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MISE AU POINT
Traitement hormonal
de la ménopause :
où en est-on en 2013 ?
Hormone replacement therapy: where are we in 2013?
C. Sonigo*, G. Plu-Bureau**, B. Raccah-Tebeka***
L
e traitement hormonal de la ménopause (THM)
a vu le jour dans les années 1940 aux États-Unis,
alors qu’en France, les premiers traitements
visant à diminuer les symptômes climatériques ont
été mis sur le marché au cours des années 1970.
Très vite, les pratiques françaises diffèrent des pratiques américaines, tant sur le plan des molécules
utilisées que sur celui de leur voie d’administration.
La publication, en 2002, des premiers résultats de
l’étude américaine de la Women Health Initiative
(WHI) [1] a induit une diminution drastique des
prescriptions de ces traitements dans le monde, et
l’image négative qui en a découlé est encore présente
dans les esprits. Pourtant, depuis maintenant 10 ans,
de nouvelles études ont nuancé les conclusions initiales et semblent plus rassurantes quant au rapport
bénéfices/risques du THM à court terme. Cependant,
ces études doivent être analysées minutieusement,
en raison de la variabilité des niveaux de preuves, des
caractéristiques des populations étudiées, du type
de traitement utilisé et de sa voie d’administration.
Les différents traitements
utilisés en France
orale, molécule initiale utilisée lors de l’apparition du
THM ainsi que dans les grandes études américaines,
ne sont plus prescrits en France.
Les progestatifs
Il a été montré très rapidement que les progestatifs devaient être associés aux estrogènes chez les
femmes non hystérectomisées pour minimiser le
risque de pathologie endométriale. Comme pour les
estrogènes, il existe en France une grande variété
de molécules disponibles : la progestérone naturelle et ses dérivés, ou les progestatifs de synthèse
(dérivés prégnane et norprégnane). La majorité de
ces traitements sont prescrits par voie orale, mais
la progestérone peut également être administrée
par voie vaginale.
Il existe aussi des traitements combinés, contenant
un estrogène et une molécule progestative. Ces traitements existent par voie orale ou par voie transdermique (patch). Cependant, malgré leur facilité
d’utilisation pour les patientes, ils sont peu prescrits
car l’ajustement des doses est difficile.
Le tableau rappelle les différents traitements disponibles en France.
Les estrogènes
* Service de médecine de la reproduction, hôpital Jean-Verdier, Bondy.
** Service de gynécologie médicale
et endocrinienne, hôpital Port-Royal,
Paris.
*** Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Robert-Debré, Paris.
Les estrogènes sont la base du THM. Ils réduisent les
symptômes climatériques et sont efficaces dans la
prévention de la déminéralisation osseuse. Plusieurs
types d’estrogènes sont disponibles en France : le
17β-estradiol et le valérate d’estradiol (dérivés des
estrogènes naturels). Ils peuvent être administrés
par voie orale ou par voie extradigestive (gel ou
patch). Les estrogènes conjugués équins par voie
20 | La Lettre du Rhumatologue • No 391 - avril 2013
THM : risques et bénéfices
(encadré, p. 23)
THM et risque cardiovasculaire
Le risque cardiovasculaire artériel est essentiellement celui d’un accident vasculaire cérébral
(AVC) et celui d’un infarctus du myocarde. Les
Points forts
» Le traitement hormonal de la ménopause (THM) doit être prescrit en concertation avec la patiente, en évaluant
le rapport bénéfices/risques. Les contre-indications doivent être systématiquement recherchées au cours de
l’interrogatoire et l’examen clinique. Une mammographie doit être réalisée avant l’instauration du traitement.
» Quand la décision d’instaurer un THM est prise, il faut choisir le traitement le plus approprié à la patiente.
Généralement, le meilleur traitement est celui qui associe un estrogène par voie transdermique et de la
progestérone naturelle.
