Télécharger l'article au format PDF

*Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pmllorca@chu- clermontferrand.fr
© L’Encéphale, Paris, 2012. Tous droits réservés.
L’Encéphale (2012) Supplément 4, S179-S185
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
États mixtes
Mixed states
Pierre-Michel Llorca*, Thomas Charpeaud, Ludovic Samalin
CHU Clermont- Ferrand, BP 69, Clermont- Ferrand cedex 01, France ; Clermont Université, Université d’Auvergne, France
Résumé La question des états mixtes occupe depuis la fi n du XIXe siècle une place
importante dans la réfl exion sur la nosographie psychiatrique. La défi nition actuelle de
la mixité selon le DSM- IV, en tant qu’épisode de décompensation thymique du trouble
bipolaire de type I, à côté des modes de décompensations dépressifs et maniaques, est
sans doute peu opératoire et trop restrictive en pratique clinique. L’hétérogénéité des
tableaux cliniques dans le trouble bipolaire, tend en effet, à défi nir la mixité dans le cadre
d’une approche dimensionnelle, probable évolution du prochain DSM- V. Ce passage de
« l’état mixte » à la « mixité » pourrait se révéler pertinent en pratique, tant les aspects
évolutifs, pronostiques, mais aussi thérapeutiques sont particuliers lors de tels épisodes.
© L’encéphale, Paris, 2012. Tous droits réservés.
Summary The issue of mixed states has an important place in the debate on psychiatric
nosography since the end of XIXth century. The current defi nition of mixed states according
to the DSM- IV, as a thymic episode of bipolar disorder type I, is probably somewhat too
restrictive in clinical practice. Due to the clinical heterogeneity of bipolar disorder, the
mixed states will defi ne within a dimensional approach, likely in the next DSM- V. As the
evolution, the prognosis or the therapeutic strategies differ from what is applied in other
thymic episodes, this transition from «mixed state» to manic or depressive episodes “with
mixed features” may be relevant in practice.
© L’encéphale, Paris, 2012. All rights reserved.
MOTS CLÉS
Trouble bipolaire ;
État mixte ;
Nosographie ;
Traitement
KEYWORDS
Bipolar disorder
mixed state;
Nosography;
Treatment
Introduction
Le trouble bipolaire est caractérisé par la fl uctuation anor-
male de l’humeur, oscillant entre des périodes d’exaltation
marquée (épisodes maniaques) et des périodes d’affaisse-
ment de l’humeur (épisodes dépressifs).
La description classique de la manie associe de façon
constante dans la littérature, différents symptômes
considérés comme « typiques » : l’élation de l’humeur, la
logorrhée, la tachypsychie, l’augmentation de l’activité et de
l’énergie (associée à une diminution du besoin de sommeil),
l’irritabilité, l’élévation de l’acuité perceptive, le vécu de
persécution, l’hypersexualité, et enfi n, l’impulsivité.
L’épisode dépressif regroupe humeur dépressive,
ralentissement psychomoteur, anhédonie, idées de mort et
de culpabilité, troubles du sommeil et de l’alimentation
(anorexie avec amaigrissement).
Ces différents symptômes sont souvent regroupés en trois
domaines principaux :
• humeur ;
• cognition et perception ;
• activité et comportement.
Dès 1864, Falret [1] soulève la problématique de la mixité
qui sera largement étudiée par la suite : « … En effet, la
manie, la mélancolie, la monomanie et la démence, que dans
la classifi cation régnante on considère comme des formes

S180 P.- M. Llorca, et al
distinctes, ne représentent que des états symptomatiques
provisoires et ne réunissent aucune des conditions néces-
saires pour constituer des espèces vraiment naturelles. Les
caractères qui leur servent de base sont si secondaires et
si peu nombreux que chaque jour on rencontre des aliénés
qui peuvent à volonté fi gurer dans l’une ou dans l’autre de
ces quatre catégories. Ces formes sont si peu naturelles
que l’on a été conduit à admettre, par exemple, des
manies mélancoliques et des mélancolies maniaques… Il
est impossible de prévoir ce que deviendront dans l’avenir un
maniaque ou un mélancolique que l’on observe à une période
donnée de leur affection. Enfi n, la transformation de la
manie en mélancolie et vice versa, que plusieurs auteurs
avaient déjà constatée, d’une manière accidentelle, mais
dont la succession régulière nous a servi à constituer une
forme spéciale, sous le nom de folie circulaire, est venue
fournir un dernier argument contre l’admission de ces deux
états symptomatiques comme espèces véritables de maladies
mentales… ».
