Modèles physiopathologiques des états mixtes Pathophysiological models of mixed states

© L’Encéphale, Paris, 2013. Tous droits réservés.
L’Encéphale (2013) 39, S167-S171
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Modèles physiopathologiques des états mixtes
Pathophysiological models of mixed states
R. Belzeauxa*, E.C. Ibrahimb, J.-M. Azorina, E. Fakraa, M. Maurela,
D. Pringueyc, A. Kaladjiand, D. Dassae, N. Corréarda, E. Duboisa,
J.-A. Micoulaud- Franchia, M. Cermolaccea
aSHU psychiatrie adultes, Solaris, Hôpital Sainte- Marguerite, 13274 Marseille cedex 09, France
bAix Marseille Université, CNRS, CRN2M, UMR 7286, Marseille, France
cClinique de psychiatrie et de psychologie médicale, CHU Pasteur, 06002 Nice cedex, France
dPôle de psychiatrie des adultes, CHU Robert- Debré, Avenue du Général- Koenig, 51092 Reims cedex, France
ePôle de psychiatrie centre, Hôpital de La Conception, Boulevard Baille, 13006 Marseille, France
Résumé Les états mixtes sont des manifestations cliniques complexes des troubles
bipolaires. Leur physiopathologie a été peu explorée à ce jour. Plusieurs modèles peuvent
être proposés pour rendre compte des mécanismes physiopathologiques associés aux états
mixtes. Ces modèles déÀ nissent les états mixtes comme des états combinant simplement la
dépression et la manie, comme des états de transition entre la manie et la dépression ou
comme des formes sévères de dépression ou de manie. Les hypothèses physiopathologiques
décrivent le rôle potentiel, dans ces modèles, des tempéraments ou de certains troubles
de la personnalité, des comorbidités psychiatriques ou addictives, ou des pathologies
organiques comme les dysthyroïdies. Cependant, l’existence d’une vulnérabilité génétique
spéciÀ que aux états mixtes reste à ce jour en suspens.
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Summary Mixed states are complex manifestations of bipolar disorders. Pathophysiology
of mixed states remains unclear. Several models have been proposed to understand the
mechanisms underlying these mood states. These models describe mixed state either as a
combinaison of depression and mania, as well as a transition between mania and depression,
or mixed state as a severe type of depression or mania. Pathophysiological hypotheses
involve temperaments or some personality disorders, psychiatric comorbidities as well as
substance use disorders, or thyroid dysfunction. However, the formal demonstration of
any speciÀ c genetic vulnerability to mixed state has not yet been provided.
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*Auteur correspondant.
Adresse e- mail : raoul.belzeaux@ap- hm.fr (R. Belzeaux).
MOTS CLÉS
Troubles bipolaires ;
Tempérament ;
Comorbidité
KEYWORDS
Bipolar disorders;
Temperament;
Comorbidity

R. Belzeaux, et al.S168
manie mixte ou de manie pure, Cassidy et coll. décrivent un
taux plus bas d’albumine et un taux plus élevé de leucocytes,
comme de polynucléaires neutrophiles et de monocytes,
qui pourraient caractériser une activation immunitaire plus
importante chez les patients ayant des signes de mixité,
rappelant ainsi des mécanismes physiopathologiques habi-
tuellement associés à la dépression [4]. Avec le même type
d’hypothèse, des travaux plus anciens sur l’axe corticotrope
décrivent également plus d’anomalies du test de suppression
à la dexaméthasone chez les patients mixtes que chez les
patients souffrant d’un épisode maniaque, comme ce qui est
observé dans les dépressions mélancoliques [5]. Dans un sens
un peu différent, des travaux aujourd’hui un peu anciens
rapportés par Grunze et coll. ont montré des anomalies
des métabolites des mono- amines dans le liquide céphalo-
rachidien (LCR) répartissant les patients souffrant d’un
état mixte en deux groupes, le premier qui les rapprochent
des patients déprimés, le second qui les rapprochent des
patients maniaques [3].
États mixtes comme transition
d’un épisode thymique
à un autre épisode de polarité opposée
Une autre vision des états mixtes parfois décrite dans la
littérature est celle d’un état de transition entre les deux
épisodes maniaques et dépressifs. Ce type de modèle
repose sur l’hypothèse d’un continuum entre la dépression
et la manie, la manie étant parfois considérée comme la
forme quantitativement la plus sévère de tous les épi-
sodes thymiques et les états mixtes comme des formes
intermédiaires [5].