» Malgré son efficacité sur la prévention de l’ostéoporose en début de ménopause, la principale indication du THM reste la présence de symptômes climatériques invalidants, comme les bouffées de chaleur,
l’asthénie ou une sécheresse vaginale.
» Une fois le traitement instauré, une consultation au minimum annuelle doit être systématiquement
réalisée afin de réévaluer le rapport bénéfices/risques à chaque consultation.
estrogènes administrés par voie orale augmentent le risque d’AVC ischémiques (2). Cependant,
une étude cas/ témoins récente, nichée dans la
cohorte des généralistes anglais, suggère la neutralité des estrogènes trans dermiques utilisés à
faible dose (3). En ce qui concerne le risque de
cardiopathie ischémique, les résultats sont également divergents. Les grandes études d’intervention
en prévention primaire (WHI) [4] ou secondaire
(HERS) [5] ont montré soit l’absence de bénéfice,
soit une augmentation du risque, surtout pendant
la première année d’utilisation ou si le traitement
est prescrit à distance du début de la ménopause.
Par ailleurs, une équipe danoise a analysé, à partir
des données de registres, l’impact du THM sur les
risques d’infarctus du myocarde. Elle ne retrouve
pas d’augmentation de risque chez les patientes
ayant utilisé un THM et observe une diminution
Tableau. Les différents traitements disponibles en France.
DCI
Estrogènes
Progestérone*
Prégnanes*
Norprégnanes*
Estrogènes
et progestérone
17β-estradiol
Voie
Nom commercial
Dosage
Voie orale
Estreva®
Estrofem®
Oromone®
Provames®
1,5 mg
1-2 mg
1-2 mg
1-2 mg
17β-estradiol
Patch
Climara®
Thais®
Femsept®
Vivelledot®
Oesclim®
Estrapatch®
Dermestril®
50 μg/24 h
25-50-100 μg/24 h
50-75-100 μg/24 h
25-37,5-50-75 μg/24 h
25-37,5-50 μg/24 h
40-60-80 μg/24 h
25-50-75 μg/24 h
17β-estradiol
Gel
Estreva®
Oestrogel®
Oestrodose®
Delidose®
0,5 mg/pression
1,5 mg/mesure
0,75 mg/pression
0,5-1 mg
Valérate d’estradiol
Voie orale
Progynova®
1-2 mg
Progestérone naturelle micronisée
Voie orale
ou
vaginale
Utrogestan®
Estima gé®
Progestan®
100-200 mg
Rétroprogestérone
Voie orale
Duphaston®
10 mg
Acétate de chlomardinone
Voie orale
Luteran®
2-5-10 mg
Médrogestone
Voie orale
Colprone®
5 mg
Acétate de cyprotérone
Voie orale
Androcur®
50 mg
Acétate de nomégestrol
Voie orale
Lutényl®
3,75-5 mg
Promégestone
Voie orale
Surgestone®
0,125-0,25-0,5 mg
Estradiol micronisé + noréthistérone
Voie orale
Trisequens®
E2 : 22 j à 2 mg/6 j 1 mg
Pg : 10 j à 1 mg/6 j 0,5 mg
Kliogest®
E2 : 28 j à 2 mg
Pg : 28 j à 10 mg
Estradiol micronisé
+ acétate de médroxyprogestérone
Voie orale
Divina®
E2 : 21 j à 2 mg
Pg : 10 j à 10 mg
Estradiol micronisé
+ acétate de cyprotérone
Voie orale
Climène®
E2 : 21 j à 2 mg
Pg : 10 j à 1 mg
Estradiol micronisé +dysdrogestérone Voie orale
E2 : 28 j à 2 mg
Climaston® 2/10
(existe aussi : 1/10 ou 1/5) Pg : 14 j à 10 mg
Estradiol + lévonorgestrel
Femspet Combi®
1 patch/semaine
Patch
Mots-clés
Traitement hormonal
de la ménopause
THM
Estrogène
Progestérone
Ménopause
Highlights
» Postmenopausal Hormonal
therapy (HT) should be
prescribed with the patient and
assessing the risk/benefit ratio.
