Cancers du testicule, du pénis et de la vessie DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancers du testicule, du pénis
et de la vessie
Testicular cancer, penis cancer and bladder cancer
P. Beuzeboc1
Cancer du testicule
Facteurs de risque
◆ Progrès dans la connaissance des facteurs
de risque
Le rôle de l’exposition des hormones stéroïdes endogènes (taux élevés d’estrogènes et bas d’androgènes)
au cours de la grossesse a fait l’objet d’une étude
cas-témoin finnoise, suédoise et islandaise. Avoir
une mère présentant des niveaux élevés de DHEAS
pourrait diminuer le risque de cancer du testicule,
mais des taux élevés d’androstènedione pourraient
l’augmenter tout comme ceux de l’œstradiol (1).
Fumer pendant la grossesse n’apparaît pas comme
un facteur aggravant dans une autre étude castémoins complétée d’une méta-analyse de 7 études
publiées (2).
D’autres (3) se sont intéressées au rôle potentiel
de la marijuana, soulevant un lien possible. Mais
de nombreux biais sont possibles, et les conclusions
sont à prendre avec précaution.
Les formes familiales sont très rares. L’International Testicular Cancer Linkage Consortium (4) a
fait une analyse descriptive clinico-pathologique de
985 cas correspondant à 461 familles. La majorité
des familles (85 %) présentait 2 cas. Les caractéristiques clinico-pathologiques étaient identiques
à celles des formes non familiales.
Stades I
◆ Surveillance dans les séminomes de stade I,
données à long terme
À partir de l’expérience monocentrique, entre 1980
et 2004, de 164 patients dont 22 (13 %) ont rechuté
avec un temps médian de 15,5 mois (extrêmes :
6 à 55 mois), Cummins et al. (5) rappellent que les
patients doivent être avertis du risque, en cas de
rechute, de traitement plus long (6 patients sur les
13 traités pour une récidive ganglionnaire lomboaortique ont rechuté).
◆ Tumeur germinale non séminomateuse
de stade I, données du Swenoteca* (6)
De 1998 à 2005, 750 patients norvégiens et suédois
ont été inclus dans un programme prospectif. La stratégie dépendait de la présence d’une invasion tumorale vasculaire (VASC). Chez les patients VASC+,
1 cycle de BEP était recommandé, les patients VASC–
pouvaient choisir entre la même chimiothérapie ou
une surveillance.
Avec un suivi médian de 4,7 ans, 51 rechutes ont été
enregistrées. Parmi les patients sous surveillance,
41,7 % des VASC+ ont récidivé versus 13,2 % des
VASC–. Après 1 cycle de BEP, les chiffres étaient de
3,2 % pour les patients VASC+ et de 1,3 % pour les
patients VASC–. Aucun patient n’est décédé de l’évolution de sa maladie. La toxicité de la chimiothérapie
a été faible. Le Swenoteca recommande 1 cycle de
BEP en cas de VASC+. Une surveillance ou 1 cycle de
BEP sont des options en cas de VASC–. Rappelons
que depuis l’étude d’Albers (7), il n’y a plus d’indication reconnue à un curage ganglionnaire et que
2 cycles de BEP représentent les standards européens
et français en cas d’atteinte vasculaire. Faudra-t-il
recommander un seul cycle comme nos collègues
scandinaves ? Nichols et Kollmannsberger (8) ont
commenté ces résultats dans le Journal of Oncology
en insistant sur l’importance de ces données reflétant
la “vraie vie” et les conséquences à en tirer pour la
communauté internationale. Nguyen et al. (9) ont
également refait le point très récemment dans le
même journal.
1
* Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group.
Département d’oncologie, Institut
Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
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Résumé
Mots-clés
Dans les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I, faudra-t-il revoir le standard face aux résultats
de l’étude du Swenoteca et ne faire qu’un cycle de bléomycine, étoposide, cisplatine (BEP) ? Seuls 5 % des
cancers de la vessie invasifs ont une amplification d’HER2 en FISH et pourraient bénéficier potentiellement
du trastuzumab. La vinflunine vient d’être enregistrée en deuxième ligne métastatique.
