L’ Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015

RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
Cancers bronchiques :
quoi de neuf entre fin 2015
et fin 2016 ?
Lung cancer: what’s new between the end of 2015
and the end of 2016?
D. Moro-Sibilot*
L’
année 2016 restera dans les mémoires, avec
des sessions plénières de congrès presque
entièrement dédiées à l’oncologie thoracique,
des standing ovations pour certaines présentations et
des congressistes regroupés en grand nombre devant
des salles de conférence surchargées et espérant
malgré tout pouvoir y assister et être témoins de
ces événements. En quelques années, la biologie
molé­culaire, les traitements ciblés et maintenant
l’immuno­thérapie sont venus transformer la prise
en charge des cancers bronchiques et améliorer leur
pronostic. Le progrès déjà amorcé ces dernières
années a été très perceptible en 2016 ; toutefois,
ce n’est pas encore le début de la fin pour les cancers
bronchiques : le chemin reste long, mais l’essor de
l’amélioration est en cours.
Par ailleurs, cette année a aussi été marquée par
des travaux prometteurs dans les cancers à petites
cellules. Enfin, nous détaillerons quelques études
randomisées concernant certaines options thérapeutiques du quotidien.
Nouveautés administratives
et réglementaires
* Unité médicale d’oncologie thoracique, clinique de pneumologie,
pôle Thorax et vaisseaux (PTV),
CHU Grenoble-Alpes.
Plusieurs molécules ont franchi avec succès “tout ou
partie” du passage obligé de chaque médicament.
Après une autorisation de mise sur le marché (AMM)
obtenue en 2015, le nivolumab a satisfait à toutes
les exigences administratives, et son prix ainsi que
son indication dans les carcinomes épidermoïdes
viennent d’être annoncés. Pour les carcinomes
bronchiques non épidermoïdes, le nivolumab
garde les mêmes modalités de prescription et de
prise en charge qu’auparavant. Un autre anti-PD-1,
le pembrolizumab, a eu son AMM européenne en
deuxième ligne des cancers bronchiques non à petites
2 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
cellules (CBNPC) présentant une expression de PD-L1
dans plus de 1 % des cellules tumorales. Le premier
anti-PD-L1, l’atézolizumab, vient quant à lui d’obtenir
un avis favorable du comité des médicaments à usage
humain de l’Agence européenne du médicament pour
le traitement de deuxième ligne des CBNPC.
Après une AMM en première ligne pour le ciblage de
tumeurs EML4-ALK, le crizotinib vient d’obtenir son
AMM pour le traitement des tumeurs ROS1, quelques
semaines après une recommandation temporaire
d’utilisation (RTU) pour cette indication. Cette
dernière RTU reste d’actualité jusqu’à la possibilité
de prescrire selon l’AMM.
L’osimertinib est le premier inhibiteur de tyrosine
kinase (ITK) de l’EGFR de troisième génération
disponible dans le cadre d’une AMM, depuis cette
année, pour le traitement des CBNPC métastatiques,
mutés pour l’EGFR et porteurs de la mutation de
résistance T790M.
Le rocilétinib semblait être une molécule intéressante pour cibler les patients avec mutation T790.
Après des débuts prometteurs, des résultats finaux
d’étude décevants ont entraîné l’arrêt de son développement. En ce qui concerne les patients atteints
de tumeurs EML4-ALK déjà traités par crizotinib et/
ou céritinib, il est possible de proposer, dans le cadre
d’une ATU, le lorlatinib ou le brigatinib, des anti-ALK
de nouvelle génération.
En ce qui concerne le programme AcSé (Accès
sécurisé à des thérapies ciblées innovantes) porté
par Unicancer et l’INCa, les différentes cohortes
BRAF muté restent ouvertes aux inclusions ; dans
ce cadre, les malades peuvent recevoir du vémurafénib, à l’exception bien sûr des patients atteints
de mélanomes, qui ne peuvent être inclus dans ce
programme. Le programme AcSé concernant le crizotinib est toujours en cours mais ne s’intéresse plus
maintenant qu’aux mutations de l’exon 14 de c-MET.
Points forts
Mots-clés
»» Le pembrolizumab a été comparé à la chimiothérapie de première ligne chez des patients atteints d’un
cancer bronchique non à petites cellules métastatiques dont la tumeur exprimait le PD-L1 dans au moins
50 % des cellules. La survie sans progression (objectif principal) a été améliorée de façon significative par
le pembrolizumab.
»» L’atézolizumab a été comparé au docétaxel en deuxième ligne thérapeutique et a montré une amélioration
en survie sans progression mais aussi en survie globale.
»» L’étude de phase III AURA3 en deuxième ligne chez des patients EGFR muté porteurs de la mutation
T790M montre une amélioration de la survie sans progression dans le groupe osimertinib par rapport au
groupe chimiothérapie.
»» Dans l’étude ASCEND-4, chez des patients ALK+, le céritinib diminue de 45 % le risque de progression par
rapport au doublet de chimiothérapie de référence.