The contraindication should
be systematically searched by
questioning and clinical examination. Mammography should
be performed before initiation
of treatment.
» The most appropriate HT
should be adapted to the
patient. Transdermal estradiol
associated with progesterone
seems to be the most appropriate HT for the benefit/risk
balance.
» Despite its efficacy in the
prevention of osteoporosis
early in menopause, the main
indication of HT stays the presence of climacteric symptoms
such as hot flashes, vaginal
dryness or asthenia.
» Once the treatment started,
a consultation at least once
a year should be routinely
performed in the gynecologist
to reassess the risk/benefit
ratio.
Keywords
Hormone replacement
therapy
HRT
Estrogen
Progestogen
Menopause
E2 : 28 j à 1,5 mg
Pg : 14 j à 1,5 mg
* Des génériques existent pour ces progestatifs.
La Lettre du Rhumatologue • No 391 - avril 2013 |
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MISE AU POINT
Traitement hormonal de la ménopause : où en est-on en 2013 ?
de ce risque si les estrogènes sont utilisés seuls et
par voie transdermique (6). De plus, la publication
récente de l’étude danoise DOPS, analysant le suivi
à 16 ans de femmes ostéoporotiques ayant participé
à un essai randomisé comparant estradiol + acétate
de noréthistérone versus placebo pendant 10 ans,
montre des résultats rassurants vis-à-vis du risque
cardiovasculaire lorsque le traitement est utilisé
rapidement après le début de la ménopause (7). Ces
résultats semblent prometteurs mais doivent être
interprétés avec précaution. Par ailleurs, les résultats récents de l’essai randomisé KEEPS, présentés
lors du congrès de la North American Menopause
Society en octobre 2012 et analysant l’effet de différents THM sur l’épaisseur intima média, sont en
faveur d’une amélioration de l’insulinorésistance
lorsque le THM, utilisé par voie transdermique, est
prescrit rapidement après le début de la ménopause alors que cet effet n’est pas observé avec la
voie orale. Mais aucune modification de l’épaisseur
intima media n’est observée entre les 3 groupes.
Concernant le processus athéromateux, les estrogènes sembleraient avoir un effet délétère lorsque
les plaques d’athérome sont déjà présentes (8), mais
ils pourraient avoir un effet préventif de l’apparition des plaques lors de l’utilisation transdermique
des estrogènes prescrits à proximité du début de la
ménopause (9).
THM et risque vasculaire veineux
Les données concernant le risque veineux sont plus
claires. Les estrogènes administrés par voie orale
augmentent le risque d’événements thromboemboliques veineux (10). Ce risque est particulièrement
élevé la première année d’utilisation. Les études
françaises ont analysé l’impact de l’utilisation des
voies extradigestives. Ainsi, l’étude cas-témoins
ESTHER (11) et l’étude E3N (12) ne montrent pas
d’augmentation du risque thromboembolique
veineux associé à l’utilisation du 17β-estradiol par
voie transdermique. Les progestatifs associés ont
également un impact important : l’association à
un progestatif norprégnane augmenterait le risque
thromboembolique par rapport à l’utilisation de progestérone micronisée ou de dérivés prégnanes (10).
Ces études épidémiologiques sont observationnelles
et doivent donc être confirmées par des études d’un
niveau de preuve plus élevé. Cependant, il existe une
forte plausibilité biologique vis-à-vis de l’impact
différentiel de la voie d’administration de l’estradiol,
rendant ces résultats très pertinents.
