de ces hypersignaux a permis de montrer que nombre d’entre eux étaient la conséquence de microinfarctus et de démyélinisation d’origine ischémique (20, 64), tout hypersignal de la substance blanche n’est pas nécessairement dû à une pathologie ischémique (102). L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 L’hypothèse d’une étiologie vasculaire des hypersignaux retrouvés chez les jeunes patients bipolaires (36) ainsi que chez les unipolaires d’âge moyen (54) n’a pas été testée. Lenze et al. ont comparé les IRM de 24 patientes (âge moyen = 53 ans) présentant un trouble dépressif récurrent sans antécédents de pathologie vasculaire à un groupe de sujets sains et n’ont pas retrouvé de différence dans le nombre d’hypersignaux de la substance blanche (58). Après régression multiple, le nombre des lésions apparaît corrélé à l’âge et au statut thymique. Les auteurs ont conclu que si les facteurs de risques cardio-vasculaires sont très probablement responsables des corrélations entre anomalies radiologiques et dépression, la dépression elle-même pourrait être impliquée dans la genèse de certains hypersignaux. Les résultats d’une étude plus récente sont également en faveur d’une origine plurifactorielle de ces hypersignaux chez les sujets déprimés (41). L’objectivation d’un lien entre le siège des anomalies radiologiques et certaines caractéristiques cliniques des dépressions du sujet âgé constitue un élément de la validité de construction des dépressions vasculaires. Une méta-analyse a montré que la sévérité de la symptomatologie dépressive était inversement corrélée à la distance séparant la lésion du cortex frontal dans l’hémisphère gauche mais pas à droite (71). Tupler et al. ont étudié, chez des sujets âgés, les localisations des anomalies radiologiques de 69 déprimés à début tardif, 45 déprimés précoces et 37 contrôles (106). Il y avait davantage d’hypersignaux de la substance blanche profonde chez les déprimés à début tardif que chez les déprimés précoces et le groupe contrôle. Ils ont également noté une corrélation entre lésions de la substance blanche de l’hémisphère gauche et début tardif du trouble ainsi qu’une association entre lésions sous-corticales gauches (particulièrement du putamen) et de la substance blanche antérieure droite, et le caractère mélancolique de l’épisode. D’autres auteurs ont trouvé des corrélations entre l’importance des lésions (69), l’atteinte des noyaux de la base (3) et la sévérité de l’épisode dépressif et de l’atteinte des fonctions supérieures. Certains résultats d’imagerie fonctionnelle sont également en faveur de la validité de construction des dépressions vasculaires. Kimura et al. ont comparé les flux sanguins cérébraux régionaux de 9 déprimés vasculaires à ceux de 11 déprimés non vasculaires, ne présentant pas de différences en termes d’âge, d’âge de début des troubles, de sexe, de sévérité de l’épisode (51). Les évaluations ont été réalisées durant l’épisode et en période de normothymie. Comme décrit antérieurement (35), les auteurs ont trouvé un flux sanguin régional frontal antérieur plus important chez les patients en rémission que durant leur épisode dépressif. Ils ont également montré que la perfusion cérébrale sanguine au niveau frontal antérieur gauche apparaissait significativement moins importante dans le groupe des déprimés vasculaires par rapport au groupe des déprimés non vasculaires et ce, quel que soit l’état thymique. Oda et al. ont comparé les flux sanguins régionaux de 12 patients déprimés avec Validité du concept de dépression vasculaire : une revue de la littérature hypersignaux de la substance blanche à l’IRM à ceux de 11 déprimés sans anomalies radiologiques et de 25 volontaires sains (75). Les auteurs ont trouvé une diminution du flux sanguin dans les lobes frontaux, temporaux et dans le gyrus cingulaire des deux hémisphères chez les sujets déprimés, quel que soit leur statut radiologique par rapport au groupe contrôle. Par ailleurs, la présence d’hypersignaux était inversement corrélée à la perfusion sanguine mesurée dans les