Faut-il proposer une activité physique chez les malades porteurs d’une NASH ?

144 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017
EVIDENCE-BASED MEDICINE Hépatologie
Faut-il proposer une activité
physique chez les malades porteurs
d’une NASH ?
Marie-Noëlle Hilleret*, Vincent Leroy*
* Service d’hépato-gastroentérologie,
CHU de Grenoble.
L
es options thérapeutiques dans la stéatopathie
non alcoolique (NASH) sont aujourd’hui limi-
tées. L’adaptation du mode de vie des malades
est essentielle (1). L’efficacité de l’activité physique
(AP) fait l’objet d’études depuis plus de 20 ans (2).
Deux types d’exercice ont été testés : “aérobie” et
“en résistance”. L’AP aérobie correspond à la synthèse
d’adénosine triphosphate par l’oxydation de subs-
trats (présence d’oxygène) dans le cadre du cycle
de Krebs. Elle est souvent caractérisée par l’utilisa-
tion de pourcentage de la VO
2
max (quantité maxi-
male d’oxygène que le corps consomme par unité
de temps). La course à pied, la marche rapide avec
utilisation de bâtons, le cyclisme correspondent à ce
type d’AP. Plus récemment, l’AP dite “de résistance”
a été étudiée, elle est fondée sur l’effort mus culaire
contre résistance, souvent pratiqué en salle de sport
(levée de poids). Cette deuxième filière utilise à la
fois une voie de synthèse de l’ATP aérobie et la
glycolyse anaérobie (acide lactique).
L’apport de l’AP dans le contrôle de la NASH repose
sur plusieurs mécanismes. La restauration d’une
insulino-sensibilité est l’élément le plus couramment
reconnu. L’action sur la concentration intrahépatique
en triglycérides dépend de plusieurs paramètres,
tous impactés par l’AP : libération des acides gras
libres (AGL) au niveau du foie en provenance du tissu
adipeux (et des sources alimentaires), lipogenèse de
novo, β-oxydation intrahépatique et synthèse de
VLDL (Very Low Density Lipoprotein – lipoprotéine
de très basse densité). L’AP au seuil de VO2max de
50 à 70 % augmente la lipolyse puis l’oxydation des
acides γ-linoléniques, entraînant leur redistribution
vers le muscle. L’AP répétée dans le temps permet
une modification des caractéristiques mitochon-
driales, entraînant une augmentation de la capta-
tion des AGL, une optimisation de la β-oxydation
et du stockage des triglycérides en intramusculaire.
Parallèlement, l’AP dite “de résistance” promeut la
synthèse de fibres musculaires de type 2, dont les
caractéristiques sont plus favorables à des méca-
nismes de glycolyse par l’augmentation de l’expres-
sion de GLUT4, AMPK et des cavéolines. La fonction
endocrine du tissu musculaire est modifiée par l’AP
avec la sécrétion de myokines, en particulier l’irisine.
Cette myokine, augmentée lors de l’AP en résistance,
est responsable d’une différenciation des adipocytes
de la graisse blanche vers un phénotype proche de
celui de la graisse brune ; il en résulte une augmen-
tation de la thermogenèse et une inhibition de la
lipogenèse hépatique. Plusieurs études ont permis de
démontrer un abaissement du taux d’irisine chez les
sujets porteurs de NASH, son augmentation étant
corrélée à celle de la masse musculaire et à la dimi-
nution de l’adiposité viscérale.
De nombreuses études cliniques se sont intéressées
à l’évaluation de l’impact de l’AP sur les patients
porteurs de NASH. L’analyse de l’efficacité de l’AP
est toutefois limitée par le peu d’études ayant
utilisé l’histologie hépatique comme critère de
jugement. Ainsi, la plupart des études reposent-
elles sur l’analyse de la graisse intrahépatique ou
du tissu adipeux par des techniques d’imagerie, IRM
ou scanner. E. Vilar-Gomez et al. (3) ont montré que
40 mn d’effort aérobie par jour 5 jours/semaine
pendant 6 mois permettaient d’améliorer le score
NAS (4,45 points vs 2,2 points, p < 0,001) ainsi que
la fibrose (– 0,55 ± 0,3 ; p = 0,012). La méta-ana-
lyse de E. Keating et al. (2), retrouve un impact,
quel que soit le type d’AP réalisée, sur le paramètre
L’activité physique permet d’obtenir chez des patients porteurs de NASH,
même en l’absence de réduction pondérale, un impact sur la graisse
viscérale et intra-hépatique voire sur l’inflammation et la fibrose en
anatomopathologie. Tout type d’activité physique aérobie ou de résistance
peut être proposé aux patients, le minimum requis étant l’obtention de
3 séances par semaines d’une durée de 45 minutes chacune, la nature des
activités dépendant essentiellement du goût des patients de manière à
promouvoir la motivation et la persistance dans la pratique de l’activité.