Des travaux intéressants sur l’évolution prospective de
la réactivité émotionnelle aux cours des épisodes thymiques
soutiennent cette hypothèse. Ces travaux récents ont décrit
plusieurs types de trajectoires de la réactivité émotionnelle
au cours de ces épisodes [6]. Il est frappant de constater
qu’une très large majorité de patients souffrant d’un état
mixte est classée comme ayant une « activation transi-
toire », qui traduit une hyperréactivité émotionnelle ayant
tendance à diminuer vers un retour à la norme au bout de
quatre semaines d’évolution, là où les patients souffrant
d’un épisode maniaque sont classés majoritairement comme
ayant une activation persistante, c’est- à- dire une hyperréac-
tivité émotionnelle élevée et persistante à quatre semaines
malgré une diminution et, enÀ n, là où les patients souffrant
de dépression sont répartis de façon beaucoup moins systé-
matisée dans les différentes trajectoires.
Une hypothèse intéressante qui peut illustrer du point
de vue neurobiologique ces observations cliniques, sans
doute en lien avec des effets thérapeutiques ou iatrogènes
des traitements psychotropes, a également été proposée
Introduction
Les états mixtes déÀ nissaient, dans le DSM- IV, une phase
symptomatique du trouble bipolaire de type 1 au cours
de laquelle coexistent des symptômes dépressifs et
maniaques [1].
Cette déÀ nition, considérée comme trop restrictive,
a été l’objet de débats importants qui ont conduit à une
évolution nosographique proposée par le DSM- 5 qui supprime
le concept même d’état mixte, pour déÀ nir seulement une
caractéristique de l’épisode maniaque, dépressif ou hypo-
mane [2]. Cette évolution n’est À nalement que la répétition
des débats historiques alimentés par Kraepelin, Chaslin ou
Schneider quant à l’existence et la classiÀ cation des états
mixtes déjà évoqués dans ce numéro (Cermolacce et al.,
dans ce numéro).
Dans ce contexte, évoquer des modèles physiopatho-
logiques des états mixtes pourrait paraître incongru, tant
l’objet du modèle reste imprécis aux yeux du clinicien ou du
chercheur. C’est sans doute la raison pour laquelle, dans de
nombreux domaines habituels de la recherche psychologique
ou physiopathologique, la bibliographie au sujet des états
mixtes reste limitée [3].
Pourtant, la recherche clinique, psychopathologique ou
physiopathologique peut sans doute apporter des connais-
sances qui pourraient éclairer un débat qui s’est trop long-
temps limité à une discussion purement sémiologique. Nous
souhaitons donc proposer ici une synthèse de la littérature
à propos des modèles physiopathologiques des états mixtes.
Cette synthèse vise à donner un panorama des modèles
possibles à partir des données épidémiologiques, cliniques
et biologiques décrites dans l’étude des états mixtes, à
l’exception des études d’imagerie qui seront traitées dans
un article spéciÀ que de ce numéro (Kaladjian et al., dans
ce numéro).
États mixtes comme combinaison
des manifestations de la dépression
et de la manie
Un premier modèle renvoie à la sémiologie classique des
états mixtes, qu’on peut déÀ nir comme combinatoire, qui
les déÀ nit comme l’association de symptômes dépressifs et
maniaques. Dans ce cas, le modèle physiopathologique est
celui de l’association d’une physiopathologie spéciÀ quement
dépressive surajoutée à une physiopathologie spéciÀ que-
ment maniaque, ou bien comme une physiopathologie non
spéciÀ que des épisodes thymiques, quelles que soient leurs
valences.
L’hypothèse est soutenue dans plusieurs travaux de psy-
chiatrie biologique. Dans une étude sur le taux d’albumine
et la numération formule sanguine de patients souffrant de

Modèles physiopathologiques des états mixtes S169
États mixtes comme forme sévère
d’épisode maniaque ou d’épisode
dépressif majeur
En effet, suivant une intuition clinique assez commune,
plusieurs arguments cliniques et épidémiologiques permettent
d’envisager les états mixtes comme des formes sévères de
dépression ou de manie [5]. Cette hypothèse s’appuie sur le
fait qu’il existerait, chez les patients présentant des épisodes
mixtes, plus d’épisodes chroniques et un moins bon fonc-
tionnement inter- critique. De même, dans une classiÀ cation
des manies, Carlson et coll. notent les critères de mixité
(dysphorie nette, désespoir) dans le stade le plus sévère de
manie [10]. EnÀ n, les travaux sur la polarité prédominante
des troubles bipolaires montrent une association plus forte
des épisodes mixtes avec la polarité dépressive du trouble et
une forte association avec le risque suicidaire, suggérant donc
également que l’épisode mixte puisse être une forme sévère
de dépression [11]. Ce modèle physiopathologique n’a pas
donné lieu à notre connaissance à des travaux physiopatho-
logiques concluants et il reste cependant très hypothétique,
la littérature apportant également des arguments invalidant
l’hypothèse d’une sévérité accrue des épisodes mixtes par
rapport aux autres types d’épisode thymique [5].