Cancer du testicule
Cancer du pénis
Cancer de la vessie
Amplification HER2
Vinflunine
Highlights
In clinical stage I-nonseminomatous-germ-cell testicular
cancer, the results of the
Swenoteca study may change
the French standard for one
BEP course. Only 5% of invasive bladder cancers show
HER2 amplification by FISH and
can potentially benefit from
trastuzumab therapy. In the
metastatic setting, vinflunine
has been registered as secondline chemotherapy.
Keywords
Testicular cancer
Cancer of the penis
Bladder cancer
HER2 amplification
Vinflunine
Chimiothérapies intensives
◆ Revue de la littérature par Connolly et McCaffrey
(10) des études réalisées depuis plus de 2 décennies en première ligne pour les patients à mauvais
pronostic et en thérapie de sauvetage
Les résultats des études de phase III n’ont pas
confirmé les données encourageantes dans certains
cas des études de phase II en termes de survie.
Néanmoins, certaines questions demeurent. Quelle
recherche éventuellement proposer pour optimiser
cette stratégie ?
Suivi à long terme
◆ Données à long terme sur les patients avec volumineuses masses rétropéritonéales tératomateuses
opérées après chimiothérapie
Une équipe d’Indianapolis (11) a rapporté les données
à long terme d’une série de 99 patients opérés de
masses rétropéritonéales tératomateuses de plus de
10 cm. Il a été constaté 23 récidives, dans 27 localisations, les plus communes étant pulmonaires
(5), médiastinales (5) et rétropéritonéales (5). La
survie sans récidive (SSR) était de 86 % à 2 ans et
de 75 % à 5 ans avec un recul moyen de 42 mois. Il
faut donc évaluer le risque de récidive après exérèse
de volumineuses masses tératomateuses aux alentours de 25 %.
◆ Qualité de vie chez les “longs survivants”
Les résultats d’une étude danoise (12) portant sur
401 patients traités entre 1990 et 2000 à l’hôpital
universitaire d’Aarhus et répondant à des questionnaires sur la qualité de vie, la dépression et la
fatigue ainsi que sur les signes de neuropathies ou de
syndromes de Raynaud résiduels, suggèrent un risque
très faible d’effets psychologiques et physiques à
long terme.
◆ Fonction pulmonaire chez les “longs survivants”
Une étude norvégienne portant sur 1 049 patients
(13), traités entre 1980 et 1994 et répartis en
5 groupes – chirurgie seule (n = 202), radiothérapie seule (n = 449), chimiothérapie avec cisplatine < 850 mg (n = 306), chimiothérapie avec
cisplatine > 850 mg (n = 62) et chimiothérapie
plus chirurgie thoracique (n = 30) –, a montré une
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diminution résiduelle significative des fonctions
respiratoires dans les 2 derniers groupes.
Formes particulières
◆ Tumeur germinale avec composants sarcomateux
L’équipe du MD Anderson Cancer Center (14) a
rapporté une série de 33 cas rencontrés entre 1985
et 2007. L’âge moyen était de 31 ans. Toutes les
tumeurs présentaient des éléments tératomateux.
Le composant sarcomateux était rapporté dans la
tumeur primitive dans 19 cas, dans les métastases
dans 11 cas, et dans les tumeurs primitives et les
métastases dans 3 cas. Le plus souvent, il s’agissait de rhabdomyosarcome (n = 24) ou de sarcome
de haut grade non classable (n = 5). Les données
cliniques suggèrent que la présence d’un sarcome
confinée au niveau de la tumeur primitive n’est pas
liée à un risque de mortalité supérieur, à stade égal,
ce qui est différent en cas de métastases.
◆ L’encéphalite limbique :
un syndrome paranéoplasique rare (15)
L’association d’un cancer du testicule, d’une encéphalite limbique paranéoplasique et d’anticorps Ma-2 a
été décrite la première fois en 1999. Ce syndrome
paranéoplasique immun est dû à des cellules T
cytotoxiques attaquant les neurones. Les gènes
Ma ont été clonés et séquencés. Ils pourraient être
impliqués dans l’apoptose. Les symptômes neurologiques précèdent le diagnostic de la tumeur chez
la majorité des patients, ce qui pose de difficiles
problèmes diagnostiques.