régions du cortex orbitaire, du thalamus, du cervelet et des noyaux gris de la base. Ces résultats sont en faveur de dysfonctionnements spécifiques de certaines structures sous-corticales (réseau striato-pallido-thalamo-cortical) chez les patients avec dépression vasculaire, surajoutés aux anomalies corticales qu’ils partagent avec les déprimés non vasculaires. Cependant, ces résultats ne permettent pas de conclure si les différences observées témoignent de l’existence d’un groupe distinct de dépressions ou si elles ne sont que le reflet de la pathologie cérébrovasculaire associée chez les sujets répondant aux critères de dépression vasculaire. Histologie Thomas et al. ont mené plusieurs études en post-mortem sur l’histologie des hypersignaux présents chez les patients déprimés âgés. La présence de plaques d’athérome sur les artères coronaires et cérébrales (100), les analyses immunohistochimiques de la microglie, des macrophages, des astrocytes (103) ainsi que les concentrations plus importantes de la molécule d’adhésion intercellulaire I (ICAM-I) au niveau de la substance blanche profonde et de la substance grise du cortex préfrontal dorsolatéral (99) ont conduit ces auteurs à conclure à la nature ischémique des hypersignaux constatés à l’IRM. D’autres auteurs se sont intéressés à un autre marqueur de l’ischémie, la protéine gliale fibrillaire acide, protéine de la charpente de l’astrocyte, lui-même impliqué dans l’astrogliose secondaire à une ischémie cérébrale (33). Une plus grande concentration de cette protéine a été retrouvée au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral des sujets déprimés par rapport aux sujets contrôles. Macroscopiquement, la rigidité des artères carotidiennes et fémorales, étudiée sur une cohorte de 3 704 patients âgés de 60 ans et plus, a été corrélée à la dépression indépendamment de l’athérosclérose (104). Au total, si les pathologies vasculaires semblent impliquées dans la survenue d’épisodes dépressifs et si les localisations spécifiques de lésions cérébrales semblent corrélées à certaines formes de dépressions, les données sur la pathogénie des dépressions vasculaires ne sont pas toutes concordantes. À ce jour, il n’est pas possible d’affirmer que les résultats d’imagerie fonctionnelle et d’histologie chez les patients répondant aux critères de dépression vasculaire reflètent effectivement le rôle de facteurs vasculaires dans la pathogénie d’un groupe distinct de dépressions ou sont le témoin d’une comorbidité fortuite entre dépression et pathologie cérébrovasculaire. 43 J. Thuile et al. VALIDITÉ PRÉDICTIVE La validité prédictive des dépressions vasculaires correspond au degré de spécificité de la réponse thérapeutique et de l’histoire naturelle de ce trouble. Réponse thérapeutique Plusieurs études ont retrouvé un plus faible taux de répondeurs parmi les patients déprimés avec anomalies cérébrales à l’IRM par rapport à des sujets déprimés du même âge sans signes radiologiques (47, 48, 85). Hickie et al. ont rapporté une mauvaise réponse thérapeutique aussi bien avec les antidépresseurs qu’avec les sismothérapies (47). Certaines localisations des lésions observées en imagerie (substance blanche du lobe frontal, ganglions de la base et formation réticulée) rendraient davantage compte de la résistance au traitement (85). La sévérité des hypersignaux de la substance grise serait inversement corrélée à l’efficacité des ECT (91). Cette faible réponse thérapeutique serait associée à la présence d’hypersignaux ventriculaires mais pas à la présence de facteurs de risques cardio-vasculaires (14). Un essai ouvert sur l’efficacité des stimulations magnétiques transcrâniennes sur 11 patients répondant aux critères de dépressions vasculaires, résistants aux thérapeutiques médicamenteuses (38) a montré une amélioration significative de la symptomatologie dépressive mesurée par l’Hamilton Depression Rating Scale chez 5 patients. Cette amélioration était inversement corrélée au degré d’atrophie du cortex préfrontal. Un essai clinique en double insu contre placebo a montré