Cancers bronchiques
Ces mutations semblent plus inhabituelles que celles
qui avaient fait l’objet d’une publication (1). Para­
doxalement, les techniques NGS (Next-Generation
Sequencing) qui se sont développées cette dernière
année dans la majorité des plateformes n’ont pas
contribué à plus de diagnostics de cette mutation.
Parmi les raisons évoquées, on retient principalement
la grande variabilité des mutations de l’exon 14, et
notamment de celles concernant le site d’épissage.
Certaines délétions de grande taille sont difficiles à
identifier par séquençage ; enfin, l’amplicon le plus
largement utilisé par les plateformes de biologie
moléculaire couvre essentiellement la région 3’ de
l’intron et méconnaît les mutations ponctuelles du
côté 5’. Cette difficulté d’analyse doit être connue
des cliniciens prescripteurs, qui ne doivent pas se
contenter d’une analyse NGS négative et doivent
demander une recherche spécifique de la mutation
de l’exon 14 dans le cadre du programme AcSé.
Révolution thérapeutique
de la modulation de l’immunité
Le nivolumab est devenu un des standards de
traitement au-delà de la première ligne thérapeutique. Il est proposé dès la deuxième ligne en
cas de carcinome épidermoïde et représente une des
options possibles pour les carcinomes non épidermoïdes. Sa supériorité sur le docétaxel en termes
de survie globale a été démontrée dans 2 études
randomisées publiées en 2015 (2, 3). Cette dernière
année, 2 nouvelles études sont venues conforter
la supériorité de cette stratégie sur le docétaxel
(tableau) [4, 5]. Ces 2 études ont concerné l’ensemble des CBNPC, sans subdivision histologique.
L’étude concernant le pembrolizumab – un anti-PD-1,
rappelons-le – a sélectionné les patients sur la base
de la positivité de l’immunohistochimie (IHC) PD-L1,
tandis que celle portant sur l’atézolizumab – quant
à lui un anti-PD-L1 – a pris en compte l’ensemble
des patients, quelle que soit l’immunohistochimie
de la tumeur. Pour ces 2 molécules, le bénéfice était
observé dans l’ensemble de la population étudiée
et était d’autant plus important que l’expression
du PD-L1 en IHC était forte. Pour l’atézolizumab, le
bénéfice de survie globale était aussi observé dans
la population n’exprimant PD-L1 ni sur la tumeur
ni dans les cellules immunitaires du stroma. Cette
efficacité chez les patients PD-L1– doit probablement
être nuancée, car il est vraisemblable que cette population comporte un certain nombre de patients “faux
négatifs de l’IHC”, le marquage utilisé dans cette
étude semblant être la moins sensible des techniques
disponibles actuellement. Les inhibiteurs de PD-1 ou
PD-L1 vont donc s’imposer en deuxième ligne et très
sûrement au-delà de celle-ci pour certains patients.
Cependant, l’arrivée prévisible de ces traitements
en première ligne va inéluctablement bouleverser
ce nouvel ordre établi.
Tableau. Comparaison d’études randomisées de phase III des différentes molécules d’immunothérapie anti-PD-1 ou PD-L1
versus docétaxel.
Histologie
Immunohistochimie
de PD-L1
Survie sans
progression
(mois)
Survie globale
(mois)
Réponse
objective
(%)
J. Brahmer
et al. (3)
Épidermoïde
Tous PD-L1
3,5 versus 2,8
9,2 versus 6
20 versus 9
H. Borghaei
et al. (2)
Non épidermoïde
Tous PD-L1
2,3 versus 4,2
12,2 versus 9,4
19 versus 12
Pembrolizumab
M. Reck
et al. (6)
Tous cancers
bronchiques non
à petites cellules
PD-L1 ≥ 1 %
3,9 versus 4
versus 4*
10,4 versus
12,5 versus 8,5*
18 versus 9
Atézolizumab
L. Fehrenbacher
Tous cancers
et al. (4)
bronchiques non
à petites cellules
Tous PD-L1
2,8 versus 4
13,8 versus 9,6
14 versus 13
Nivolumab
Épidémiologie
Biomarqueurs
Chimiothérapie
Thérapeutiques
ciblées
Immunothérapie
Highlights
»» Pembrolizumab monotherapy was compared with
standard first-line platinum­­
doublet chemotherapy in a
phase III enrolling patients
with advanced NSCLC having
at least 50% tumor cell PD-L1
staining. The PFS (progression
free survival, primary endpoint)
was prolonged with pembrolizumab compared with platinum-doublet chemotherapy.
»» Atezolizumab monotherapy
was compared with standard
second line docetaxel chemotherapy in pretreated patients
with advanced NSCLC. Both
overall survival (OS) and
PFS were prolonged with
pembrolizumab compared with
mono-chemotherapy.
»» The AURA3 phase III trial
in second-line treatment
enrolled patients with T790M
mutation-positive EGFR. This
study met its primary endpoint,
demonstrating a superior PFS
with osimertinib compared
to standard platinum-based
doublet chemotherapy.
»» Patients treated with firstline ceritinib had a 45% reduction in the risk of progression of
advanced ALK-positive NSCLC
compared with standard firstline platinum-doublet chemotherapy, according to the
results of the ASCEND-4 study.