Ce qu’il faut retenir
Niveau de preuve
1

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017 | 145
EVIDENCE-BASED MEDICINE
Hépatologie
1. Blond E, Disse E, Cuerq C. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the manage-
ment of non-alcoholic fatty liver disease in severely obese people: do they lead to over-
referral? Diabetologia 2017 Mar 28. doi: 10.1007/s00125-017-4264-9. [Epub ahead of print]
2. Keating SE, Hackett DA, George J, Johnson NA. Exercise and non-alcoholic fatty liver
disease: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012;57(1);157-66.
3. Vilar Gomez E, Rodriguez De Miranda A, Gra Oramas B et al. Clinical trial: a nutritional
supplement Viusid, in combination with diet and exercise, in patients with nonalcoholic
fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;30(10):999-1009.
4. Bacchi E, Negri C, Targher G et al. Both resistance training and aerobic training reduce
hepatic fat content in type 2 diabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease (the
RAED2 Randomized Trial). Hepatology 2013;58(4):1287-95.
5. Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M et al. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic
fatty liver disease: A systematic review. J Hepatol 2017;66(1):142-52.
Références bibliographiques
graisse intrahépatique, même en l’absence de prise
en charge diététique structurée associée. La réduc-
tion pondérale n’était que rarement obtenue et ne
semble donc pas être un critère indispensable à
l’efficacité de l’intervention.
Les recommandations sur le type d’AP demeurent
imprécises (1). En 2013, une étude italienne (4) ran-
domisée comparant l’AP dite aérobie (A) avec l’en-
traînement de résistance (R) a permis de montrer
des performances équivalentes en termes de réduc-
tion de la stéatose, respectivement de 91,7 % et
85,7 %. L’intérêt de cette étude, au-delà de la preuve
d’équivalence des 2 approches d’AP, réside dans la
population étudiée, proche de celle la plus fréquem-
ment rencontrée : indice de masse corporelle moyen
(A = 31 ; R = 32) chez des diabétiques de type 2. Une
revue de la littérature récente (5) permet de mieux
préciser la nature du protocole d’AP permettant de
montrer une efficacité respectivement pour l’AP
aérobie de 4,8 équivalents métaboliques (1 MET = 1
Kcal/kg*h) pour 40 mn par entraînement, contre
3,5 MET pour 45 mn d’entraînement, 3 fois par
semaine durant 12 semaines, quel que soit le type
d’AP. Remarquablement, l’AP de résistance permet
d’obtenir des résultats à un moindre coût en termes
de VO2max et calorique, ce qui suggère de préférer
cette dernière activité chez les sujets les plus fragiles
ou déconditionnés. ■
Question
non résolue
» Quelles sont les
modalités d’accompa-
gnement optimales afin
de soutenir la persistance
dans la pratique de l’acti-
vité physique ?
Carvédilol et hypertension portale :
efficacité hémodynamique supérieure
à celle du propranolol
Philippe Sogni*
* Service d’hépatologie, hôpital
Cochin (AP-HP), université Paris-
Descartes et INSERM U-1223, institut
Pasteur, Paris.
Niveau de preuve
1
L
es bêta-bloquants non sélectifs (BBNS)
– propranolol, nadolol ou timolol – diminuent
la pression porte en inhibant les récepteurs
bêta 1 (diminution de l’index cardiaque) et bêta 2
(vasoconstriction splanchnique). Le carvédilol a un
effet de blocage bêta 1 et bêta 2 marqué dans l’insuffi-
sance cardiaque et a un effet modéré alpha 1 bloquant
qui pourrait moduler les résistances hépatiques (1).
