Administration orale

Pharmacocinétique
Jean-Marie Poirier
Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie, Paris
Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine,
Paris
le 18/02/15
Pharmacocinétique
PLAN
 Définition
 Les différentes étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme
 Les principaux paramètres pharmacocinétiques
 Le suivi thérapeutique pharmacologique
Cours IFSI
Pharmacocinétique
1ère Partie
Cours IFSI
Définition
Cours IFSI
Relation entre la dose de médicament et l’effet
 2 Etapes
Dose administrée
1. Relation entre la dose
administrée et la concentration
= Pharmacocinétique (PK)
2. Relation entre la concentration
et l’effet
= Pharmacodynamie (PD)
PK
Concentration
dans l’organisme
PD
Effet sur l’organisme
Cours IFSI
Relation entre la dose de médicament et l’effet
Dose administrée
Concentration
dans l’organisme
Pharmacocinétique (PK)
= Effet de l’organisme sur le
médicament
Pharmacodynamie (PD)
= Effet du médicament sur
l’organisme
Effet sur l’organisme
Efficacité
Cours IFSI
Toxicité
Pharmacocinétique (PK) : définition
 Pharmacocinétique : définition
= Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme
C’est étudier comment il est
 Absorbé
 Métabolisé (transformé)
 Distribué dans l’organisme
 Eliminé
C’est étudier les variations PK observées
 Avec la prise alimentaire
 Chez le sujet âgé, le jeune enfant, …
 En cas d’insuffisance rénale
 En cas d’insuffisance hépatique
 En association avec certains médicaments
…
Cours IFSI
Pharmacocinétique (PK) : définition
 Pharmacocinétique : applications en pratique clinique
 Optimiser un schéma thérapeutique
Ex : sujet âgé / adulte jeune : même dose unitaire ?
même intervalle entre les prises ?
 Comprendre l’inefficacité/la toxicité d’un traitement
Concentration basse ou élevée dans l’organisme ?
 Anticiper certaines interactions médicamenteuses
Ex : réduction de l’efficacité de certains médicaments en
association avec des inducteurs enzymatiques
 augmenter la posologie ou changer de traitement ?
Cours IFSI
Pharmacocinétique : définition
 Le seul paramètre directement accessible est la concentration plasmatique
(ou sanguine) du médicament
 Toute la pharmacocinétique repose donc sur l'étude des variations de cette
concentration au cours du temps
Pharmacocinétique (PK)
Courbe concentration-temps
temps
Cours IFSI
Définition
Définition
Les 4 étapes de la pharmacocinétique
 Le devenir du médicament dans l’organisme est complexe et se fait selon
différents processus :
 Absorption
 Distribution
 Métabolisme
 Elimination
(Declèves X.)
 Ces différents processus s’entrecroisent pour définir le profil
pharmacocinétique d’un médicament
Cours IFSI
Pharmacocinétique
L’absorption
Cours IFSI
1ère Etape : L’absorption
Absorption
 Pénétration du principe actif (PA) sous forme dissoute dans
le sang (= site de mesure des concentrations) à partir de son
lieu d’administration
 Elle comprend :
 Le passage à travers des membranes biologiques
 L’effet de 1er passage éventuel (1er contact avec l’organe)
 La voie d’administration influence cette étape +++
 Absorption complète et immédiate du PA quand il
est administré par voie intraveineuse
Cours IFSI
L’absorption
Administration IV :
 absorption immédiate
 absorption complète
car le médicament se retrouve directement dans la circulation sanguine
générale
 en clinique : c’est la voie de l’urgence
 en pharmacocinétique : c’est la voie de référence
Administration orale :
 absorption plus tardive
 absorption +/- complète
car le médicament doit d’abord franchir après dissolution la barrière
digestive, puis le foie via le système porte avant d’atteindre la circulation
générale
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
Effet
Cours IFSI
Circulation
générale
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
2 possibilités
 Passage simple : à travers les lipides ou des pores aqueux
 Passage à l’aide de transporteurs
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
1. Diffusion passive
 Pores aqueux de certains épithéliums
 cela concerne l'eau, l'alcool, certains sucres et les petites molécules
hydrosolubles
 mais très peu de médicaments
 A travers une bi-couche lipidique (+++) : cela concerne la majorité des
médicaments … à condition qu’ils soient
non ionisés
 lipososolubles
 de faible de poids moléculaire
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
1. Passage à travers la barrière digestive
2. Passage utilisant des transporteurs membranaires
 Transporteurs : structures protéiques insérées dans la membrane que l’on