Keywords
Lung cancer
Epidemiology
Biomarkers
Chemotherapy
Targeted therapy
Immunotherapy
* Comparaison pembrolizumab 2 mg/kg et 10 mg/kg.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 3
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015 et fin 2016 ?
Lors des 2 derniers congrès de 2016, l’ESMO (European Society for Medical Oncology) et la WCLC
(World Conference on Lung Cancer), les premières
présentations suivies immédiatement de publications ont montré l’impact important de l’immuno­
thérapie en première ligne. L’étude KEYNOTE-024 (6)
a comparé le pembrolizumab (200 mg en dose fixe
toutes les 3 semaines pendant un maximum de
35 cycles) à un doublet fondé sur les sels de platine
au choix des investigateurs (carboplatine ou cisplatine et pémétrexed ou gemcitabine ou carboplatine
et paclitaxel) ; la maintenance par pémétrexed était
possible. L’objectif principal de cette étude était la
survie sans progression (SSP). Les patients devaient
notamment avoir un CBNPC avancé exprimant PD-L1
dans au moins 50 % des cellules tumorales. Ils ne
devaient pas présenter de mutation de l’EGFR ni de
réarrangement d’ALK. Ils ne devaient pas avoir de
métastases cérébrales ou celles-ci devaient avoir
été traitées. La stratification portait sur l’indice de
performance (0 versus 1), l’histologie (épidermoïde
versus non épidermoïde) et le lieu de traitement
(Asie versus reste du monde). Trois cent cinq patients
ont été inclus. Cette étude est positive quant à son
objectif principal, la SSP, mais on note également une
supériorité en termes de réponse au pembrolizumab
(44,8 versus 27,8 % ; p = 0,0011) et de survie globale
(SG). Tous les sous-groupes étudiés ont montré un
avantage en SG du pembrolizumab sur la chimiothérapie. Le profil de tolérance était également en
faveur du pembrolizumab, qui a moins d’effets indésirables de tous grades. Cette étude a été suivie de
l’enregistrement par la FDA (Food and Drug Administration) du pembrolizumab comme traitement de
première ligne en monothérapie chez les patients
atteints d’un CBNPC et chez qui PD-L1 est positif
dans au moins 50 % des cellules tumorales.
L’étude CheckMate-026 a comparé, en phase III et
en première ligne, le nivolumab chez les patients
PD-L1+ (7). Cette étude a inclus des patients dont
la tumeur exprimait PD-L1 dans au moins 1 % des
cellules, avec une randomisation nivolumab contre
chimiothérapie. Le crossover était autorisé pour
ceux recevant la chimiothérapie. Cette étude n’a
pas atteint ses objectifs et n’a pu démontrer, ni dans
la population PD-L1+ (≥ 5 % des cellules) ni dans la
population globale, un avantage en termes SSP, de
SG ou de réponse. L’analyse complète de cette étude
est en attente, tout comme les résultats de l’étude
CheckMate-227, actuellement en cours d’inclusion
et qui compare nivolumab, nivolumab + ipilimumab
ou nivolumab + un doublet de chimiothérapie à un
simple doublet de chimiothérapie.
4 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
L’enregistrement du pembrolizumab en première
ligne aux États-Unis et probablement bientôt en
Europe va modifier de façon importante les pratiques.
La sélection des malades à traiter selon l’expression
de PD-L1 devient de fait indispensable dès que le
diagnostic de CBNPC métastatique est obtenu. Cela
va impliquer une sensibilisation et une formation des
anatomopathologistes, ainsi que la définition d’un
consensus acceptable sur la technique, l’anticorps
et la plateforme automatisée d’immunohistochimie
à utiliser. Si on fait en pratique courante la même
sélection des patients que dans l’étude KEYNOTE026, un peu plus de 15 % des patients seront éligibles
pour le pembrolizumab seul en première ligne. Cela
pose la question du traitement de ceux qui ne sont
pas éligibles, et en particulier de ceux qui n’expriment
pas ou faiblement PD-L1. Les stratégies d’association avec les anti-CTLA-4 ou avec la chimiothérapie
actuellement en évaluation pourraient représenter
une option d’avenir pour ces patients.
Dans ce contexte des associations, KEYNOTE-021 est
une étude multicohortes qui fait, notamment, une
comparaison pembrolizumab associé à la chimiothérapie contre chimiothérapie seule (cohorte G) [8].
Cette étude a inclus des patients atteints de CBNPC
non épidermoïdes sans mutation de l’EGFR ni réarrangement d’ALK. L’expression de PD-L1 devait être
évaluable lors de l’inclusion. Les 2 groupes étaient
traités soit par pembrolizumab associé à carboplatine et pémétrexed pendant 4 cycles avec traitement
d’entretien par pémétrexed possible, soit par chimiothérapie seule. L’objectif principal était l’amélioration du taux de réponse, et celui-ci était atteint,
avec 55 % de réponses pour l’association contre
29 % pour la chimiothérapie seule. L’expression de
PD-L1 dans 50 % ou plus des cellules semblait le
seuil au-delà duquel l’amélioration de la réponse
était la plus tranchée. Ces résultats sont encourageants pour les associations avec la chimiothérapie,
mais doivent encore être analysés avec prudence car
de nombreuses questions demeurent, telles que le
seuil d’expression du PD-L1, celui de la meilleure
chimiothérapie à associer ou celle de la place des
antiangiogènes. L’hypothèse d’une optimisation de
l’immunothérapie par l’association avec la chimiothérapie chez les malades faiblement expresseurs ne
semble pas se confirmer dans cette étude.