Cancer du pénis
Curiethérapie
◆ Résultats à long terme de la curiethérapie des
tumeurs limitées à la verge N– ou Nx : expérience
de l’IGR (16)
Sur un total de 144 patients, la curiethérapie a
été réalisée, après circoncision, par une technique
d’aiguilles hypodermiques (en iridium) à la dose
de 65 Gy (volume moyen traité : 22 cm3). Avec un
suivi moyen de 5,7 ans (extrêmes : 0,5-29 ans), le
taux de récidive au niveau de la verge et des aires
DOSSIER THÉMATIQUE
ganglionnaires inguinales a été respectivement de
20 % (IC95 : 11-29) et de 11 % (IC95 : 5-17). Après
traitement de “sauvetage”, 86 % des patients en
récidive locale sont restés en rémission complète
lors de l’analyse du suivi. La probabilité d’éviter une
amputation de la verge était de 72 % à 10 ans. La
survie spécifique à 10 ans était de 92 % (IC95 : 87-97).
Atteinte ganglionnaire
◆ Métastases ganglionnaires dans les stades intermédiaires : l’expérience de 2 centres du RoyaumeUni (17)
Dans les bases de données de ces 2 centres de
référence, 13 % des patients (117 sur 902) ont
présenté une tumeur G2T1. Les patients atteints
d’adénopathies inguinales palpables ont bénéficié
d’un curage immédiat, les autres ont pu être opérés
ou surveillés. Pour les patients cN0, le risque élevé
(9 %) de présenter des métastases ganglionnaires,
d’emblée ou au cours de l’évolution, a justifié l’indication d’un curage.
◆ Ganglion sentinelle
Dans l’étude danoise monocentrique (18) utilisant
seulement une technique isotopique, le taux de faux
négatifs, pour 52 patients et 97 procédures, était de
9 %, la sensibilité, de 91 % et la valeur prédictive
négative, de 97,5 %. Dans une série de 323 patients
de 2 centres hollandais (19), le taux de faux négatifs
était de 7 %.
◆ Indications
et modalités du curage ganglionnaire (20)
Des incertitudes persistent concernant l’extension et les indications du curage ganglionnaire,
qui présente une morbidité relativement élevée,
mais, a contrario, les métastases ganglionnaires
inguinales sont fréquentes même dans les stades
précoces.
L’étendue du curage doit être adaptée au stade
clinique : pour les patients à bas risque (pTis, pTa,
pT1G1) sans ganglion palpable, une surveillance
peut être proposée ; pour les patients sans adénopathie inguinale palpable à risque intermédiaire,
une lymphadectomie bilatérale modifiée est
recommandée. Une technique d’étude du ganglion
sentinelle peut représenter une alternative dans
des centres spécialisés. Tous les patients avec des
métastases ganglionnaires prouvées doivent bénéficier d’un curage inguinal radical. Un curage pelvien
est indiqué chez tous les patients présentant plus
de 2 ganglions envahis.
En cas d’adénopathies inguinales fixées, une chimiothérapie néo-adjuvante, suivie d’une résection
chirurgicale, est recommandée.
◆ Intérêt du PET scan pour la détection des atteintes
ganglionnaires pelviennes en cas de métastases
ganglionnaires inguinales (21)
Le PET scan paraît potentiellement intéressant, avec,
dans une série limitée de 18 patients N+, une sensibilité de 91 %, une spécificité de 100 %, une valeur
prédictive de 100 % et une valeur prédictive négative
de 94 %. Il pourrait faire partie dans l’avenir du bilan
de routine en cas d’atteinte ganglionnaire inguinale.
Cancers urothéliaux
Tumeurs de la vessie
◆ Biologie
➤ Panel de gènes pour prédire le pronostic
À partir de l’étude chez 58 patients de l’expression
de 69 gènes impliqués dans les cancers, Mitra et al.
(22) ont identifié 4 gènes (JUN, MAP2K6, STAT et
ICAM1) dont la surexpression possède une valeur
prédictive à la fois pour la récidive et la survie. Le
potentiel pronostique de ce groupe de 4 gènes a
été confirmé dans une large cohorte indépendante.
➤ Tumeurs invasives avec amplification d’HER2
Laé et al. (23) ont étudié le statut HER2, avec
les mêmes critères de qualité que ceux utilisés
dans les cancers du sein, dans une large série de
1 005 tumeurs invasives. Une surexpression en
immunohistochimie a été constatée dans 93 cas
(51 tumeurs 3+, 42 tumeurs 2+). Toutes les
tumeurs 3+ avaient une amplification confirmée
par une technique de FISH, alors qu’aucune des
tumeurs 2+ n’en présentait. Une hétérogénéité
tumorale était présente dans 35 des cas (moins de 5
dans les cancers du sein). Ce taux d’amplification,
de 5,1 %, est plus faible que celui rapporté jusqu’à
présent dans des séries limitées. L’étude randomisée
française évaluant le trastuzumab en association
avec une chimiothérapie de type gemcitabine/sel de
platine est en cours d’analyse intermédiaire après
inclusion de 60 patients.
