Actualités sur les tumeurs urologiques à l’ASCO GU Quelques

Échos
des
congrès
Actualités sur les tumeurs urologiques
à l’ASCO GU
5-7 mars 2010, San Francisco
S. Ropert*, P. Beuzeboc**
Quelques take home messages, tirés de l’ASCO GU de San Francisco, concernant
les tumeurs urologiques autres que le cancer de la prostate.
Cancer du rein
Pas de grandes nouveautés dans la prise en charge du
cancer du rein lors de cette session 2010 de l’ASCO GU.
Néanmoins, quelques présentations méritent d’être
rapportées, par les questions qu’elles soulèvent et les
futurs projets d’études qu’elles supportent.
Survie globale (probabilité)
* Service de médecine
interne, hôpital Cochin,
Paris.
** Département
d’­oncologie médicale,
­Institut Curie, Paris.
Place de la néphrectomie dans la prise
en charge des cancers du rein métastatiques
à l’ère des traitements anti-VEGF
La néphrectomie est un standard dans la prise en charge
des cancers du rein métastatiques, tant à visée diagnostique que thérapeutique. Depuis quelques années,
des procédures diagnostiques peu invasives émergent
(biopsie rénale sous contrôle échographique ou scanno­
graphique) alors que l’idée du rôle thérapeutique de la
néphrectomie reste pré­éminente. L’analyse poolée de
2 essais randomisés (Flanigan et al., J Urol 2004) montre,
chez des patients traités par interféron, un net bénéfice
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Médiane : 19,8 versus 9,4 mois
HR : 0,44 (IC95 : 0,32-0,59)
p < 0,001
Avec néphrectomie
Sans néphrectomie
0
6
12
18
Figure 1. Survie globale en analyse univariée.
48
24
Mois
30
36
42
48
en termes de survie en faveur du bras néphrectomie :
5,8 mois (HR : 0,69 [p = 0,001]).
Néanmoins, la place de l’immunothérapie devenant
marginale et les traitements anti-VEGF étant le pivot
des traitements de première ligne, la néphrectomie
redevient une question d’actualité.
Ainsi, Choueiri et al. ont colligé, de manière multicentrique
(7 centres d’Amérique du Nord et du Canada) et rétrospective, les données concernant 314 patients présentant un cancer du rein à cellules claires métastatiques et
traités en première ligne par un anti-VEGF (bévacizumab,
sunitinib ou sorafénib). Parmi ceux-ci, 201 patients ont
bénéficié d’une néphrectomie de cytoréduction. Les caractéristiques des patients apparaissent d’emblée déséquilibrées entre les cohortes avec et sans néphrectomie. On
retrouve ainsi moins de patients âgés de moins de 60 ans,
un délai entre le diagnostic et l’instauration du traitement
plus court, un nombre de sites métastatiques plus élevé,
un débit de filtration glomérulaire plus bas et plus d’hyper­
calcémies dans la cohorte sans néphrectomie. De plus,
18 % des patients présentaient un indice de Karnofsky
(IK) inférieur à 80 % dans la cohorte avec néphrectomie,
versus 55 % dans la cohorte sans néphrectomie.
Il est dès lors peu étonnant que la différence en termes
de survie globale entre les 2 cohortes soit si marquée
(10,4 mois, HR : 0,44 [p < 0,001]) [figure 1].
Néanmoins, si l’analyse statistique est ajustée sur les
critères pronostiques de Eng (Eng et al., J Clin Oncol
2009) ou du MSKCC, la survie globale continue d’être
plus élevée chez les patients ayant bénéficié d’une
néphrectomie (HR : 0,68 [p = 0,04]).
Si l’on considère les critères de Eng, chez les 117 patients
de mauvais pronostic, la néphrectomie n’a pas d’impact
sur la survie. Ce bénéfice est ainsi uniquement mesurable et particulièrement important chez les patients
de pronostic intermédiaire (HR : 0,46 [p = 0,004]).
Dans le même ordre d’idée, la néphrectomie n’a pas
d’impact sur la survie chez les patients dont l’IK est
inférieur à 80 (figure 2).