Deux méta-analyses récentes ont montré un effet
hémodynamique du carvédilol supérieur à celui
du propranolol chez les patients atteints de cir-
rhose (2, 3). Le gradient de pression hépatique (GPH)
diminuait en moyenne de 22,2 % sous carvédilol et
de 15,6 % sous propranolol (2). La diminution du
GPH était plus marquée avec le carvédilol qu’avec
le propranol, à la fois dans les 24 premières heures
et durant les 6 premiers mois (3). La réponse hémo-
dynamique est habituellement définie comme une
diminution du GPH supérieure ou égale à 20 % ou
devenant inférieur à 12 mmHg. Le pourcentage
de répondeurs hémodynamiques était plus élevé
sous carvédilol que sous propranolol (61 % versus
40 %) [2]. Ce résultat restait vrai à la fois en aigu,
dans les 24 premières heures, que dans les 6 premiers
mois (3). De plus, ce bénéfice hémodynamique ne
s’accompagnait pas d’une baisse significative de la
pression artérielle moyenne (2, 3). De même les taux
d’arrêt pour effet indésirable du carvédilol et du pro-
pranolol n’étaient pas différents (9 % versus 13 %) [2].
Une étude randomisée récente semble montrer un
bénéfice hémodynamique supérieur du carvédilol en
cas de maladie plus grave du foie, notamment en cas

146 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017
100
(%)
80
60
40
20
0
Carvédilol
* p < 0,05 ; ns : différence non significative.
Propranolol
*
*ns
ns
7/12
MELD ≥ 15
0/10 18/43
MELD < 15
17/45 17/33
Ascite +
8/33 10/22
Ascite –
9/22
Figure. Pourcentage de réponse hémodynamique
à 6 semaines (diminution du gradient de pression
hépatique [GPH] supérieure ou égale à 20 % ou GPH
devenant inférieur à 12 mmHg) sous propranolol
ou carvédilol, en fonction du score MELD ou de la
présence d’une ascite (d’après [4]).
EVIDENCE-BASED MEDICINE Hépatologie
de MELD supérieur ou égal à 15 ou en cas d’ascite
(figure) [4]. Ces résultats doivent être confirmés.
La conférence de Baveno VI a rappelé qu’aussi
bien les BBNS traditionnels que le carvédilol
étaient des traitements de première ligne validés
mais que, malgré un bénéfice hémodynamique
plus marqué, le bénéfice clinique du carvédilol
n’était pas démontré, faute d’étude spécifique (5).
En pratique, le carvédilol peut être débuté à la
dose de 6,25 mg/j en 2 prises quotidiennes et
augmenté tous les 2 à 3 jours jusqu’à 12,5 mg/j en
2 prises quotidiennes, en vérifiant que la pression
artérielle systolique reste supérieure ou égale à
100 mmHg et la fréquence cardiaque supérieure
à 50 bpm/mn (1). ■
Le carvédilol a une activité bêtabloquante marquée (bêta 1 et bêta 2)
associée à une activité anti-alpha 1 modérée.
Son efficacité hémodynamique est plus marquée sur la pression porte que
celle du propranolol, en administration aiguë aussi bien que chronique.
La proportion de patients cirrhotiques non répondeurs hémodynamiques
est plus faible avec le carvédilol qu’avec le propranolol.
La dose maximum est habituellement de 12,5 mg/j en 2 prises, des doses
plus élevées comportant un risque d’hypotension artérielle, sans bénéfice
sur l’hémodynamique splanchnique.
Ce qu’il faut retenir
Questions
non résolues
» Le bénéfice hémodyna-
mique du carvédilol par
rapport au propranolol
est-il limité aux patients
cirrhotiques les plus
graves ?
» Le bénéfice hémodyna-
mique du carvédilol est-il
associé à un bénéfice
clinique supérieur à celui
du propranolol ?
1. Brunner F, Berzigotti A, Bosch J. Prevention and treatment
of variceal haemorrhage in 2017. Liver Int 2017; 37
(Suppl. 1):104-15.
2. Sinagra E, Perricone G, D’Amico M et al. Systematic review
with meta-analysis: the haemodynamic effects of carve-
dilol compared with propranolol for portal hypertension
in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2014;39(6):557-68.