◆ Tumeurs invasives localisées
➤ Pronostic des cystectomies radicales avec
néovessie chez la femme
L’expérience de l’équipe de Stein (24) sur
120 patientes opérées entre 1990 et 2000 montre,
avec des SSR de 62 % à 5 ans et de 55 % à 10 ans, un
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DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancers du testicule, du pénis et de la vessie
pronostic comparable à celui des femmes traitées
avec une diversion cutanée.
➤ Le PET au FDG n’a pas montré d’avantage pour la
détection des métastases ganglionnaires par rapport
au scanner dans le bilan préopératoire des tumeurs
infiltrant le muscle
Dans une étude portant sur 51 patients (25) dont
13 présentant des métastases ganglionnaires sur le
curage, le PET scan n’a pas détecté les métastases
chez 7 patients (sensibilité de 46 %) et 1 faux positif
a été noté (spécificité de 97 %).
➤ Chimiothérapie néo-adjuvante par paclitaxel,
carboplatine, gemcitabine : étude de phase II S0219
du SWOG (26)
Le but de cette étude était d’évaluer le taux de
rémission complète clinique dans une série de
77 patients présentant une tumeur T2-T4, traitée
par une deuxième résection (transuréthrale) avant
3 cycles de cette combinaison. Après l’évaluation
par une nouvelle RTU, une cystectomie ou une
surveillance, en cas de cT0, était ensuite réalisée.
Sur les 34 patients cT0 (46 % des 74 évaluables),
10 ont eu une cystectomie immédiate, 6 avaient
des lésions tumorales persistantes. Ce taux inacceptable (60 %) justifie pour les auteurs le recours
à la cystectomie systématique même en cas de cT0.
◆ Formes métastatiques
➤ Détection des cellules circulantes (CTC) dans les
formes métastatiques
Dans une étude conduite au Memorial SLoan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de New York (27), le
taux de positivité a été de 42 % (14/33, IC95 : 27-59),
avec 10 patients (30 %) ayant 5 CTC ou plus.
➤ Chimiothérapie séquentielle de première ligne :
doxorubine, gemcitabine, ifosfamide/paclitaxel et
cisplatine en phase avancée
Cette étude de phase II du MSKCC, qui a inclus
60 patients avec une tumeur urothéliale avancée
ou métastatique, a montré que ce protocole était
associé à une toxicité importante sans offrir de bénéfice évident par rapport aux traitements de référence
à base de cisplatine (28).
➤ Chimiothérapie de première ligne sans platine
associant toutes les 2 semaines gemcitabine
(2 500 mg/m2) et paclitaxel (150 mg/m2)
Cette étude multicentrique italienne de phase II (29),
menée chez 54 patients, a montré un taux de réponse
de 37 % (5 réponses complètes [RC] et 15 réponses
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partielles [PR]), avec des médianes de temps jusqu’à
progression et de survie de 5,8 mois et 13,2 mois. Le
G-CSF a été utilisé dans seulement 6 % des cycles.
➤ La vinflunine enregistrée dans le traitement de
deuxième ligne des tumeurs avancées
La vinflunine est un nouveau vinca-alcaloïde, inhibiteur des microtubules. Elle a montré une activité
modérée dans une étude de phase II (30). Chez les
patients “unfit” la dose de départ de 280 mg/m2/21 j
pouvait être augmentée à 320 mg/m2/21 j, dose
délivrée aux autres patients. Le taux de réponse
a été de 15 % (IC95 : 9-22) avec une médiane de
durée de réponse de 6 mois. Quarante-deux pour
cent des patients ont présenté une stabilisation.
Les médianes de survie sans progression (SSP) et
de survie globale (SG) ont été respectivement de
2,8 mois et de 8,2 mois.
L’étude de phase III publiée par Bellmunt et al.