L’étude de phase Ib CheckMate-012 (9) évalue le
nivolumab en monothérapie ainsi que plusieurs
combinaisons ipilimumab + nivolumab à différents niveaux de posologie. L’objectif principal est
la tolérance du traitement ; les critères de jugement
secondaires sont le taux de réponse objective, la SSP
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
et la SG. Soixante-dix-sept patients ont été inclus :
38 patients dans le groupe 3 mg/kg/2 semaines de
nivolumab + 1 mg/kg/12 semaines d’ipilimumab et
39 patients dans le groupe 3 mg/kg/2 semaines de
nivolumab + 1 mg/kg/6 semaines d’ipilimumab. Les
données du groupe nivolumab 3 mg/kg en monothérapie servent ici de comparateur, mais il n’y avait
pas de randomisation. Là encore, les taux de réponse
ont augmenté proportionnellement à l’expression de
PD-L1 par les cellules tumorales. En l’absence d’expression de PD-L1, le taux de réponse n’était que de
21 % pour l’association ipilimumab + nivolumab ; en
revanche, le taux de réponse était de 57 % pour les
patients avec une tumeur exprimant PD-L1. La SSP
médiane avec l’association ipilimumab + nivolumab
était de 12,7 mois pour les patients avec une tumeur
exprimant PD-L1. Les taux de SG des tumeurs avec
expression de PD-L1 étaient élevés (87 % à 1 an) dans
le groupe ipilimumab + nivolumab. Trente et un et
42 % des patients, respectivement, ont présenté
des événements indésirables de grade supérieur ou
égal à 3 dans les groupes nivolumab + ipilimumab
toutes les 12 semaines et nivolumab + ipilimumab
toutes les 6 semaines (principalement d’origine
digestive, pulmonaire, endocrinienne ou cutanée).
Cela a entraîné un arrêt du traitement chez 8 % des
patients seulement.
Mutations de l’EGFR
L’afatinib, l’erlotinib et le géfitinib – 3 ITK de l’EGFR –
sont le standard de prise en charge de première ligne
des patients présentant une tumeur avec mutation
de l’EGFR. En dépit de taux de réponse élevés, la
majorité des patients développe une résistance à ces
traitements. Plus de la moitié des patients présente
une résistance liée à l’acquisition d’une nouvelle
mutation sur l’exon 20, T790M. L’osimertinib est un
ITK irréversible de troisième génération, sélectif pour
les mutations de l’EGFR et la mutation T790M. Dans
les essais de phases I et II AURA et AURA2, le taux de
réponse à l’osimertinib chez les patients présentant
la mutation T790M est d’environ 61 % (10). L’étude
AURA3, dont les résultats viennent d’être récemment
publiés, confirme la bonne impression initiale (11).
Dans cette étude, 419 patients déjà traités par ITK et
présentant une progression avec présence de T790M
ont été randomisés (ratio 2:1) entre osimertinib et
pémétrexed + cisplatine ou carboplatine pendant
6 cycles, suivis éventuellement d’un traitement d’entretien. Cette étude a atteint son objectif principal,
avec une SSP qui passe de 4,4 mois avec la chimio-
thérapie à 10,1 mois avec l’osimertinib (HR = 0,30 ;
p < 0,001). Parmi les objectifs secondaires, le taux de
réponse à l’osimertinib était de 71 versus 31 % pour
la chimiothérapie. Par ailleurs, cette étude a montré
une bonne efficacité au niveau cérébral, traduisant sa
bonne biodisponibilité. Dans ce groupe de patients,
la SSP était de 8,5 mois avec l’osimertinib contre
4,2 mois avec la chimiothérapie. Le profil de tolérance favorisait de façon évidente l’ITK. L’osimertinib
devient donc le standard de deuxième ligne après
un traitement par afatinib, erlotinib ou géfitinib.
Ce nouveau standard rend obligatoire l’évaluation
du mécanisme de résistance soit par rebiopsie, si
elle est possible, soit par analyse de l’ADN tumoral
circulant (figure 1) [12].
Ciblage d’ALK
Plusieurs anti-ALK de nouvelle génération ont été
présentés dans des études de phase III.
Les résultats de l’étude de phase III ASCEND-5, qui
a comparé le céritinib (n = 115) à une monochimio­
thérapie (n = 113) par pémétrexed ou docétaxel après
la première ligne par crizotinib, ont été présentés
lors du congrès de l’ESMO (13). L’objectif principal
était la SSP ; les objectifs secondaires étaient le
taux de réponse, la durée de réponse, la durée de
contrôle, la SG, l’efficacité intracrânienne, la tolérance et la qualité de vie. Deux cent trente et un
A
Résistance acquise
aux ITK de l’EGFR
Biopsie systématique :
analyse de la T790M
T790M+
ITK de l’EGFR de 3e génération
T790M–
Chimiothérapie
T790M+
Ne pas faire la biopsie, initier les ITK de l’EGFR de 3e génération
ITK de l’EGFR
T790M+
Biopsie systématique
de 3e génération
analyse de la T790M
Chimiothérapie
T790M–
B
Résistance acquise
aux ITK de l’EGFR
Évaluation de la T790M
et des mutations de l’EGFR
sur l’ADN tumoral circulant
T790M–
ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.