3. Li T, Ke W, Sun P et al. Carvedilol for portal hypertension
in cirrhosis: systematic review and meta-analysis. BMJ Open
2016;6(5):e010902.
4. Kim SG, Kim TY, Sohn JH et al. A randomized, multi-center,
open-label study to evaluate the efficacy of carvedilol vs.
propranolol to reduce portal pressure in patients with liver
cirrhosis. Am J Gastroenterol 2016;111(11):1582-90.
5. De Franchis R. Expanding consensus in portal hyperten-
sion. Report of the Baveno VI consensus workshop: stra-
tifying risk and individualizing care for portal hypertension.
J Hepatol 2015; 63(3):743-52.
Références bibliographiques

148 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017
EVIDENCE-BASED MEDICINE Hépatologie
Dans quelles situations faut-il
prescrire la rifaximine au cours
de l’encéphalopathie hépatique
et quels sont les effets attendus ?
Sarah Mouri*, Dominique Thabut*
* Service d’hépato-gastroentérologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
E
lle pourrait également être efficace dès la phase
aiguë en diminuant la durée d’hospitalisation
lors d’un épisode d’EH et en améliorant la
survie.
L’encéphalopathie hépatique (EH) correspond à
l’ensemble des troubles neurologiques ou neuro-
psychiatriques causés par une insuffisance hépatique
aiguë ou chronique et/ou par l’existence d’un shunt
porto-systémique (1). Les symptômes observés
vont d’anomalies subtiles détectées uniquement
par des tests neuropsychologiques à des troubles
de la conscience allant jusqu’au coma. L’apparition
d’une EH, même minimale, est un facteur de risque
indépendant de mortalité mais altère également la
qualité de vie en favorisant, par exemple, les acci-
dents de la route. L’EH constitue ainsi un véritable
problème de santé publique puisqu’un patient cir-
rhotique a 30 à 70 % de risque de développer une
EH minimale au cours de sa vie et 30 à 45 % de
risque de développer une EH clinique. La physio-
pathologie reste à ce jour débattue, mais il semble
maintenant clair que l’hyperammoniémie provenant,
entre autres, des bactéries intestinales, et associée à
une inflammation chronique et au stress oxydatif a
probablement un rôle central dans l’apparition d’une
EH. De ce fait, l’utilisation d’une antibiothérapie
dans le traitement de l’EH a été proposée depuis plus
de 30 ans ; historiquement, l’utilisation de néomy-
cine, vancomycine ou métronidazole a montré des
résultats mitigés selon les études mais leur prescrip-
tion en pratique courante n’est pas recommandée
du fait de leurs effets indésirables au long cours
(néphrotoxicité, ototoxicité, sélection de souches
d’entérocoques résistants à la vancomycine). La
rifaximine, un antibiotique à large spectre visant
les bactéries Gram positif ou négatif et les anaéro-
bies, est recommandée en association au lactulose
depuis 2010 en prévention secondaire de l’EH. Son
absorption systémique est très faible, estimée entre
1 et 3 % chez les sujets sains (il faut noter que peu
d’études ont analysé l’absorption chez les patients
cirrhotiques qui ont une perméabilité intestinale
augmentée par l’hypertension portale). L’étude de
N.M. Bass et al (2), multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée contre placebo a ainsi
évalué l’efficacité de la rifaximine pour maintenir
la rémission de patients ayant une histoire récente
d’EH. Ce travail a porté sur des patients cirrhotiques
ayant présenté au moins 2 épisodes d’EH clinique
au cours des 6 derniers mois et ne présentant pas
de facteurs de risque précipitants d’EH (hémorragie
digestive, insuffisance rénale, infection, etc.) ; ils
recevaient soit la rifaximine (140 sujets, 550 mg
× 2/j) soit le placebo (159 sujets), pendant 6 mois
ou jusqu’à l’apparition d’une HE ou d’un autre évé-
nement intercurrent. L’utilisation du lactulose était
permise et retrouvée chez environ 90 % des patients
des 2 groupes. Il a ainsi été démontré que la rifaxi-
mine réduisait de façon significative le risque de
survenue d’un nouvel épisode d’EH par rapport au
placebo (HR = 0,42 ; IC95 : 0,28-0,64 ; p < 0,001),
mais également le risque d’hospitalisation pour EH
(13,6 % des patients sous rifaximine contre 22,6 %
sous placebo). Cette étude a permis la mise sur le
marché de la rifaximine en prévention secondaire,
associée au lactulose.
