Administration orale

Pharmacocinétique
Jean-Marie Poirier
Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie
Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine
le 17/02/16
Pharmacocinétique
PLAN
 Définition
 Les différentes étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme
 Les principaux paramètres pharmacocinétiques
 Le suivi thérapeutique pharmacologique
Cours IFSI
Pharmacocinétique
1ère Partie
Cours IFSI
Définition
Cours IFSI
Relation entre la dose de médicament et l’effet
 2 Etapes
Dose administrée
1. Relation entre la dose
administrée et la concentration
= Pharmacocinétique (PK)
2. Relation entre la concentration
et l’effet
= Pharmacodynamie (PD)
PK
Concentration
dans l’organisme
PD
Effet sur l’organisme
Cours IFSI
Relation entre la dose de médicament et l’effet
Dose administrée
Concentration
dans l’organisme
Pharmacocinétique (PK)
= Effet de l’organisme sur le
médicament
Pharmacodynamie (PD)
= Effet du médicament sur
l’organisme
Effet sur l’organisme
Efficacité
Cours IFSI
Toxicité
Pharmacocinétique (PK) : définition
 Pharmacocinétique : définition
= Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme
C’est étudier comment il est
 Absorbé (pénétration dans l’organisme)
 Métabolisé éventuellement (transformé)
 Distribué dans l’organisme
 Eliminé
C’est étudier les variations PK observées
 Avec la prise alimentaire
 Chez le sujet âgé, le jeune enfant, …
 En cas d’insuffisance rénale
 En cas d’insuffisance hépatique
 En association avec certains médicaments
…
Cours IFSI
Pharmacocinétique (PK) : définition
 Pharmacocinétique : applications en pratique clinique
 Optimiser un schéma thérapeutique
Ex : sujet âgé / adulte jeune : même dose unitaire ?
même intervalle entre les prises ?
 Comprendre l’inefficacité/la toxicité d’un traitement
Concentration basse ou élevée dans l’organisme ?
 Anticiper certaines interactions médicamenteuses
Ex : réduction de l’efficacité de certains médicaments en
association avec des inducteurs enzymatiques
 augmenter la posologie ou changer de traitement ?
Cours IFSI
Pharmacocinétique : définition
 Le seul paramètre directement accessible est la concentration plasmatique
(ou sanguine) du médicament
 Toute la pharmacocinétique repose donc sur l'étude des variations de cette
concentration au cours du temps
Pharmacocinétique (PK)
Courbe concentration-temps
temps
Cours IFSI
Définition
Définition
Les 4 étapes de la pharmacocinétique : ADME
 Le devenir du médicament dans l’organisme est complexe et se fait selon
4 différents processus :
 Absorption
 Distribution
 Métabolisme éventuel
 Elimination
(Declèves X.)
 Ces différents processus s’entrecroisent pour définir le profil
pharmacocinétique d’un médicament
Cours IFSI
Les 4 étapes de la pharmacocinétique
Cours IFSI
Pharmacocinétique
L’absorption
Cours IFSI
1ère Etape : L’absorption
Absorption
 Pénétration du principe actif (PA) sous forme dissoute dans
le sang (= site de mesure des concentrations) à partir de son
lieu d’administration
 Elle comprend :
 Le passage à travers des membranes biologiques
 L’effet de 1er passage éventuel (1er contact avec l’organe)
 La voie d’administration influence cette étape +++
 Absorption complète et immédiate du PA quand il
est administré par voie intraveineuse
Cours IFSI
L’absorption
Administration IV :
 absorption immédiate
 absorption complète
car le médicament se retrouve directement dans la circulation sanguine
générale
 en clinique : c’est la voie de l’urgence
 en pharmacocinétique : c’est la voie de référence
Administration orale :
 absorption plus tardive
 absorption +/- complète
car le médicament doit d’abord franchir après dissolution la barrière
digestive, puis le foie via le système porte avant d’atteindre la circulation
générale
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
Effet
Cours IFSI
Circulation
générale
L’absorption après administration orale
 L’étape d’ absorption comprend 2 phases :
 L’absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à
travers l’épithélium digestif)
 Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels
Effet de 1er passage = 1er contact avec l’organe
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
2 possibilités
 Passage simple : à travers les lipides ou des pores aqueux
 Passage à l’aide de transporteurs
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
1. Diffusion passive
 Pores aqueux de certains épithéliums
 cela concerne l'eau, l'alcool, certains sucres et les petites molécules
hydrosolubles
 mais très peu de médicaments
Milieu extracellulaire
 A travers une bi-couche lipidique (+++) :
cela concerne la majorité des médicaments
… à condition qu’ils soient
Diffusion
passive
non ionisés
 lipososolubles
 de faible de poids moléculaire