Figure 1. Proposition d’analyse de la T790M et des conséquences thérapeutiques (D’après
R. Oxnard ([XX]).
A. Proposition fondée exclusivement sur les rebiopsies.
B. Proposition fondée sur l’évaluation de l’ADN circulant et les rebiopsies.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 5
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015 et fin 2016 ?
patients ont été inclus, et l’étude a atteint son
objectif principal, avec une médiane de SSP très
supérieure pour le céritinib comparativement à la
chimiothérapie (5,4 [IC95 : 4,1-6,9] versus 1,6 mois
[IC95 : 1,4-2,8 ; p < 0,001]). Le profil de tolérance était
en revanche plutôt en défaveur du céritinib, avec des
diarrhées ainsi que des nausées et vomissements
plus fréquents. Les arrêts de traitement liés aux
effets indésirables étaient observés chez 5,2 % des
patients sous céritinib, contre 6,9 % de ceux sous
chimiothérapie. Il s’agit de la première étude randomisée comparant, après échec du crizotinib, un ITK à
une chimiothérapie, et elle démontre la supériorité
de l’ITK. En première ligne thérapeutique, le céritinib a été comparé à la chimiothérapie dans l’étude
randomisée ASCEND-4 (14). La chimiothérapie
consistait en une association, laissée au choix du
médecin, de 4 cycles de pémétrexed + cisplatine ou
de pémétrexed + carboplatine. Le critère de jugement principal était la SSP (revue centralisée indépendante en aveugle). Dans cette étude, la réduction
du risque de progression était de 45 % avec céritinib par rapport à la chimiothérapie (figure 2).
Les données de SG étaient encore immatures lors
de la deuxième analyse intermédiaire (42,3 % des
événements requis) ; cependant, bien que 60,0 %
des patients (n = 105) reçoivent un inhibiteur d’ALK
comme premier traitement post-chimiothérapie,
une tendance en faveur du céritinib est observée.
Céritinib
(n = 189)
Survie sans progression (%)
100
Événements, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
Médiane (IC95), mois
16,6 (12,6-27,2)
8,1 (5,8-11,1)
0,55 (0,42-0,73)
HR (IC95)
80
Chimiothérapie
(n = 187)
p
< 0,001
60
Céritinib
Chimiothérapie
40
L’alectinib est un autre ITK de seconde génération.
Comme le céritinib, son activité sur le réarrangement d’ALK est plus large que celle du crizotinib, et
comporte certaines des mutations de résistance.
Dans l’étude J-ALEX, entièrement réalisée au Japon,
l’alectinib est comparé au crizotinib en première
ligne, avec comme objectif principal la SSP. Lors de
l’analyse intermédiaire, J-ALEX a atteint son objectif
principal, avec une supériorité de SSP de l’alectinib
sur le crizotinib (HR = 0,34). Concernant les objectifs
secondaires, une amélioration des taux de réponse
et un profil de tolérance de l’alectinib plus favorable,
avec moins d’arrêts ou d’interruptions de traitement,
ont pu être notés.
Dans cette population de patients, le traitement des
métastases cérébrales est un enjeu thérapeutique
majeur. Environ 70 % des patients traités par
crizotinib ont une progression cérébrale, celle-ci
constituant généralement un tournant évolutif
de la maladie. Ces progressions cérébrales sont
plutôt le fait de problèmes pharmacocinétiques
que d’une résistance biologique au crizotinib. La
problématique doit prendre en compte le nombre
de métastases, leur taille, le fait qu’elles soient
accessibles à un traitement neurochirurgical ou à
une radiothérapie stéréotaxique ; enfin, la situation
diffère si elles sont présentes au moment du diagnostic ou si elles représentent le site de progression unique ou non sous crizotinib. La survie de ces
patients ALK atteints de métastases cérébrales est
généralement prolongée, avec des valeurs médianes
de l’ordre de 49 mois. Cela doit faire prendre en
considération le risque de séquelles thérapeutiques
neurologiques à long terme. Ainsi, des techniques
de radiothérapie moins agressives pour le tissu
cérébral doivent être préférées à la radiothérapie
panencéphalique traditionnelle. Les nouveaux
anti-ALK – céritinib, alectinib et brigatinib – ont
des taux de contrôle intracrânien de la maladie
supérieurs à celui du crizotinib, et cette plus grande
efficacité (15) enrichira la discussion sur leur rôle
en première ligne thérapeutique.
20
0
Cancers à petites cellules
0
2
4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Mois
Patients à risque (n)
Céritinib
189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1
Chimiothérapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1
1
0
1
0
0
0
Figure 2. Étude ASCEND-4, comparaison entre céritinib et chimiothérapie en première
ligne chez les patients ALK réarrangé.