Une autre étude randomisée contrôlée publiée par
B.C Sharma et al. (3) a permis de confirmer ces
résultats en comparant le traitement par rifaximine
L’antibiothérapie par rifaximine en association avec le lactulose est recom-
mandée en prévention secondaire des épisodes d’encéphalopathie hépa-
tique (EH) au cours de la cirrhose ; elle permet de diminuer la survenue
d’une récidive et le taux de réhospitalisations.
Ce qu’il faut retenir
Niveau de preuve
Grade
1A

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017 | 149
Au moins 2 épisodes d’EH
dans les 6 mois
(prophylaxie secondaire)
Délai plus long de récidive d’EH
ou d’hospitalisation
Rifaximine + lactulose
Rifaximine seule
• EH aiguë
• Cirrhose sans antécédent d’EH
(prophylaxie primaire)
• EH minimale
RECOMMANDÉ DISCUTÉ
Figure. Indications de la rifaximine en traitement ou prophylaxie de l’encéphalopathie
hépatique (EH) chez les patients cirrhotiques.
EVIDENCE-BASED MEDICINE
Hépatologie
1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease:
2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and
the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014;60(2):715-35.
2. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy.
N Engl J Med 2010;362:1071-81.
3. Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, Srivastava S, Goyal R, Sarin SK. A randomized, double-
blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment
of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2013;108(9):1458-63.
4. Mas A, Rodés J, Sunyer L et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of
acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy,
controlled clinical trial. J Hepatol 2003;38(1):51-58.
5. Bajaj JS, Heuman DM, Sanyal AJ et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in
patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS One 2013;8(4):e60042.
Références bibliographiques
et lactulose au lactulose seul. Cent vingt patients
cirrhotiques avec EH ont été inclus, les traitements
étaient débutés pendant l’épisode aigu puis pour-
suivis au long cours ; les résultats ont montré une
disparition des signes d’EH plus rapide sous rifaxi-
mine et lactulose que sous lactulose seul mais éga-
lement une réduction de la durée d’hospitalisation
et de la mortalité. La rifaximine, en association au
lactulose, aurait donc un intérêt dès l’épisode aigu
d’HE en plus de la prévention secondaire. L’étude
prospective, randomisée, contrôlée, en double
aveugle de A. Mas et al. (4) va également dans
ce sens. La bithérapie par rifaximine et lactulose
pendant 5 à 10 jours permettait une amélioration
des symptômes et de la gravité de l’EH, une dimi-
nution de l’ammoniémie et une amélioration de
l’électro encéphalogramme statistiquement plus
importante que sous lactulose seul (figure).
D’autres études suggèrent un intérêt de la rifaximine
même en cas d’EH minimale, permettant une amé-
lioration de la qualité de vie et des tests cognitifs.
Il n’existe pas d’étude en prophylaxie primaire de
l’EH actuellement.
Concernant le mécanisme d’action de la rifaxi-
mine, plusieurs hypothèses ont été proposées et
il s’agirait d’une modulation du profil métabolique
du microbiote plutôt que d’une modification de sa
composition. L’étude de J.S. Bajaj et al. (5), menée
chez des patients ayant une EH minimale, a montré,
en analyse métabolomique et lipidomique, une
modification des carbohydrates et des métabolites
lipidiques plasmatiques sans modification de la com-
position du microbiote sous rifaximine ainsi qu’une
diminution du taux de lipopolysaccharide circulant.
Ces modifications métaboliques étaient corrélées à
l’amélioration des troubles cognitifs, ce qui conduit
à penser que la rifaximine pourrait avoir une action
locale mais également systémique.
Enfin, plusieurs études non randomisées suggèrent
que la rifaximine pourrait également prévenir les
autres complications dûes à la cirrhose telles que les
hémorragies digestives liées à l’hypertension portale
et l’infection spontanée du liquide d’ascite. ■
Question
non résolue
» Doit-on recommander
la prescription
systématique de
rifaximine en dehors
d’une indication de
prophylaxie secondaire,
par exemple dès
l’épisode aigu ou en
cas d’encéphalopathie
minimale ?