Dans ce court extrait, cet auteur souligne :
• la diffi culté pour défi nir les symptômes spécifi ques de
chaque état (voire même pour caractériser les états
maniaques et dépressifs),
• la réalité clinique dans laquelle symptômes maniaques et
symptômes mélancoliques sont associés,
• la succession, éventuellement rapide, d’états thymiques
différents chez un sujet donné.
C’est Kraepelin qui tout au long des différentes versions
de ses traités, va décrire de façon plus précise l’entité
clinique correspondant aux épisodes mixtes [2]. Il introduit
cette notion dans la cinquième édition de son traité, et la
raffi ne dans les sixième et septième, notamment en prenant
en compte les travaux de son élève Weygandt.
Pour lui, dans un premier temps, l’état mixte se carac-
térise comme la survenue concomitante durant une même
phase de la maladie, de symptômes de manie et de symptômes
dépressifs. L’état mixte est considéré comme une véritable
pierre angulaire de la maladie maniaco- dépressive : en effet,
le fait qu’un symptôme thymique puisse être « remplacé »
par un autre symptôme d’une tonalité opposée, témoigne du
lien entre ces signes cliniques apparemment irréconciliables
et fonde ainsi l’unité de cette maladie [3].
Après les travaux de Weygandt [4], Kraepelin décrira
6 types d’état mixte en fonction des combinaisons de symp-
tômes observés dans les 3 domaines (humeur, cognition,
activité psychomotrice) (Tableau 1) [6]. On retrouve :
• manie anxieuse dépressive ;
• manie avec pauvreté du discours ;
• manie inhibée ;
• manie stuporeuse ;
• dépression avec fuite des idées ;
• dépression agitée.
Comme le souligne Benoit [7], cette description est plus
taxonomique que psychopathologique, ne permettant pas
une réelle réfl exion sur la place des états mixtes dans la
maladie maniaco- dépressive.
Aspects cliniques
Après ces publications classiques, de nombreux auteurs
ont proposé des descriptions cliniques des états maniaques
« purs » et des états mixtes, souvent basées sur l’étude de
populations de sujets maniaques à partir de l’utilisation de
différentes approches méthodologiques et statistiques. Ces
deux états sont souvent défi nis l’un par rapport à l’autre ce
qui n’est pas sans témoigner de l’embarras des auteurs pour
délimiter ces entités.
Distinction manie pure, manie mixte
Pour certains auteurs, il s’agit d’états distincts, alors que
d’autres les considèrent comme appartenant à un conti-
nuum et pouvant être observés au cours de l’évolution de
la maladie bipolaire.
Pour Court [8], la manie mixte serait un état transitionnel
entre manie et dépression.
Dans une perspective diachronique, Carlson et
Goodwin [9] ont observé des patients au cours d’épisodes
non traités et ont défi ni différents stades évolutifs de la
manie. Les manifestations dysphoriques surviennent alors
au cours de la période « fi nale » de l’évolution de la manie
(Tableau 2).
Approches dimensionnelles
Certaines équipes ont, depuis de nombreuses années, utilisé
des techniques statistiques telles que les analyses factorielles
pour identifi er les dimensions cliniques retrouvées chez les
patients bipolaires et notamment dans la manie.