6 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
Depuis l’introduction des associations à base de
sels de platine et d’étoposide à la fin des années
1980, aucune avancée significative n’a été obtenue.
Cela, conjugué à une diminution de l’incidence de
ce type histologique de cancer, faisait évoquer, lors
d’un congrès américain en oncologie clinique, le fait
que “ce cancer se retire invaincu”. Néanmoins, en
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
dépit de cette baisse de son incidence, il reste un
défi régulier de nos consultations.
Vingt-quatre patients atteints d’un cancer
bronchique à petites cellules (CBPC) étendu et
exprimant PD-L1 au-dessus de 1 % ont été traités
dans une des cohortes multitumeurs de l’étude
KEYNOTE-028 (16). Dans cette étude, le pembrolizumab en monothérapie était prescrit à la dose de
10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le taux de réponse
objective (objectif principal) était de 33,3 %, avec
une durée de réponse médiane de 12 mois, ce qui,
pour des patients lourdement prétraités, est une
amélioration indiscutable. La SSP était courte, de
1,9 mois, la SG à 9,7 mois. Cependant, à 12 mois, la
maladie de 23 % des patients ne progressait pas, et
37,7 % étaient en vie. Le pembrolizumab a donc une
activité prometteuse dans le CBPC, et une phase II
de pembrolizumab dans les CBPC est en cours. De
même, CheckMate-032 est un essai de phase II
évaluant l’efficacité et la tolérance du nivolumab seul
ou associé à l’ipilimumab en traitement de deuxième
ligne (17). Cette étude évalue le nivolumab seul à
3 mg/kg toutes les 2 semaines ainsi que l’association 1 mg/kg de nivolumab + 3 mg/­kg d’ipilimumab,
4 cycles tous les 15 jours, suivis de nivolumab seul à
3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression.
L’association de 2 inhibiteurs semble plus efficace
en termes de réponse (25 versus 11 %) et de SG (SG
à 1 an et 2 ans, respectivement, de 42 et 30 versus
30 % et 17 %). Ces résultats sont indépendants de
l’expression de PD-L1, tout en notant que seulement
17 % des tumeurs sont PD-L1+ (≥ 1 % des cellules
tumorales).
Le rovalpituzumab tésirine (Rova-T) est une nouvelle
approche combinant un anticorps monoclonal et une
toxine, dirigée contre DLL3 (Delta Like Protein 3).
DLL3 est exprimée dans plus de 80 % des CBPC, mais
aussi dans les cancers neuroendocrines à grandes
cellules. Dans un essai de phase I, 74 patients en
nouvelle évolution après au moins 1 première ligne
de traitement ont été inclus (18). Du tissu était disponible pour tester DLL3 en IHC dans seulement 48 %
des cas. Quatre-vingts pour cent des patients avaient
au moins 1 % des cellules tumorales marquées en IHC
pour le DLL3 et 47 % un marquage d’au moins 50 %
des cellules cancéreuses. Le taux de réponse global
était de 18 %, mais il était plus important – 39 % –
pour les DLL3 très positifs (IHC > 50 %) ; ce taux
était à 53 % si ces patients étaient considérés comme
sensibles ou hautement sensibles à la chimiothérapie,
alors qu’il était à 18 % pour les réfractaires. Le taux
de réponse était identique, que les patients soient
traités en deuxième ou troisième ligne.
Les toxicités de grade supérieur à 2 étaient une
thrombopénie, des épanchements dans les séreuses
et des toxicités cutanées. La SSP est de 4,3 mois,
contre 2,8 mois pour l’ensemble de la population,
avec 29 % des patients survivant à 12 mois, ce qui est
un résultat notable. Il faut néanmoins rappeler qu’il
s’agit d’un essai de phase I mené sur des patients
hautement sélectionnés. Le point à souligner est que
les patients réfractaires et résistants à la chimiothérapie de première ligne tirent aussi bénéfice de
cette molécule. Un développement en phase II en
monothérapie est en cours, ainsi qu’en association
avec la chimiothérapie.
Pêle-mêle pour le quotidien
La chimiothérapie adjuvante est un standard de
soin depuis une quinzaine d’années après plusieurs
études randomisées. Les recommandations de
bonnes pratiques ont calqué le délai maximum
entre le début de la chimiothérapie et la chirurgie
sur celui retenu dans les études, en règle générale
entre la quatrième et la huitième semaine suivant
la chirurgie. Un travail rétrospectif récent issu de
la National Cancer Database a étudié les patients
opérés entre 2004 et 2012 par lobectomie ou pneumonectomie pour un CBNPC de stade I, II ou III et
ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (19). Ces
patients ont été associés à un second groupe indépendant de patients qui n’ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante et ont été traités uniquement
par chirurgie. L’ensemble totalisait 31 474 patients
répartis en 4 groupes : un groupe traité précocement
avant 39 jours (n = 3 359), un groupe de référence
traité entre 39 et 56 jours (n = 5 137), un autre traité
tardivement après 56 jours (n = 3 977), enfin un
dernier traité par la seule chirurgie (n = 19 001). Après
un suivi médian de 46 mois, les survies à 5 ans non
ajustées n’étaient pas significativement différentes
entre les groupes avec chimiothérapie adjuvante.