États mixtes comme l’association
d’un épisode thymique à des facteurs
de personnalité ou de tempérament
On doit à Akiskal l’idée que les états mixtes pourraient être
des épisodes maniaques survenant sur un tempérament
dépressif ou cyclothymique ou des épisodes dépressifs sur-
venant sur un tempérament hyperthymique [5], autrement
dit un épisode de polarité opposée à celle du tempérament
prédominant. Par ailleurs, une étude a pu montrer que c’était
le facteur « consciencieux » du modèle « Big À ve » de la
personnalité qui était le plus lié au nombre d’hospitalisations
pour état mixte chez des patients souffrant d’un trouble
bipolaire de type I [12]. Par extension, une autre hypothèse
séduisante caractérisant la vulnérabilité à la mixité est
l’existence d’une instabilité thymique intrinsèque chez le
sujet comme on la décrit par exemple dans le tempérament
cyclothymique, qui se manifesterait également au cours des
épisodes [5]. Suivant la même hypothèse, il est possible que
le trouble de la personnalité borderline soit un facteur de
vulnérabilité à la mixité, du fait par exemple de l’existence
permanente d’une forte réactivité de l’humeur [13].
L’impulsivité est également une dimension clinique
souvent associée aux états mixtes [3]. Elle est sans doute
à l’origine d’une plus grande vulnérabilité au suicide des
patients souffrant d’état mixtes, même si des travaux
doivent mieux explorer cette dimension.
pour modéliser la symptomatologie mixte plutôt dans un
contexte de symptomatologie dépressive prédominante ou
de dépression mixte. Ce modèle fait l’hypothèse qu’une
déplétion rapide en dopamine peut- être responsable, dans
sa phase initiale, de symptômes moteurs et psychiques
qui ressemblent à des signes de mixité [7]. Cette hypo-
thèse s’appuie en particulier sur la description, chez des
patients comme chez des témoins sains, du syndrome
dysphorique lié aux neuroleptiques classiques, connus
pour être des inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques
D2. Ce syndrome est caractérisé par l’apparition, dès
l’ingestion d’une dose sufÀ sante de neuroleptique ou
d’inducteur pharmacologique de déplétion en dopamine,
de signes cliniques tels qu’une agitation psychomotrice,
des impatiences, de l’anxiété, de l’hostilité, une aug-
mentation de l’impulsivité et des variations rapides de
l’humeur. Ces signes cliniques pourraient être la résul-
tante de la réaction biologique immédiate et transitoire
d’autorégulation induite par la déplétion ou le blocage
dopaminergique. Ce tableau clinique évolue en général
vers des signes plus classiques de dépression tels que
le ralentissement psychomoteur, l’apathie et l’humeur
dépressive. Si cette hypothèse pourrait rendre compte
des fréquentes transitions manie – dépression avec une
période mixte intermédiaire, en permettant d’intégrer la
déplétion dopaminergique faisant suite à l’hyperactivité
dopaminergique de l’épisode maniaque, les observations
préliminaires qui fondent son rationnel restent fragiles.
Le syndrome dysphorique lié aux neuroleptiques n’est
peut- être pas fondamentalement de nature thymique,
et les symptômes psychiques évoqués dans un contexte
d’akathisie sont à interpréter avec précaution.
Ce type de modèle questionne d’ailleurs directement
l’effet des traitements sur les transitions d’une forme à
l’autre d’épisode thymique. Les antidépresseurs sont sou-
vent cités comme un facteur de précipitation d’un épisode
dépressif à un épisode mixte et/ou hypomane ou maniaque,
en particulier en présence de symptômes maniaques même
discrets au cours d’un épisode dépressif majeur, autrement
dit dès lors que le tableau clinique est évocateur d’un état
mixte qu’il soit caractérisé ou non [8]. Pour autant, il semble
que les facteurs cliniques prédictifs de la transition de la
dépression vers un autre type d’épisode ne soient pas spéci-
À ques aux patients bipolaires traités par antidépresseurs par
rapport aux patients n’ayant pas ce type de traitement [9].
Mais ce modèle déÀ nissant l’état mixte comme état
transitoire est remis en cause d’une part par l’existence
d’épisode mixte isolé de tout autre épisode thymique et
« spontané », en particulier sans cause iatrogène, et d’autre
part par la sévérité observée de certains épisodes mixtes,
qui, d’ailleurs, a amené à discuter d’autres modèles, dont
celui déÀ nissant les états mixtes comme des formes plus
sévères d’épisodes maniaques ou dépressifs.