l’efficacité sur le risque de rechute d’une potentialisation des antidépresseurs par un inhibiteur calcique, la nimodipine (95). Ces données concernant l’action spécifique d’un traitement potentiellement utile dans certaines pathologies cérébrovasculaires (61) sur la résistance aux thérapeutiques antidépressives usuelles sont en faveur de la validité prédictive des dépressions vasculaires. Pour Parker et al. (77) les différences observées en termes de réponse thérapeutique entre patients mélancoliques et déprimés vasculaires seraient dues à une différence de la nature même de l’atteinte cérébrale. Alors qu’il s’agirait d’une atteinte fonctionnelle dans la mélancolie, les patients déprimés vasculaires présenteraient une atteinte structurelle. Peu d’études sont en défaveur d’une réponse thérapeutique spécifique des dépressions vasculaires (53, 56, 68). Krishnan et al. ont évalué l’efficacité de la sertraline sur 3 groupes de patients déprimés âgés et présentant respectivement soit une hypertension isolée, soit une ou plusieurs pathologies cardio-vasculaires autres que l’hypertension, soit aucune pathologie cardio-vasculaire (53). Après 12 semaines, la réponse thérapeutique était la même entre les trois groupes. Cette même équipe n’a pas trouvé de différence en termes de réponse thérapeutique entre déprimés vasculaires (d’après les résultats d’imagerie cérébrale) et déprimés non vasculaires après un an de traitement (antidépresseurs, ECT et psychothérapies). Mais les auteurs ne précisent pas si les deux grou44 L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 pes étaient équivalents en termes de traitement (56). Miller et al. ont étudié la réponse à un traitement associant nortritptyline et psychothérapie interpersonnelle chez un groupe de déprimés à fort risque cardio-vasculaire et un groupe de déprimés à faible risque cardio-vasculaire. Ils n’ont pas trouvé de différence de taux de rémission de l’épisode. Toutefois, cette étude est malheureusement peu contributive quant à la spécificité des dépressions vasculaires à répondre ou non à un traitement antidépresseur, dans la mesure où les deux groupes présentaient, à des degrés divers, des facteurs de risques cardio-vasculaires (68). Évolution Taylor et al. ont évalué l’impact à 2 ans de l’augmentation du volume global des hypersignaux de la substance blanche en imagerie par résonance magnétique sur le pronostic des dépressions vasculaires chez 133 patients déprimés, âgés d’au moins 60 ans, tous traités par antidépresseurs (97). Les sujets ayant atteint la rémission présentaient une augmentation significativement moins importante du volume des hypersignaux de la substance blanche que les patients n’ayant pas atteint la rémission. Après avoir contrôlé l’âge, le sexe, la sévérité initiale de l’épisode et des pathologies somatiques, une plus grande augmentation de volume des hypersignaux au cours des deux années de suivi était associée à la rechute. Yanai et al. ont comparé l’évolution à 3 ans de 32 patients déprimés âgés d’au moins 50 ans, présentant des signes radiologiques d’accidents vasculaires cérébraux silencieux (sans signes neurologiques focaux) à celle de 32 sujets du même âge sans anomalies à l’IRM (107). Les auteurs ont retrouvé un plus grand nombre de réhospitalisations pour rechute dépressive durant les trois ans de suivi ainsi qu’une durée plus grande de ces hospitalisations dans le groupe avec accidents vasculaires cérébraux silencieux. Ils ne retrouvent pas de différences sur l’incidence de pathologies démentielles, mais un taux plus élevé d’épisodes confusionnels. En 2003, une vaste étude prospective sur 8 ans a évalué l’association entre pathologies dépressives et démentielles sur une cohorte de 3 777 sujets âgés de 65 ans et plus (44). Au terme du suivi, 97 hommes et 183 femmes présentaient une symptomatologie démentielle. Les auteurs ont montré que, pour la population masculine, la présence de symptômes dépressifs lors de l’évaluation initiale était prédictive de l’apparition d’une pathologie démentielle. Or, ce risque