D’autre part, la comparaison avec le groupe sans
adjuvant montrait aussi la persistance d’un bénéfice
significatif de la chimiothérapie adjuvante, quelle
que soit sa date de mise en place, par rapport à la
chirurgie seule. Il faut noter que, dans ce travail,
le groupe traité tardivement est constitué d’une
proportion importante de patients l’ayant été peu
après 56 jours. Cette étude rétrospective ne doit pas
être une incitation à décaler sans limite la chimiothérapie adjuvante, mais elle apporte un peu de
souplesse à la règle intangible des 56 jours, en
confortant le clinicien quant au maintien du bénéfice
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 7
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015 et fin 2016 ?
chez ceux qui dépassent cette limite. Pour autant,
si un petit retard reste sans conséquence, rien ne
permet de conclure ce qu’il en est pour des délais
plus importants.
Dans les CBNPC de stade IV, plusieurs études
rétrospectives ont suggéré que la progression de la
maladie après une première ligne de chimiothérapie
survenait le plus fréquemment dans les sites tumoraux préexistants. Cela amène certains à proposer
un traitement locorégional aux patients présentant
une maladie oligométastatique. Cette hypothèse n’a
cependant jamais pu être contrôlée dans un essai
clinique adapté. Un essai multicentrique de phase II
a été mené chez des patients atteints d’un CBNPC
de stade IV et présentant un nombre de sites métastatiques inférieur ou égal à 3 en fin de traitement
de première ligne. Ils ont été randomisés entre un
traitement local (radiothérapie ou chirurgie) de tous
les sites tumoraux suivi d’un traitement d’entretien
et une maintenance seule (20).
L’objectif principal était la SSP ; les patients devaient
être en réponse ou leur maladie devait être stable
après avoir reçu 4 cycles de chimiothérapie ou 3 mois
d’un anti-ALK ou d’un anti-EGFR. Soixante-quatorze patients ont été inclus, et l’étude a été
fermée prématurément après la randomisation de
49 patients (25 dans le groupe traitement local de
consolidation, 24 dans le groupe contrôle). La SSP
médiane était très en faveur du traitement local
(11,9 versus 3,9 mois) [HR = 0,35 ; p = 0,0054]. Les
effets indésirables de grade 4 n’étaient pas différents
entre les 2 groupes. Il s’agit de la première étude
Survie sans progression (%)
100
80
Traitement local
Traitement d’entretien
60
20
0
0
Patients à risque (n)
Traitement local
24 (0)
Traitement d’entretien 24 (0)
12
Mois
8 (6)
2 (6)
24
36
2 (3)
0 (1)
0 (1)
0 (0)
Figure 3. Survie sans progression dans les groupes traitement local ou d’entretien.
8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017
randomisée suggérant un avantage en faveur du
traitement local (figure 3).
Pour les mésothéliomes, l’année 2016 a été fructueuse, avec la publication des résultats de l’étude
MAPS, qui a comparé en première ligne chez des
patients atteints d’un mésothéliome pleural, la
combinaison pémétrexed + cisplatine associée ou
non au bévacizumab (21). Cette grande étude de
phase III a été la première depuis une décennie à
améliorer la survie dans cette maladie, et cette association est proposée comme le nouveau standard
de référence. Une autre étude a revisité la pratique
de la radiothérapie pariétale, qui fait partie de nos
standards de soin dans les mésothéliomes (22).
L’objectif de cette radiothérapie est de limiter le
risque d’extension pariétale après une effraction
de la paroi par un geste chirurgical. L’étude de
phase III SMART a randomisé 203 patients atteints
d’un mésothéliome dans 2 groupes : radiothérapie
pariétale immédiate des sites de drainage ou des
cicatrices chirurgicales à la dose de 21 Gy en 3 fractions, ou radiothérapie différée lorsqu’un ensemencement de la cicatrice est diagnostiqué (22). Cette
étude avait comme objectif principal de comparer
l’incidence de survenue, dans les 12 mois suivant
la randomisation, d’un ensemencement tumoral
sur le trajet cicatriciel. L’analyse de cet objectif
principal a été faite en intention de traiter. Elle a
montré une diminution non significative de cette
incidence par l’utilisation de la radiothérapie immédiate (9 versus 16 % ; p = 0,14). Les objectifs secondaires (contrôle des symptômes, survie, utilisation
des antalgiques et qualité de vie) ne différaient
pas entre les 2 groupes. La conclusion des auteurs
de cette étude, en défaveur de l’utilisation de la
radiothérapie, a été critiquée dans un éditorial qui
souligne les faiblesses de cette étude randomisée,
dont le manque de puissance statistique est lié
en grande partie à une surestimation de l’effet
potentiel de la radiothérapie dans le groupe expérimental (23). Cette étude va sûrement susciter la
controverse, mais il n’est pas certain qu’elle change
la pratique quotidienne.