 Difusion passive = dans le sens du gradient de
concentration
Cours IFSI
Milieu intracellulaire
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
2. Passage utilisant des transporteurs membranaires
 Transporteurs : structures protéiques insérées dans la membrane que l’on
trouve dans de nombreux tissus
Milieu extracellulaire
Transport
Actif = contre
le gradient de
concentration
Diffusion
Facilitée =
sens du gradient
de concentration
Milieu intracellulaire
Cours IFSI
(d’après Mahraoui Lacen)
Les systèmes de transport membranaires
 Les transporteurs membranaires sont nombreux, principalement localisés
au niveau
 des entérocytes +++
 des hépatocytes +++
 des tubules rénaux +++
 de la barrière hémato-encéphalique
 de la barrière hémato-testiculaire
 du placenta
 Ils peuvent limiter l’absorption (tube digestif) ou favoriser l’élimination
 ils ont un rôle protecteur au niveau de certains tissus (cerveau, placenta
notamment)
Cours IFSI
20
Les systèmes de transport membranaires
influx
 Deux grandes familles de transporteurs
membranaires
Milieu
extracellulaire
 Les transporteurs d’influx
 favorisent la pénétration des médicaments
Milieu
intracellulaire
 Les transporteurs d’efflux
Efflux
 s’opposent à la pénétration des médicaments ou favorisent leur
élimination
 L’activité de ces transporteurs peut être génétiquement déterminée
 L’activité de ces transporteurs peut être augmentée (induite) ou
diminuée (inhibée) par certains médicaments
 Interactions médicamenteuses
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
 L’étape d’ absorption comprend 2 phases :
 L’absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à
travers l’épithélium digestif)
 Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels
Effet de 1er passage = 1er contact avec l’organe
Biotransformation intestinale et hépatique
 Certaines cellules
 De la muqueuse intestinale : les entérocytes
 Du foie : les hépatocytes
possèdent de nombreuses enzymes capables de transformer les
médicaments en dérivés appelés métabolites
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
 La métabolisation au niveau hépatique est de loin la plus importante
 Effet de 1er passage hépatique +++
La veine cave inférieure conduit le
sang du foie vers le coeur
L’artère hépatique véhicule le sang
riche en oxygène dans le foie
La veine porte conduit le sang
de l’appareil digestif au foie
Le canal cholédoque déverse la bile
dans l’intestin grêle
Effet de 1er passage hépatique
 Cela concerne un grand nombre de médicaments administrés par
voie orale
 Perte d’une certaine quantité de PA avant son arrivée dans la
circulation générale
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
Conséquences de l’effet de 1er passage
 Diminution de la concentration circulante en PA
 Diminution de l’efficacité si les métabolites sont inactifs : cas le plus
fréquent +++
 Conservation voire augmentation de l’efficacité si les métabolites
sont actifs
 Augmentation de la toxicité si les métabolites sont plus toxiques que
le médicament administré
Cours IFSI
Administration par voie orale
Désintégration
Forme galénique
et
caractéristiques
physico-chimiques
Forme galénique
Perte
Dissolution
Passage à travers
l’épithélium intestinal
Barrières
physiologiques
Veine porte
Foie
Circulation générale
Cours IFSI
Influence nourriture
Interactions
médicamenteuses
(complexation, pH)
Perte
Dégradation dans la
lumière intestinale
Métabolisme
Interactions
médicamenteuses
(transporteurs,
enzymes)
Métabolisme
Interactions
médicamenteuses
(transporteurs, enzymes)
Perte
L’absorption après administration orale
Comment quantifier la quantité réellement disponible ?
 A l’aide du paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité (F)
 F = Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée qui parvient sous
forme inchangée dans la circulation sanguine générale
 F = % de la dose administrée (bio)disponible pour l’organisme
 F = reflet de la quantité de médicament qui donnera un certain effet
 F se calcule grâce à l’ Aire Sous la Courbe (ASC) des concentrations
plasmatiques qui est le reflet de l’exposition globale de l’organisme en
médicament
Cours IFSI
La biodisponibilité
 L’ASC des concentrations plasmatiques par voie IV est maximale = 100%
 L’ASC des concentrations plasmatiques par voie orale est très variable
Elle dépend
 de la quantité réellement absorbée au niveau du tube digestif
 d’une métabolisation éventuelle au niveau intestinal
 d’une métabolisation éventuelle au niveau hépatique
 Perte possible d’une certaine quantité de médicament administré
par voie orale avant son arrivée dans la circulation générale
 Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV :
quelle dose administrer par voie orale pour obtenir le même effet ?