apparaissait 50 % plus élevé pour ceux des sujets déprimés qui présentaient aussi une hypertension artérielle en début d’étude. Pour les auteurs, ces résultats confortent la validité de l’hypothèse des dépressions vasculaires et de leur modalité évolutive particulière vers un processus démentiel, lui-même d’origine vasculaire. Hickie et al. ont également mené une étude prospective durant 2 ans sur 37 patients déprimés présentant des hypersignaux de la substance blanche à l’IRM (48). Au terme du suivi, 10 sujets ont été jugés comme probablement atteints d’un trouble démentiel sans que pour L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 autant les critères DSM III-R soient réunis. Après régression multiple pas à pas, les auteurs ont montré que le taux d’hypersignaux est prédicteur de l’apparition de la pathologie démentielle. Deux autres études sont également en faveur d’une évolution démentielle fréquente chez les patients ayant une dépression vasculaire (17, 93). Il est cependant naturel que les patients vasculaires aient un risque d’évolution démentielle élevé (57). Mais cela peut être simplement lié aux lésions vasculaires et non à la dépression associée, et au caractère vasculaire putatif de celle-ci. Ainsi, pour vraiment individualiser l’effet de la dépression vasculaire sur le risque d’évolution démentielle, il faudrait trois groupes de patients : des patients atteints de dépression vasculaire, des patients déprimés sans troubles vasculaires, et des patients vasculaires sans dépression. On pourrait alors isoler et donc incriminer la dépression vasculaire comme facteur prédictif d’une évolution démentielle. Malgré cette dernière remarque, l’ensemble des données concernant l’histoire naturelle et la réponse thérapeutique des dépressions vasculaires leur confère une validité prédictive satisfaisante. DISCUSSION Les rapports entre dépression et pathologies vasculaires se sont complexifiés ces dernières années et ne peuvent plus être envisagés d’une manière simple et unidirectionnelle selon laquelle la dépression ne serait qu’une résultante de troubles vasculaires. Ainsi, de nombreuses études ont montré qu’à l’inverse, la dépression est un facteur de risque indiscutable et indépendant de coronaropathie, d’insuffisance cardiaque et de mortalité cardiaque (2, 11, 18, 43, 78). Dans ces études, les facteurs de risques associés potentiellement confondants ont été pris en compte et contrôlés. La baisse de production d’oxyde nitrique par les plaquettes et les cellules de l’endothélium vasculaire ainsi que l’augmentation de l’activité sympathique et de l’agrégabilité plaquettaire rencontrées dans la dépression ont été proposées pour rendre compte de ce rôle délétère de la dépression sur le système cardio-vasculaire (27, 70). Pour ce qui concerne plus spécifiquement les pathologies cérébrovasculaires, il a également été montré que la dépression représente un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral puisque 6 études prospectives sur 7 ont rapporté ce lien indépendamment des autres facteurs de risques vasculaires (83). Les pathologies dépressives et cérébrovasculaires entretiennent donc entre elles des liens complexes. On peut essayer d’appréhender cette complexité en formalisant quatre mécanismes théoriques et non mutuellement exclusifs pour rendre compte de l’association entre dépression et pathologie cérébrovasculaire : 1) l’association serait fortuite mais fréquente du fait de la fréquence propre à chacune des deux pathologies. Les données concernant la validité de surface montrent que les experts du domaine croient au contraire à une certaine spécificité des dépressions survenant dans un contexte Validité du concept de dépression vasculaire : une revue de la littérature cérébrovasculaire même en dehors de la classique dépression post-AVC ; 2) la dépression serait une réaction de nature essentiellement psychologique à une ou plusieurs pathologies vasculaires chroniques ; 3) la dépression serait une conséquence directe, lésionnelle, de la pathologie cérébrovasculaire. Il faut remarquer