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
Actualités sur les tumeurs urologiques à l’ASCO GU 2010
IK < 80
Médiane : 23,9 versus 14,5 mois
p = 0,003
Survie globale (probabilité)
Survie globale (probabilité)
IK ≥ 80
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Avec néphrectomie
Sans néphrectomie
0
6
12
18
24 30
Mois
36
42
48
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Médiane : 10,1 versus 6 mois
p = 0,077
Avec néphrectomie
Sans néphrectomie
0
6
12
18
24 30
Mois
36
42
48
Figure 2. Impact de la néphrectomie en fonction de l’IK.
Ces résultats sont ainsi concordants avec ceux observés
sous interféron, mais ils ne peuvent se substituer à la
réalisation d’un essai randomisé. C’est l’objectif de l’essai
CARMENA, actuellement en cours de recrutement en
France, qui randomise les patients présentant un cancer
du rein à cellules claires métastatiques et traités par
sunitinib, entre néphrectomie préalable au traitement
systémique et absence de néphrectomie.
L’hypertension artérielle se confirme
en tant que marqueur d’efficacité
des thérapeutiques anti-VEGF
L’association entre la survenue d’une hypertension
artérielle (HTA) et l’efficacité thérapeutique d’un antiVEGF a été bien illustrée dans les cancers du côlon et
du sein traités par bévacizumab.
C’est maintenant une donnée bien établie dans le
cancer du rein avec le sunitinib.
Un essai rétrospectif s’est ainsi attaché à l’étude de la
corrélation entre la survenue d’une HTA sous sunitinib,
le taux de réponse objective, la survie sans progression
et la survie globale. Les données cliniques sont issues
de 3 essais randomisés en première ligne (n = 544) et
d’une cohorte prospective de suivi (expanded-access
trial [n = 4 917]).
L’HTA est ici définie par une tension artérielle systolique
supérieure à 140 mmHg et par une tension artérielle
diastolique supérieure à 90 mmHg.
Cinq cent quarante-quatre patients ont finalement été
retenus pour l’analyse finale : 81 % ont présenté une
tension artérielle systolique supérieure à 140 et 67 %,
une tension artérielle diastolique supérieure à 90.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
La survenue d’une HTA est ainsi un facteur particulièrement discriminant sur le paramètre de la survie
globale. Elle est de 30,9 mois en cas de survenue d’une
HTA systolique versus 7,2 mois en l’absence d’HTA
(figure 3, p. 50).
Ces résultats sont tout aussi impressionnants si l’on
considère le taux de réponse : 54,8 % de réponse si la
tension artérielle systolique est supérieure à 140 mmHg
versus 8,7 % si elle reste inférieure à 140 mmHg.
En analyse multivariée et en intégrant d’autres paramètres plus classiquement reconnus comme pronostiques (âge, PS, LDH, taux de plaquettes), la survenue
d’une HTA reste un facteur pronostique fort pour la
survie sans progression (pour une HTA systolique,
HR : 0,241 [p < 0,001], et pour une HTA diastolique,
HR : 0,553 [p < 0,001]).
Ces résultats soulèvent, à ce jour, plus de questions
qu’ils ne permettent de guider la prise en charge des
patients :
✓✓ la tension artérielle étant une variable continue et
la définition de l’HTA, une donnée épidémiologiquement associée à un risque cardio-vasculaire accru, le
choix des valeurs 140 et 90 est ici très discutable et
totalement arbitraire ;
✓✓ la survenue d’une HTA est-elle un marqueur de
bonne exposition (en tant que paramètre pharmacocinétique) ou véritablement d’efficacité antiangio­
génique ?
✓✓ quid des données pharmacologiques (dosages
sanguins du sunitinib), des cellules endothéliales circulantes et d’autres paramètres prédictifs pouvant
apparaître comme pertinents ?
49
Survie globale (probabilité)
Échos
des
congrès
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Avec HTA (n = 442)
Médiane : 30,9 mois
Sans HTA (n = 92)
Médiane : 7,2 mois
p < 0,0001
0
5
10
15
20
25
Mois
30
35
40
45
50
Figure 3. Cancer du rein métastatique : survie globale en fonction de la TA sous sunitinib.