(31), comparant après une première ligne à base
de platine, vinflunine (320 mg/m2/21 j) plus best
supportive care (n = 253) à best supportive care
(n = 117), a montré une amélioration significative du
taux de réponse (p = 0,006) et de la SSP [p = 0,001].
En intention de traitement, l’amélioration de la SG
[6,9 mois versus 4,6 mois] n’était pas significative
(HR = 0,88, IC95 : 0,69-1,12 ; p = 0,28). La SG était
significativement améliorée si l’on ne considérait que
la population éligible (HR = 0,77, IC95 : 0,61-0,98,
p = 0,04). Les principales toxicités extra-hématologiques de grade III-IV ont été la fatigue (19 %) et
la constipation (16 %).
➤ Paclitaxel hebdomadaire : une étude de phase II
du GETUG (32)
Dans cette étude, 45 patients ont reçu 80 mg/m2 de
paclitaxel à J1, J8 et J15, tous les 28 jours. Une RC et
3 RP ont été obtenues, soit un taux de réponse de
9 %. Trente-huit pour cent des patients ont présenté
une stabilisation. Les temps médians jusqu’à
progression et décès ont été de 3 et 7 mois. Parmi
les 21 patients avec une maladie contrôlée, 10 %
ont présenté une amélioration de leur qualité de vie
et 14 % une réduction de leur prise d’antalgiques.
➤ Lapatinib : étude négative en deuxième ligne
Le taux de réponse, critère principal de jugement, a
été de 1,7 % dans une série de 59 patients, mais il faut
noter 31 % de stabilisation (IC95 : 19-44), avec des
temps médians jusqu’à progression et décès respectivement de 8,6 semaines et 17,9 semaines (33).
L’absence de sélection adéquate des patients pourrait expliquer ces résultats médiocres.
DOSSIER THÉMATIQUE
◆ Formes rares
➤ Formes neuro-endocrines, chimiothérapie
néoadjuvante alternant ifosfamide/doxorubicine
et étoposide/cisplatine
L’étude de phase II du MD Anderson Cancer Center
rapportée par Siefker-Radtke et al. (34) a inclus,
entre 2001 et 2006, 30 tumeurs urothéliales à petites
cellules traitées par une alternance de 4 cycles de ces
doublets pour les tumeurs réséquables et de 6 cycles
pour les tumeurs inopérables ou métastatiques. Sur
les 18 patients opérables, 13 restaient vivants en
rémission. Pour les patients inopérables et ayant des
métastases, la médiane de survie était de 13,3 mois.
Tumeurs du haut appareil
La comparaison des résultats d’une large étude
multi-institutionnelle de 1 249 néphro-urétérectomies par voie ouverte (n = 979) ou laparoscopique
(n = 270) a montré des résultats comparables en
termes de récidive et de mortalité spécifique (35)
après ajustements des covariables (du fait du déséquilibre des 2 populations avec des tumeurs opérées
par laparoscopies de stade plus favorable, avec
moins d’invasion lympho-vasculaire). La localisation
(uretère versus cavités rénales) n’avait pas d’impact
sur le pronostic de cette série dans une autre publication (36). L’étendue du curage ganglionnaire (au
moins 8 ganglions enlevés) pourrait être associée
à une meilleure survie, comme semble le montrer
une étude rétrospective de 552 patients consécutifs
opérés entre 1992 et 2006 (37).
Tumeurs urothéliales en général
◆ Y a-t-il une place pour une chirurgie d’exérèse
des métastases à visée curative ?
C’est la question posée par une étude multicentrique portant sur 44 patients dans 15 centres
allemands (38). La chirurgie a concerné des lésions
ganglionnaires rétropéritonéales (56,8 %) ou distales
(11,3 %), pulmonaires (18,2 %), osseuses (4,5 %),
surrénaliennes (2,3 %), cérébrales (2,3 %), intestinales (2,3 %) et cutanées (2,3 %). Les médianes
de survie à partir du diagnostic de métastases, et
à partir de la métastasectomie, étaient respectivement de 37 et 27 mois. La survie globale à 5 ans, à
partir de la métastasectomie, était de 28 % pour
l’ensemble de la cohorte. Il faut donc ne pas oublier
après chimiothérapie la chirurgie quand les métastases sont limitées et accessibles à une exérèse. ■
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des références bibliographiques
sur www.edimark.fr
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DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancers du testicule, du pénis et de la vessie
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