Dès 1974, Beigel et Murphy [12] ont identifi é deux dimen-
sions distinctes dans le syndrome maniaque :
• la dimension « Euphorique » (qui regroupe les symptômes
dits « classiques ») ;
Tableau 1 Formes cliniques d’état mixtes en fonction des manifestations symptomatiques associées
(adapté de Azorin [5])
Humeur Cognition Psychomotricité
Manie anxieuse dépressive DM M
Manie avec pauvreté du discours MD M
Manie inhibée MM D
Manie stuporeuse MD D
Dépression avec fuite des idées DM D
Dépression agitée DD M

États mixtes S181
• et la dimension de « Paranoïa destructrice » (qui regroupe
les éléments psychotiques et d’agressivité).
Des études plus récentes [13- 15] portant sur des popu-
lations plus importantes retrouvent un nombre de facteurs
plus élevé (Tableau 3). Ces différents facteurs démontrent le
caractère multidimensionnel du syndrome maniaque.
Ces résultats confi rment la possible juxtaposition chez
les patients maniaques, de dimensions « typiques » avec des
dimensions dépressives, soulignant ainsi l’importance de
la notion de mixité et validant l’intuition clinique initiale
émise par Falret.
Analyse en cluster
L’analyse en cluster permet de regrouper, dans une popu-
lation donnée, des patients présentant des caractéristiques
communes, qu’elles soient d’ordres cliniques, socio-
démographiques ou autres.
Différents travaux [14,16-19] portant sur de larges
populations de patients présentant un épisode maniaque ou
mixte, ont permis de déterminer des clusters de patients qui
se distinguent à la fois par les critères cliniques mais aussi
par l’évolution de la maladie, l’existence de comorbidités
ou de critères socio- démographiques particuliers. On peut
faire l’hypothèse que les sujets ainsi regroupés souffrent de
sous- types distincts de manie. Ces travaux distinguent ainsi :
• la manie « classique » et la manie « psychotique » d’une
part, présentes dans toutes les analyses ;
• et d’autre part, la manie « dépressive » retrouvée dans
quatre de ces études [14,16,17,19], la manie dite « duale »
qui correspond à la présence comorbide d’un abus de
substance, retrouvée dans deux études [18,19], et enfi n
la manie « irritable ou agressive » retrouvée également
dans seulement deux études [14,17].
En regard de ces travaux, la « manie dépressive » cor-
respond à des sujets :
• ayant présenté un premier épisode à polarité dépressive
ou mixte ;
• avec un haut niveau d’anxiété et de dépression ;
• ayant un nombre élevé d’épisodes antérieurs et de ten-
tatives de suicide ;
Tableau 2 Approche dimensionnelle des états maniaques. Résultats d’analyses factorielles
Azorin et al [10]
n = 104
Cassidy et al [9]
n = 237
Swann et al [11]
n = 179
F1. Activation /instabilité F1. Dysphorie F1. Impulsivité
F2. Hostilité F2. Accélération psychomotrice F2. Pessimisme anxieux
F3. Défi cit
(inclus apparence et troubles du jugement)
F3. Psychose F3. Hyperactivité
(inclus humeur exaltée)
F4. Psychose F4. Augmentation des fonctions hédoniques F4. Détresse apparente
F5. Exaltation F5. Irritabilité/Agressivité F5. Hostilité
F6. Dépression F6. Délire/psychose
F7. Hypersexualité
Tableau 3 Les stades de la manie [9]
Stade I Stade II Stade III
Humeur
Labilité des affects
Prédominance de l’euphorie
Irritabilité si contrariété
Dysphorie croissante
Dépression
Hostilité ouverte
Colères
Dysphorie nette
Panique
Désespoir
Cognition
Expansivité, grandiosité
Confi ance en soi accrue
Pansée cohérente mais parfois
tangentielle
Préoccupations sexuelles
et religieuses
Accélération des idées
Fuite des idées
Désorganisation cognitive
Idées délirantes
Relâchement et incohérence
des associations
Idées délirantes bizarres
Hallucinations
Désorientation temporo- spatiale
Idées de référence
occasionnelles
Comportement
Hyperactivité psychomotrice
Tachylogorrhée
Dépenses inconsidérées
Tabagisme
Abus téléphoniques
Accélération psychomotrice
intense et continue
Pression langagière
Agressions
Activité psychomotrice
frénétique et souvent bizarre

S182 P.- M. Llorca, et al
• présentant des épisodes sans intervalles libres ;
• avec une altération importante du fonctionnement social ;
• de sexe féminin ;
• divorcées ou veuves ;
• ayant reçu un diagnostic préalable d’anxiété, de dépres-
sion, ou de trouble de la personnalité.