trouve dans de nombreux tissus
Milieu extracellulaire
Transport
actif
Diffusion
facilitée
Milieu intracellulaire
Cours IFSI
(d’après Mahraoui Lacen)
Les systèmes de transport membranaires
 Les transporteurs membranaires sont nombreux, principalement localisés
au niveau
 des entérocytes +++
 des hépatocytes +++
 des tubules rénaux +++
 de la barrière hémato-encéphalique
 de la barrière hémato-testiculaire
 du placenta
 Ils peuvent limiter l’absorption (tube digestif) ou favoriser l’élimination
 ils ont un rôle protecteur au niveau de certains tissus (cerveau, placenta
notamment)
Cours IFSI
18
Les systèmes de transport membranaires
influx
 Deux grandes familles de transporteurs
membranaires
Milieu
intracellulaire
Milieu
extracellulaire
 Les transporteurs d’influx
 favorisent la pénétration des médicaments
 Les transporteurs d’efflux
 s’opposent à la pénétration des médicaments
Efflux
 L’activité de ces transporteurs peut être génétiquement déterminée
 L’activité de ces transporteurs peut être augmentée (induite) ou
diminuée (inhibée) par certains médicaments
 Interactions médicamenteuses
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
 L’étape d’ absorption comprend 2 phases :
 L’absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à
travers l’épithélium digestif)
 Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels
Effet de 1er passage = 1er contact avec l’organe
Biotransformation intestinale et hépatique
 Certaines cellules
 De la muqueuse intestinale : les entérocytes
 Du foie : les hépatocytes
possèdent de nombreuses enzymes capables de transformer les
médicaments en dérivés appelés métabolites
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
 La métabolisation au niveau hépatique est de loin la plus importante
 Effet de 1er passage hépatique +++
L a v e in e c a v e in f é r ie u r e c o n d u it le
s a n g d u f o ie v e r s le c o e u r
L ’a r t è r e h é p a t iq u e v é h ic u le le s a n g
r ic h e e n o x y g è n e d a n s le f o ie
L a v e i n e p o r t e c o n d u i t le s a n g
d e l ’a p p a r e il d i g e s t i f a u f o ie
L e c a n a l c h o l é d o q u e d é v e r s e la b i le
d a n s l ’i n t e s t in g r ê le
E f f e t d e 1 e r p a s s a g e h é p a t iq u e
 Cela concerne un grand nombre de médicaments administrés par
voie orale
 Perte d’une certaine quantité de PA avant son arrivée dans la
circulation générale
Cours IFSI
L’absorption après administration orale
2. L’effet de 1er passage
Conséquences de l’effet de 1er passage
 Diminution de la concentration circulante en PA
 Diminution de l’efficacité si les métabolites sont inactifs : cas le plus
fréquent +++
 Conservation voire augmentation de l’efficacité si les métabolites
sont actifs
 augmentation de la toxicité si les métabolites sont plus toxiques que
le médicament administré
Cours IFSI
Administration par voie orale
Désintégration
Forme galénique
et
caractéristiques
physico-chimiques
Forme galénique
Perte
Dissolution
Passage à travers
l’épithélium intestinal
Barrières
physiologiques
Veine porte
Foie
Circulation générale
Cours IFSI
Influence nourriture
Interactions
médicamenteuses
(complexation, pH)
Perte
Dégradation dans la
lumière intestinale
Métabolisme
Interactions
médicamenteuses
(transporteurs,
enzymes)
Métabolisme
Interactions
médicamenteuses
(transporteurs, enzymes)
Perte
L’absorption après administration orale
Comment quantifier la quantité réellement disponible ?
 A l’aide du paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité (F)
 F = Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée qui parvient sous
forme inchangée dans la circulation sanguine générale
 F = % de la dose administrée (bio)disponible pour l’organisme
 F = reflet de la quantité de médicament qui donnera un certain effet
 F se calcule grâce à l’ Aire Sous la Courbe (ASC) des concentrations
plasmatiques qui est le reflet de l’exposition globale de l’organisme en
médicament
Cours IFSI
La biodisponibilité
 L’ASC des concentrations plasmatiques par voie IV est maximale = 100%
 L’ASC des concentrations plasmatiques par voie orale est très variable
Elle dépend
 de la quantité réellement absorbée au niveau du tube digestif
 d’une métabolisation éventuelle au niveau intestinal
 d’une métabolisation éventuelle au niveau hépatique
 Perte possible d’une certaine quantité de médicament administré
par voie orale avant son arrivée dans la circulation générale
 Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV :
quelle dose administrer par voie orale pour obtenir le même effet ?