Cours IFSI
L’aire sous la courbe (ASC)
Attention : diapositive ajoutée
 Evolution graphique des concentrations plasmatiques d’un médicament en
fonction du temps,
 Mesure de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations
plasmatiques
 L’ASC permet d’estimer la quantité de
médicament ayant atteint la circulation
générale
Calcul de l’ASC par la méthode des trapèzes
 Dans la très grande majorité des cas
(cinétique linéaire) : ASC directement
proportionnelle à la dose administrée
+++
Cours IFSI
La biodisponibilité (F)
Attention : diapositive ajoutée
 Biodisponibilité : appréciée
pharmacocinétique quantitatif
par
un
 Le facteur vitesse d’absorption :
Paramètre pharmacocinétique qualitatif
= Tmax
= Temps nécessaire pour obtenir la
concentration maximale : Cmax
 Paramètre important pour les études
de bioéquivalence
Cours IFSI
rapport
d’ASC
:
paramètre
La biodisponibilité absolue
Attention : diapositive corrigée
Concentration
plasmatique
Voie IV
 F = Rapport des aires sous la courbe
(ASC) des concentrations plasmatiques en
fonction du temps obtenue avec la voie
d’administration testée vs l’ASC obtenue
avec la voie d’administration de référence
 Biodisponibilité absolue : la voie de
référence est la voie IV
 La biodisponibilité absolue est déterminée
lors de l’étude d’un nouveau médicament
F=
Voie orale
ASC voie orale x Dose IV
ASC voie IV
Dose orale
Nb : pour des raisons de
tolérance la dose IV est très
Temps souvent < à la dose orale
Cours IFSI
La biodisponibilité absolue
 La biodisponibilité absolue peut varier :
 de 0% : médicament non absorbé ou prodogue
 à 100% : médicament totalement absorbé
Exemple : administration de 10 mg par voie IV  ASC IV = 500 ng.h/mL
administration de 60 mg par voie orale  ASC orale = 750 ng.h/mL
Biodispobilité absolue
 F = (750 / 500) x (10 / 60) = 0,25
 25% de la dose administrée par voie orale atteint réellement la
circulation sanguine générale
 Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV
il faudra administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet
Si les métabolites formés sont inactifs
Cours IFSI
La biodisponibilité relative
 Biodisponibilité relative : la voie de référence est différente de la voie IV
La mesure de la biodisponibilité relative est obligatoire pour tout
changement de formulation (changement d’excipient...) et avant la
commercialisation d’un médicament générique
Concentration
plasmatique
Formulation
À Tester
Formulation
de Référence
F = ASC voie orale Formulation à tester
ASC voie orale Formulation de
Référence
Nb : dans le cas d’un générique la
posologie administrée est la même
pour le médicament princeps et la
Temps
formulation à tester
Cours IFSI
La bioéquivalence (génériques)
 Mesure de la bioéquivalence
 ASC : Aire sous la courbe
 Cmax : Concentration plasmatique maximale du PA
 Tmax : moment où la concentration plasmatique maximale est observée
 Si ASC, Cmax et Tmax sont très proches pour les deux formes
pharmaceutiques  Bioéquivalence
 Si un médicament générique est bioéquivalent à la formulation de
référence
 On considère qu’il est équivalent d’un point de vue thérapeutique à la
formulation de référence
Cours IFSI
Les génériques
 Un médicament générique = Copie d’un médicament original … Mais pas
nécessairement une copie strictement identique
 Le médicament générique doit avoir :
 Le même dosage en principe(s) actif(s)
 La même forme pharmaceutique que la spécialité de référence (à
noter, les comprimés et les gélules à action immédiate sont considérés
comme étant une même forme pharmaceutique)
 Démontré sa bioéquivalence avec la formulation de référence
 Le médicament générique peut présenter des différences par rapport à la
formulation de référence
 Au niveau des excipients
 Avoir un aspect différent : taille, couleur, goût ou forme
Cours IFSI