Critères diagnostiques – Approche catégorielle
McElroy et al. [20] ont défi ni des critères opérationnels de
« manie dysphorique », associant symptômes maniaques et
symptômes dépressifs. C’est le nombre de ces derniers qui
constitue un seuil diagnostique (Tableau 4).
Cette défi nition est cohérente avec celle de Cassidy et
al. [21] qui proposent de retenir la présence de deux symp-
tômes parmi les six suivants pour pouvoir parler d’état mixte
chez un sujet présentant une symptomatologie maniaque :
• humeur dépressive ;
• anhédonie ;
• anxiété ;
• culpabilité ;
• suicidalité ;
• fatigue.
On peut citer également les défi nitions de Swann et
al. [22] ou celles de Perugi [23] qui varient en fonction du
type ou du nombre de symptômes dépressifs retenus.
Ces critères sont plus « larges » que la classifi cation
du DSM dans sa quatrième version, pour laquelle, la co-
occurrence d’un syndrome maniaque et d’un syndrome
dépressif « complet » pendant au moins une semaine, est
nécessaire pour établir le diagnostic d’état mixte (Tableau 5).
La Classifi cation internationale des maladies, dans sa
10e version (CIM10), associe quand à elle deux syndromes
maniaque et dépressif pour défi nir les épisodes mixtes.
L’épisode mixte se défi nit donc comme « une période d’au
moins deux semaines, caractérisée par la présence de symp-
tômes maniaques, hypomaniaques ou dépressifs, intriqués
ou alternant rapidement (habituellement en l’espace de
quelques heures) ».
Ces deux classifi cations ne s’accordent ni sur la durée (une
semaine contre deux semaines), ni sur la co- occurrence des
troubles, la CIM10 acceptant l’alternance rapide de l’humeur.
L’évolution du DSM semble dans sa 5e version s’orienter
vers la disparition de cette notion « d’état mixte ». On
parlera de « caractéristiques mixtes » d’un épisode thymique
(maniaque, hypomaniaque ou dépressif) lors de la présence
d’au moins trois symptômes de la tonalité opposée (issus
d’une liste proposée). L’alternance des symptômes n’est pas
prise en compte (http://www.dsm5.org).
Tableau 5 Critères diagnostiques de l’épisode mixte
selon le DSM- IV TR
A. Les critères sont réunis, à la fois, pour un épisode
maniaque et pour un épisode dépressif majeur
(à l’exception du critère de durée) et cela presque
tous les jours pendant au moins une semaine
B. La perturbation de l’humeur est suffi samment
sévère pour entraîner une altération marquée
du fonctionnement professionnel, des activités
sociales ou des relations interpersonnelles,
ou pour nécessiter l’hospitalisation afi n de prévenir
des conséquences dommageables pour le sujet
ou pour autrui, ou il existe des caractéristiques
psychotiques
C. Les symptômes ne sont pas dus aux effets
physiologiques directs d’une substance
(par ex., substance donnant lieu à abus, médicament
ou autre traitement) ou d’une affection médicale
générale (par ex., hyperthyroïdie)
NB : Des épisodes d’allure mixte clairement
secondaires à un traitement antidépresseur somatique
(médicament, sismothérapie, photothérapie)
ne doivent pas être pris en compte pour le diagnostic
de trouble bipolaire I
Tableau 4 Critères opérationnels du diagnostic de manie dysphorique. D’après McElroy et al [20].