R. Belzeaux, et al.S170
États mixtes comme
manifestation clinique spéciÀ que
d’une vulnérabilité spéciÀ que
Si les épisodes mixtes sont considérés comme des entités
autonomes, celles-ci supposent alors un modèle « tripo-
laire » du trouble bipolaire [5]. Une analyse factorielle
récente justiÀ e cette vision en décrivant un facteur mixte
spéciÀ que, marqué à la fois par l’anxiété, le risque suicidaire
et l’agitation psychomotrice [22]. Ce facteur spéciÀ que est
d’ailleurs associé à une fréquence importante des épisodes
mixtes et moindre des épisodes maniaques que chez les
autres patients souffrant de trouble bipolaire.
Cette idée trouve un écho dans l’observation qu’il y aurait
plus d’antécédents familiaux dépressifs unipolaires que de
troubles bipolaires chez les patients souffrant d’état mixte,
suggérant l’hypothèse d’une double hérédité spéciÀ que chez
les patients [5]. Cependant ces intuitions cliniques ne sont
pas encore étayées par des données publiées de biologie
moléculaire qui rapporteraient par exemple l’association
sélective de certains polymorphismes génétiques à des
patients « mixtes » ou à polarité mixte plutôt qu’à des
patients bipolaires en général.
Conclusion
L’ensemble de ces modèles, très hypothétiques et s’ap-
puyant malheureusement sur peu de données expérimentales
convaincantes, a été présenté artiÀ ciellement de façon
segmentée ici, mais ils ne s’excluent pas mutuellement. Ils
soulignent sans doute l’hétérogénéité probable des états
mixtes, et donc l’hétérogénéité des processus physio- et
psychopathologiques sous- jacents. Dans ce contexte, Swann
et coll. suggèrent que les états mixtes « ne surviennent pas
au hasard ». Les états mixtes pourraient être le résultat
d’une physiopathologie spéciÀ que faisant intervenir une
vulnérabilité génétique spéciÀ que et/ou l’effet stable d’une
comorbidité telle que les troubles addictifs ou les trauma-
tismes crâniens, auxquels s’ajoutent des facteurs ponctuels
liés à l’épisode en particulier [14]. L’effet des changements
nosographiques apportés par le DSM 5 sur la production
de nouvelles connaissances sur la mixité sont difÀ ciles à
anticiper, mais certains commentateurs s’inquiètent déjà
d’une perte trop grande de spéciÀ cité du problème clinique
et physiopathologique et donc d’un risque de confusion plus
grande, dans un domaine pourtant déjà complexe [2,23].
Liens d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt pour cet
article.
Finalement, malgré l’aspect séduisant de ce type de
modèle, les données physiopathologiques manquent à ce
jour.
États mixtes comme l’association
de comorbidité psychiatrique
à un trouble bipolaire
L’anxiété état ou trait, comme le tempérament anxieux ou
les troubles anxieux au sens du DSM IV sont fréquemment
associés aux états mixtes selon de nombreuses études
cliniques ou épidémiologiques [14-17]. Cependant, aucun
résultat d’étude physiopathologique n’a permis d’explorer
les causes de l’interaction entre anxiété et mixité.
Il existe par ailleurs un débat clinique et épidémiologique
sur le rôle des pathologies addictives dans la vulnérabilité à
l’épisode mixte [5,14]. Certaines études ont relevé le rôle
de la consommation d’alcool, en particulier sur les états
mixtes prédominés par la dépression [18].
États mixtes comme l’association
de comorbidité somatique
à un trouble bipolaire
On retrouve dans la littérature quelques études concernant
des prévalences plus élevées de certaines pathologies
somatiques chez les patients présentant un épisode mixte
par rapport à des patients présentant un épisode maniaque
ou dépressif.
Les pathologies thyroïdiennes ont été les plus fréquem-
ment évoquées, avec des résultats contradictoires plutôt
en faveur d’une fréquence accrue d’hypothyroïdie chez les
patients mixtes [5,19], bien que l’éventualité de l’effet
d’une hyperthyroïdie associée ne puisse être exclue [20].
Dans ce cas également, il est difÀ cile, avec les données
actuelles, de faire la part des choses entre les effets directs
d’une pathologie thyroïdienne surajoutée sur un épisode
thymique donné. Il est d’ailleurs incertain que le résultat
de cette comorbidité ne soit pas limité à l’association de
la sémiologie d’un épisode thymique et de la pathologie
thyroïdienne mimant alors un état mixte, comme par
exemple un ralentissement psychomoteur et une asthénie
expliqués par une hypothyroïdie d’apparition concomitante
à un épisode maniaque.
On retrouve également dans la littérature une fréquence
accrue de traumatismes crâniens chez les patients souffrant
d’épisode mixte suggérant un effet péjoratif de lésions
cérébrales même discrètes sur l’évolutivité du trouble
bipolaire [14,21]. Cette comorbidité pose cependant les
mêmes problèmes cliniques et physiopathologiques que ceux
évoqués plus haut.

Modèles physiopathologiques des états mixtes S171
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