22 | La Lettre du Rhumatologue • No 391 - avril 2013
THM et risque carcinologique
Le risque relatif de cancer du sein est augmenté chez
les patientes utilisant un THM ; il varie de 1,26 pour
la WHI à 1,66 pour l’étude de la Million Women
Study (13). Cependant, ce risque est à moduler en
fonction de la durée d’administration, de la date
de l’introduction du traitement par rapport au
début de la ménopause et du type de progestatif
associé. Ainsi, l’étude de cohorte française E3N a
montré que l’estradiol associé à de la progestérone
naturelle ou micronisée, pour une durée inférieure
à 5 ans, n’induit pas d’augmentation du risque (14).
En revanche, la prise d’estradiol associée à un progestatif de synthèse augmente ce risque. Le risque
de cancer du sein semble moins important si le
THM est prescrit à distance de la ménopause, et
le surrisque diminue à l’arrêt du traitement (15).
Enfin, l’utilisation d’un schéma continu est associé
à un risque plus important que si le traitement est
prescrit en séquentiel (16).
Le risque de cancer de l’endomètre n’est pas
modifié par rapport aux non-utilisatrices si un
progestatif est prescrit en association aux estrogènes pendant au moins 12 jours par mois. C’est
pourquoi il faut adjoindre systématiquement un
progestatif aux estrogènes chez les patientes non
hystérectomisées.
Les données concernant le risque de cancer de
l’ovaire sont moins claires. Le rôle des hormones
dans la physiopathologie de cancer n’est pas défini.
Cependant, la méta-analyse de l’ensemble des
études d’observation montre une augmentation
discrète mais significative du risque de cancer de
l’ovaire d’environ 20 %.
Enfin, de nombreuses études épidémiologiques, dont
la WHI, ont suggéré une diminution du risque du
cancer du côlon, le second cancer le plus fréquent
chez la femme, lors de l’utilisation d’un THM (17).
THM et os
Le THM est un des seuls traitements qui a fait la
preuve de son efficacité antifracturaire en début
de ménopause, même chez les femmes à faible
risque osseux. En effet, il diminue l’hyper-remodelage osseux et préserve la microarchitecture
osseuse. Une méta-analyse de 57 essais cliniques
randomisés a confirmé l’efficacité des estrogènes,
associés ou non à des progestatifs, sur tous les sites
osseux mesurés (18). Le THM est donc reconnu
comme un traitement efficace de l’ostéoporose et
MISE AU POINT
indiqué en première intention chez les femmes en
début de ménopause présentant des signes climatériques (19).
• Antécédent d’accident thromboembolique veineux*
• Thrombophilie connue*
• Antécédent d’accident thromboembolique artériel
• Antécédent de cancer du sein
• Antécédent de cancer de l’endomètre
• Atteinte hépatique aiguë ou chronique
• Accident vasculaire cérébral
• Hémorragie vaginale non diagnostiquée
• Hypersensibilité connue à l’un des composés
* à discuter en réunion multidisciplinaire pour la voie transdermique
en cas de symptômes importants.
Encadré. Contre-indications des estrogènes.
Les schémas d’administration
et les grands principes
de prescription
Le but principal du THM étant d’améliorer la qualité
de vie en diminuant les symptômes climatériques,
il est généralement recommandé de commencer ce
traitement en début de ménopause, lorsque celle-ci
est confirmée. C’est également dans cette fenêtre
de prescription que le THM est le plus efficace sur
la prévention de la déminéralisation osseuse et
qu’il aurait le moins d’impact sur le risque cardiovasculaire.
Les traitements et leurs modalités sont à discuter
avec chaque patiente en fonction du terrain, des
antécédents familiaux et des symptômes. Il est
primordial de rechercher les contre-indications
par l’interrogatoire et l’examen clinique. De plus,
il faut s’assurer que la patiente a fait une mammographie peu de temps avant l’instauration du
traitement. Le choix se fait en collaboration avec
la patiente, après explication éclairée du rapport
bénéfices/risques.
Il est recommandé de prescrire le traitement à dose
minimale efficace, c’est-à-dire la dose capable de
soulager les symptômes de carence estrogénique.