que dans le cadre des AVC, la présence d’une anosognosie ne prévient en rien la survenue d’une dépression postAVC (88, 89). C’est un argument en faveur d’une hypothèse lésionnelle et non seulement psychologique ou réactionnelle à un handicap dont le patient n’a guère conscience. Faire par analogie l’hypothèse d’un rôle dépressogène des ischémies vasculaires silencieuses observées en imagerie est au cœur du concept de dépression vasculaire. Une réponse expérimentale pourrait pour partie être obtenue en comparant la fréquence de la dépression chez des patients vasculaires avec et sans anomalies en imagerie cérébrale ; 4) dépressions et pathologies cérébrovasculaires auraient des origines étiopathogéniques communes, comme par exemple les facteurs de stress psychosociaux ou les anomalies sérotoninergiques en jeu dans certaines pathologies thrombotiques et dans la dépression (73). Cette hypothèse n’a guère été envisagée par les différents investigateurs du domaine et n’est soutenue par aucune donnée expérimentale. Concernant les critères proposés par Alexopoulos et al. et par Taylor, on peut noter que la présence simultanée d’anomalies radiologiques et de pathologies vasculaires n’est pas obligatoire pour porter le diagnostic de dépression vasculaire. Le diagnostic de « dépression ischémique sous-corticale », proposé plus récemment par Krishnan et al. (56), ne requiert quant à lui que la présence d’images confluentes de la substance blanche, ou diffuses sous-corticales à l’IRM (tableau III). Or les lésions retrouvées à l’IRM ne sont pas systématiquement de nature ischémique. De plus, la seule présence d’une pathologie vasculaire n’implique pas nécessairement une atteinte du système nerveux central (90). Aussi, la présence concomitante d’anomalies radiologiques et de pathologies vasculaires sélectionnerait des patients plus homogènes et en théorie plus archétypiques du concept dont l’existence est postulée. Par ailleurs, Mast et al. ont montré que la présence de facteurs de risques cérébrovasculaires était surtout corrélée à la dépression du sujet âgé quand celui-ci présentait des dysfonctionnements exécutifs (66). En 2001, Alexopoulos et al. ont proposé le concept de « syndrome dépression-dysfonctionnement exécutif » (5, 6) à la place de celui de « dépression vasculaire ». Par là même, ces auteurs considèrent que ces symptômes neurocognitifs font partie intégrante du tableau clinique et sont donc indispensables au diagnostic. L’étude approfondie sur les plans de la clinique, de l’évolution et de la réponse thérapeutique, de groupes de patients ainsi plus restrictivement définis pourrait corroborer (ou non) les données déjà acquises exposées au long de cet article et ainsi conforter (ou non) l’existence et la validité des dépressions vasculaires. 45 J. Thuile et al. L’Encéphale, 2007 ; 33 : 39-48 TABLEAU III. — Critères diagnostiques de dépression ischémique sous-corticale (d’après Krishnan KR et al., 1998). Critères d’inclusion A. Dépression majeure selon les critères DSM IV B. Images confluentes de la substance blanche ou diffuses sous-corticales en IRM Critères d’exclusion • Antécédents de maladie psychiatrique y compris le trouble de l’humeur bipolaire • Antécédents de maladie neurologique (AVC, démence, maladie de Parkinson…) CONCLUSION Si la dépression reste une pathologie plurifactorielle, l’étude systématique des quatre niveaux de validité de la dépression vasculaire est en faveur de ce concept et permet un éclairage sur certaines des questions que posent les liens complexes entre dépression et pathologies cérébrovasculaires. Références 1. ABEN I, VERHEY F, HONIG A. Research into the specificity of depression after stroke: a review on an unresolved issue. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001 ; 25 : 671-89. 2. ABRAMSON J, BERGER A, KRUMHOLZ HM et al. Depression and risk of heart failure among older persons with isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 2001 ; 161 : 1725-30. 3. AGID R, LEVIN T, GOMORI JM et al. 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