Cours IFSI
La biodisponibilité absolue
Concentration
plasmatique
Voie IV
 F = Rapport des aires sous la courbe
(ASC) des concentrations plasmatiques en
fonction du temps obtenue avec la voie
d’administration testée vs l’ASC obtenue
avec la voie d’administration de référence
 Biodisponibilité absolue : la voie de
référence est la voie IV
 La biodisponibilité absolue est déterminée
lors de l’étude d’un nouveau médicament
F=
Voie orale
ASC voie IV x Dose IV
ASC voie orale Dose orale
Temps
Cours IFSI
La biodisponibilité absolue
 La biodisponibilité absolue peut varier :
 de 0% : médicament non absorbé ou prodogue
 à 100% : médicament totalement absorbé
Exemple : administration de 10 mg par voie IV  ASC IV = 500 ng.h/mL
administration de 60 mg par voie orale  ASC orale = 750 ng.h/mL
Biodispobilité absolue
 F = (750 / 500) x (10 / 60) = 0,25
 25% de la dose administrée par voie orale atteint réellement la
circulation sanguine générale
 Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV
il faudra administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet
Cours IFSI
La biodisponibilité relative
 Biodisponibilité relative : la voie de référence est différente de la voie IV
La mesure de la biodisponibilité relative est obligatoire pour tout
changement de formulation (changement d’excipient...) et avant la
commercialisation d’un médicament générique
Concentration
plasmatique
Formulation
À Tester
Formulation
de Référence
F = ASC voie orale Formulation à tester
ASC voie orale Formulation de
Référence
Temps
Cours IFSI
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (1)
1. Modification de l’absorption par « réaction chimique »
 Antiacides qui modifient le pH gastrique
 Pansements gastriques qui créent une « barrière » physique
 Formation de complexes insolubles avec certains ions
 Les antiacides et notamment les inhibiteurs de la protons sont assez
largement utilisés en pratique clinique
 Un certain nombre d’entre eux sont en vente libre
 Attention aux risques liés à l’automédication +++
Cours IFSI
Exemple d’interaction médicamenteuse liée aux
inhibiteurs de la pompe à protons
Pharmacocinétique de la Rilpivirine (TMC278, Eduran®) en présence
d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons)
Rilpivirine seule
Rilpivirine + oméprazole
(van Heeswijk R et al., IAS 2007)
Cours IFSI
 Conc. de Rilpivirine  40%
en présence d’oméprazole
car diminution de sa solubilité
due à l’augmentation du pH
gastrique
 Rilpivrine et inhibiteurs de la
pompe à protons = contreindication
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (1)
Effet des sels de Fer, de Calcium et de Magnésium sur la biodisponibilité de la
Ciprofloxacine (Ciflox®)
(Aminimanizani A et al., Clin Pharmacol 2001)
 Complexation dans le tube digestif =  Absorption
 Prendre les Fluoroquinolones ou les Tetracyclines à distance (> 2-4h si
possible) de ces sels
Cours IFSI
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (2)
2. Influence de l’alimentation
(Laviolle B et Lemaitre F, 2012)
 L’alimentation peut modifier l’absorption de certains médicaments
 Mais pas de règle générale = suivre les recommandations d’administration
pendant ou en dehors des repas qui figurent dans le Vidal
Cours IFSI
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (3)
3. Modification de l’absorption par action au niveau des cytochromes
 Au niveau de la muqueuse intestinale (entérocytes) présence de
 Nombreux cytochromes P450 notamment le 3A4 +++ (CYP3A4)
 Nombreux transporteurs
 Interactions médicamenteuses possibles
 Selon les cas augmentation ou diminution de la quantité absorbée
 Par ex. les inhibiteurs du CYP3A4 réduisent le métabolisme intestinal de
certains médicaments
  leur biodisponibilité et accroit le risque de toxicité
Cours IFSI
Exemple d’interaction pharmacocinétique au niveau de
l’absorption intestinale
Diminution du métabolisme intestinal du ticagrélor (Brilique®) par le jus de
Pamplemousse
ticagrélor
Eviter de prendre du jus de pamplemousse
qui contient une substance inhibant le CYP
3A4 au moins dans les 2 heures qui
précèdent la prise de certains médicaments
car majoration de leurs concentrations et
possiblement de leur toxicité
Brilique®, en association avec l'acide acétylsalicylique,
est indiqué dans la prévention des événements
athérothrombotiques chez les patients adultes
Cours IFSI
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (4)
4. Modification de l’absorption par action au niveau de transporteurs
 Au niveau de l’épithélium intestinal les 2 plus importants transporteurs
sont des transporteurs d’efflux
 la P-gp (P-glycoproptéine)
 la BCRP(breast cancer resistance protein)
 Ces transporteurs d’efflux limitent la
pénétration des médicaments à travers
l’épithélium digestif
(Rengelshausen J, AGAH Annual Meeting 2014)
Cours IFSI
Interactions pharmacocinétiques au niveau de
l’absorption (4)
 Si un médicament est substrat (= transporté par) de ces transporteurs
 Inhibition de la P-gp, de la BCRP
 Augmentation du passage intestinal
 Augmentation des conc. circulantes et de la biodisponibilité
 L’inverse en cas d’induction de ces transporteurs
 Les médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 en général inhibent
également la P-gp (P-glycoproptéine)
Cours IFSI
Exemple d’interaction pharmacocinétique au niveau de
l’absorption intestinale
Pharmacocinétique de la digoxine en présence de Kaletra® (digoxine = substrat
de la P-gp)
ASC =digoxine x 1,8
 Majoration possible de la toxicité des médicaments
substrats de la P-gp par inhibition de ce transporteur
(Wyen C et al., CPT 2008)
Cours
IFSI