On associe systématiquement de la progestérone aux estrogènes, sauf en cas d’hystérectomie,
pendant 12 jours par mois minimum.
Le traitement peut être prescrit par voie orale ou
extradigestive, selon l’âge et le terrain de la patiente.
Compte tenu du risque cardiovasculaire, les estrogènes par voie orale sont peu utilisés en France chez
les femmes ménopausées de façon spontanée.
Plusieurs schémas d’administration sont possibles. On peut proposer un schéma séquentiel, au
cours duquel le progestatif est administré de 12 à
14 jours puis interrompu. Les estrogènes peuvent
être prescrits en continu ou avec une interruption
de quelques jours. Ce schéma procure une hémorragie de privation. On peut également proposer un
schéma combiné, sans règles, au cours duquel la
prise d’estrogène et de progestatif est concomitante,
avec ou sans phase d’arrêt. Les principaux schémas
utilisés sont représentés dans la figure.
Enfin, une fois le traitement instauré, un suivi
régulier gynécologique est primordial. La première
consultation a lieu 3 à 6 mois après la mise en place
du THM, puis 1 à 2 fois par an. Le but est d’apprécier l’efficacité, l’observance et la tolérance du
traitement et de poursuivre un suivi gynécologique
classique avec mammographie et frottis cervicovaginal réguliers. Si des symptômes climatériques
demeurent, comme des bouffées de chaleur ou
une sécheresse vaginale, il faut augmenter la dose
d’estrogènes jusqu’à obtenir la dose efficace. Au
contraire, s’il y a des signes de surdosage comme des
mastodynies, la dose d’estrogène doit être diminuée.
À chaque consultation, le rapport bénéfices/risques
est réévalué. Le traitement est prescrit en général
pour 5 ans, puis un sevrage doit être proposé. S’il
persiste des symptômes, le traitement peut être
prolongé, toujours en accord avec la patiente, et
après réévaluation du rapport bénéfices/risques.
Jour du mois
J1
J14
J25
J30
Traitement séquentiel discontinu
Estrogène
Progestatif
Saignement
Traitement séquentiel continu
Estrogène
Progestatif
Saignement
Traitement combiné discontinu
Estrogène
Progestatif
Saignement
Traitement combiné continu
Estrogène
Progestatif
Saignement
Figure. Les différents schémas d’administration du traitement hormonal de la ménopause.
La Lettre du Rhumatologue • No 391 - avril 2013 |
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MISE AU POINT
Traitement hormonal de la ménopause : où en est-on en 2013 ?
Conclusion
Le THM est le traitement le plus efficace pour améliorer la qualité de vie des patientes ménopausées
souffrant de symptômes climatériques. De plus, ce
traitement est le plus adapté à la perte osseuse en
début de ménopause. Sa prescription repose sur
l’information des patientes, l’évaluation initiale puis
annuelle du rapport bénéfices/risques et le respect
des contre-indications. Les études actuelles, utilisant le THM tel qu’il est prescrit en France, avec des
estrogènes par voie transdermique associés à de la
progestérone naturelle ou à son dérivé, sont plutôt
rassurantes quant au risque vasculaire s’il est prescrit
après le début de la ménopause et pour des durées
■
courtes.
Références bibliographiques
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guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis. Joint Bone Spine 2012;79(3):304-13.
Agenda
31e Journée de traumatologie du sport de la Pitié-Salpêtrière
Paris (Maison de la chimie), le 9 novembre 2013
L’objectif de cette journée organisée par J. Rodineau et S. Besch, de l’Association pour le développement de la recherche en traumatologie
du sport (ADRETS), est d’effectuer des mises au point sur les tendinopathies calcanéennes et rotuliennes.
Renseignement et inscription :
Cabinet médical (ADRETS)
206, avenue de Versailles, 75016 Paris.
E-mail : [email protected]
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