Critères opérationnels du diagnostic de manie dysphorique
A : Critères complets d’un syndrome maniaque ou hypomaniaque selon le DSM-III-R
B : Présence simultanée de symptômes dépressifs associés * :
1 – humeur dépressive
2 – diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir présent dans presque toutes les activités
3 – gain de poids signifi catif ou augmentation de l’appétit
4 – hypersomnie
5 – ralentissement psychomoteur
6 – fatigue ou perte d’énergie
7 – sentiment d’indignité ou de culpabilité excessive
8 – sentiments de désespoir ou d’être sans aide
9 – pensées récurrentes de mort, idées suicidaires récurrentes, plans précis de suicide
C : spectre diagnostique de la manie dysphorique (MD)
MD avérée : si présence de 3 symptômes dépressifs
MD probable : si présence de 2 symptômes dépressifs
MD douteuse ou possible : si présence de 1 symptôme dépressif
* Sont éliminés les symptômes communs avec la manie (insomnie, agitation, trouble de la concentration)

États mixtes S183
Le rationnel de cette modifi cation repose notamment
sur le fait qu’une proportion importante de sujets pré-
sentant un épisode maniaque ou dépressif, présente des
symptômes de tonalité thymique opposée, sans qu’on
puisse pour autant – compte tenu du caractère restrictif
des critères diagnostiques – porter le diagnostic d’épisode
mixte. Ainsi, Goldberg et al. [24] observaient dans une
population de 1 380 patients bipolaires présentant un
épisode dépressif majeur, seulement 1/3 d’épisode dépres-
sif « pur » et 54 % de dépression avec 1 à 3 symptômes
maniaques.
Les sujets déprimés présentant jusqu’à 3 symptômes de
la lignée maniaque pourraient par ailleurs être considérés
comme présentant une vulnérabilité élevée à la bipola-
rité [10]. Cette approche suggère une nouvelle place de la
mixité, passant dans les classifi cations actuelles d’entité
syndromique « indépendante », à une dimension des épi-
sodes thymiques, dans le futur DSM.5, ayant un impact à
la fois en termes de pronostic et d’évolution, mais aussi
d’approche thérapeutique. Le groupe de travail du DSM.5 a
ainsi fait la proposition d’introduire cette notion de « carac-
téristique mixte » pouvant être portée aussi bien chez un
sujet maniaque, qu’hypomaniaque ou déprimé. Il convient
toutefois d’attendre la publication de la version défi nitive
du DSM.5 prévue en mai 2013.
Épidémiologie
La prévalence des états mixtes est largement dépendante de
la défi nition employée. Dans diverses études prospectives, la
fréquence de survenue varie entre 19 et 66 %, si l’on utilise
les critères de la CIM 10 ou les critères de Cincinnati [25].
Il existe dans la plupart des études une prédominance
féminine. L’âge de début (premiers symptômes, premier
traitement ou première hospitalisation) ne semble pas
spécifi que dans cette population.
Dans une étude menée dans un échantillon de
1 000 patients présentant un état maniaque, Hantouche
et al. [26] ont retrouvé un symptôme dépressif chez 204
sujets (18,7 %) et deux symptômes chez 331 (30,4 %). Les
symptômes les plus fréquents étaient la labilité émotion-
nelle, l’irritabilité puis l’humeur dépressive et la fatigue.
Les sujets présentant un épisode mixte étaient plus souvent
de sexe féminin, pour lesquels l’errance diagnostique avait
été signifi cativement plus fréquente, avec notamment des
diagnostics initiaux de troubles de la personnalité ou de
comorbidité anxieuse.
Une cohorte de 771 patients souffrant d’état
maniaque [27] a permis d’isoler un échantillon important
de patients présentant un état mixte (34 %). Ce dernier
était caractérisé par une surreprésentation féminine, une
évolution récente marquée par de plus nombreux épisodes,
un nombre supérieur d’antécédents de tentatives de
suicide et de cycles rapides et une atteinte fonctionnelle
plus marquée (tant dans la vie quotidienne que sur le plan
professionnel).