Une autre étude controversée est l’étude
QUARTZ (24). Cette étude de phase III compare
la qualité de vie chez des patients présentant des
métastases cérébrales d’un CBNPC traitées ou non
par radiothérapie cérébrale panencéphalique. Cinq
cent trente-huit patients ont été randomisés dans
2 groupes : soins de support incluant si besoin de la
dexaméthasone, avec ou sans radiothérapie à la dose
de 20 Gy en 5 fractions. L’objectif principal de cette
étude était la QALY (Quality-Adjusted Life Year, soit
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
“l’année de vie pondérée par la qualité”). Les patients
inclus avaient des métastases cérébrales non accessibles à un traitement neurochirurgical ou par radiothérapie stéréotaxique. Cette étude a été difficile à
réaliser, avec un recrutement lent sur 72 centres qui
s’est poursuivi sur 7 ans. Cette longueur d’inclusion
peut induire des biais de recrutement, ce qui pourrait
rendre éventuellement compte de la négativité de
cette étude. Certaines sous­­­-populations – notamment les patients ayant un index de Karnofsky de 70
ou plus, les moins âgés (60-70 ans), les malades sans
métastase extra­crânienne ou avec une tumeur primi-
tive contrôlée – semblaient tirer un bénéfice plus
important de la radiothérapie (figure 4). L’ampli­
tude de ce bénéfice n’atteignait pas la signification
statistique mais était un signal potentiel d’efficacité
à prendre en compte dans le choix thérapeutique.
Cette étude est importante, car elle représente une
bonne justification pour ne pas traiter par radiothérapie les patients de plus mauvais pronostic ; en
revanche, dans les groupes de meilleur pronostic,
lorsqu’un bénéfice est probable, il serait souhaitable
de réaliser la même étude avec la survie comme
objectif principal (25).
Radiothérapie Contrôle
(n/N)
(n/N)
Homme
Femme
157/157
110/112
HR ( IC95)
157/157
112/112
1,17 (0,93-1,46)
1,04 (0,80-1,36)
48/48
123/123
98/98
1,48 (1,01-2,16)
1,22 (0,94-1,58)
0,75 (0,56-1,00)
102/102
167/167
0,94 (0,71-1,25)
1,21 (0,97-1,50)
124/124
145/145
1,24 (0,96-1,59)
0,96 (0,77-1,22)
94/94
172/172
1,31 (0,98-1,74)
0,97 (0,78-1,20)
82/82
56/56
22/22
20/20
89/89
1,00 (0,73-1,36)
1,11 (0,76-1,62)
1,11 (0,63-1,95)
0,70 (0,35-1,40)
1,37 (1,01-1,86)
8/8
156/156
102/102
1,81 (0,78-4,19)
1,06 (0,85-1,33)
0,95 (0,72-1,26)
2/2
40/40
104/104
123/123
1,08 (0,19-6,12)
1,65 (1,04-2,60)
1,11 (0,85-1,46)
0,93 (0,72-1,21)
269/269
1,10 (0,93-1,31)
Âge
66/67
< 60 ans
110/110
De 60 à 69 ans
91/92
70 ans ou plus
Index de Karnofsky
101/101
< 7O
166/168
≥ 70
Métastases extracrâniennes
121/122
Non
146/147
Oui
Site primitif CBNPC
96/98
Contrôlé
169/169
Non contrôlé
Nombre de métastases cérébrales
79/80
1
56/56
2
28/28
3
15/15
4
84/85
≥5
RPA
22/22
1
143/145
2
100/100
3
GPA
5/5
De 3,5 à 4,0
38/39
De 2,5 à 3,0
108/109
De 1,5 à 2,0
111/111
De 0,0 à 1,0
Global
267/269
Tous les patients
0,6
0,8
1
Groupe contrôle mieux
1,2
1,4
1,6
2,0
Groupe radiothérapie mieux
GPA et RPA : classes pronostiques établies par le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).
Figure 4. Évaluation de la survie dans les différents sous-groupes de l’étude QUARTZ.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 3 - mars 2017 | 9
RÉTROSPECTIVE
PERSPECTIVES
Cancers bronchiques : quoi de neuf entre fin 2015 et fin 2016 ?
Conclusion
D. Moro-Sibilot déclare
avoir des liens d’intérêts avec
Lilly, MSD, BMS, AstraZeneca,
Ariad, Roche, Novartis, Boehringer
Ingelheim Amgen, Pfizer.
Après les changements importants dus aux résultats enthousiasmants de cette année, des évolutions notables de nos standards thérapeutiques
sont à anticiper. L’utilisation des anti-PD-1 en
première ligne concernera une minorité de
patients exprimant fortement PD-L1. En revanche,
le plus grand nombre continuera a être traité par
les modalités habituelles de chimiothérapie. Ce
groupe de patients traités par chimiothérapie en
première ligne recevra logiquement et majoritairement des anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en deuxième
ligne, mais, chez ces patients exprimant faiblement PD-L1, l’efficacité de cette classe thérapeutique sera à analyser attentivement, et on
peut s’attendre à des résultats thérapeutiques
moins brillants.
Les anti-ALK ou anti-EGFR de nouvelle génération
vont être proposés en première ligne, et c’est en
fait toute la question de la séquence thérapeutique
qui est posée et qu’il faudra analyser.
■
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