Aspects évolutifs
De nombreuses études ont étudié la survenue et l’évolution
des états mixtes.
Tout d’abord, peu de données permettent d’établir un
pattern saisonnier, chez les patients présentant des états
mixtes. Cassidy et Caroll [28] ont décrit un pic de survenue à
la fi n de l’été, les manies pures survenant, pour ces auteurs,
plutôt au printemps. L’impact de la saisonnalité dans la
tonalité des décompensations thymiques, bien que faisant
l’objet de descriptions anciennes, reste une donnée mal
connue. À l’extrême, la théorie chronobiologique infra-
dienne pourrait tendre vers une modélisation du risque de
mixité des épisodes dépressifs, qui serait d’autant plus grand
qu’ils surviendraient à distance de la fi n de l’automne ou
de l’hiver. La pertinence de ce modèle en pratique clinique
courante reste bien entendu toute relative.
Sur le plan thérapeutique, il est assez communément
admis que les épisodes mixtes répondraient plus mal aux
sels de lithium, mais aussi de façon plus globale, aux
thérapeutiques mises en œuvre. Pourtant, les études
portant spécifi quement sur les options thérapeutiques des
épisodes mixtes, se confrontent à d’importantes diffi cultés
méthodologiques, notamment en termes de défi nition de
ces épisodes, ce qui pourrait fi nalement nuire à la mise en
évidence, avec un bon niveau de preuve, d’une effi cacité
thérapeutique [29].
Comme retrouvés dans les analyses en cluster évoquées
précédemment, les sujets présentant des états mixtes sem-
blent avoir une trajectoire dépressive prédominante, avec
des périodes de rémission plus courtes et moins nombreuses,
et également une moins bonne récupération [19,25,30].
À partir des résultats d’études prospectives, au cours de
la trajectoire d’un patient, le caractère mixte ou « pur » des
épisodes semble persister, contrairement aux descriptions de
Carlson et Goodwin [9] évoquées précédemment.
Comorbidités – Suicidalité
L’abus de substance est une comorbidité plus fréquente lors
de la survenue d’états mixtes. Une fois de plus les impréci-
sions méthodologiques rendent les résultats de la littérature
diffi ciles à interpréter. Cette comorbidité altère toutefois le
pronostic et la réponse au traitement [31].
La comorbidité anxieuse favoriserait la survenue d’épi-
sodes mixtes dans le cours évolutif du trouble bipolaire [26].
Deux mécanismes pourraient expliquer cette association :
• la prescription plus fréquente d’antidépresseurs pour trai-
ter le trouble anxieux, favoriserait les virages dysphoriques
de l’humeur ;
• il existerait une instabilité accrue de l’humeur du fait de
la comorbidité (effet spécifi que du trouble anxieux).
La mortalité par suicide est 30 fois plus élevée dans
le trouble bipolaire que dans la population générale [32].
Chez les patients présentant un épisode mixte, la suicidalité
semble plus importante, bien que les données soient discu-
tées en fonction de la méthodologie des différentes études.
Dans une étude réalisée chez des adolescentes, la présence
d’un état mixte multiplie par 4 le risque de geste suicidaire
par rapport à celle d’un état dépressif majeur [33]. Dans
une cohorte de patients maniaques ou mixtes, 54,5 % des
patients mixtes étaient suicidaires contre 2 % des patients
présentant une manie « pure » [34].
La non- résolution d’un état mixte serait associée à un
risque accru de répétition des gestes suicidaires [32].
Pour certains, la présence d’idées suicidaires au cours
d’un épisode maniaque oriente plus fortement vers le dia-
gnostic d’état mixte avec une bonne valeur prédictive [35].
Ces patients doivent donc être considérés comme à haut
risque suicidaire.