Une toute petite série, un grand oral
et la confirmation d’un principe général
en cancérologie
À l’instar de ce qui a été bien établi, notamment dans
le cancer de l’ovaire avec les sels de platine et dans
le cancer de la prostate avec le docétaxel, l’option de
la reprise du sunitinib en phase métastatique dans le
cancer du rein pourrait être pertinente.
B. Rini nous a ainsi présenté en “grand oral” une série
rétrospective multicentrique internationale (dont la
France avec B. Escudier) de 23 patients. Ces derniers
avaient reçu du sunitinib en première ligne de traitement et devaient avoir reçu au moins une autre
thérapeutique avant la reprise du sunitinib. Les dossiers de ces 23 patients ont ainsi pu être colligés. Tous
les patients présentaient un cancer du rein à cellules
claires. Seize (69 %) de ces patients avaient présenté
une réponse objective sous sunitinib avec une survie
sans progression globale de 13,7 mois. Vingt-six pour
cent des patients ont reçu dans l’intervalle une thérapeutique anti-VEGF, 13 %, un inhibiteur de mTOR et
26 %, les 2. Au décours de la réintroduction du sunitinib, 5 patients (22 %) ont présenté à nouveau une
réponse objective et 17 autres, une stabilité (67 %)
avec une survie sans progression de 7,2 mois. La survie
sans progression est d’autant plus longue que l’intervalle libre sans sunitinib est prolongé (16,5 mois si
l’intervalle libre est supérieur à 6 mois versus 6 mois
le cas échéant).
Le sunitinib conserve ainsi une activité chez des patients
prétraités. Cela souligne le fait que, lorsqu’une cible
thérapeutique comme le VEGF a une activité motrice
centrale dans la progression tumorale (HIF, VEGF et
50
cancer du rein à cellules claires), son inhibition reste
potentiellement bénéfique tout au long de l’histoire
de la maladie.
Cancer de la vessie
La présence d’éléments histologiques mixtes
(neuro-endocrines, épidermoïdes, adéno­
carcinomateux) ne diminue pas (au contraire)
le bénéfice de la chimiothérapie néo-adjuvante
(Messing et al., abstr. 274)
Trente à quarante pour cent des tumeurs urothéliales
infiltrant le muscle présentent des contingents histologiques neuro-endocrines, épidermoïdes ou adénocarcinomateux.
Dans l’analyse rétrospective de l’étude néo-adjuvante
de phase III du SWOG 8710/INT 0080 comparant 3 cycles
de MVAC avant cystectomie à la cystectomie seule, le
taux de pT0 était de 28 % pour les tumeurs mixtes versus
15 % pour les tumeurs purement urothéliales.
Le hazard-ratio (HR) pour la survie était de 0,46 (IC95 :
0,28-0,87) pour les tumeurs mixtes (p = 0,02) versus
0,90 (IC95 : 0,67-1,21) pour les tumeurs purement urothéliales (p = 0,48).
Malgré les limites de cette étude rétrospective présentant un nombre faible de tumeurs mixtes, le bénéfice
de la chimiothérapie néo-adjuvante apparaît, pour le
moins, non inférieur exclusivement aux formes urothéliales.
En pratique, l’existence d’autres contingents ne doit pas
constituer un facteur limitant à l’indication de chimiothérapie néo-adjuvante (peut-être même au contraire).
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
Actualités sur les tumeurs urologiques à l’ASCO GU 2010
En analyse multivariée étaient significatifs :
✓✓ le stade (HR = 0,66 [p = 0,018]) : les survies globales à
5 ans, 10 ans et 15 ans étaient respectivement, pour les
T2, de 61 %, 43 % et 28 % versus pour les T3-4 de 41 %,
27 % et 16 % ; les survies spécifiques à 5 ans, 10 ans et
15 ans étaient pour les T2, de 74 %, 67 % et 63 %, et,
pour les T3-4a, de 53 %, 49 % et 49 % ;
✓✓ la rémission complète à l’issue du traitement d’induc­
tion (HR = 0,62 [p = 0,013]).
Les auteurs ont conclu que les associations radiochimiothérapie peuvent permettre de conserver la
vessie dans 70 % des cas, en offrant des taux de survie
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
à long terme assez comparables à ceux des séries de
cystectomies radicales (tableau II).
Les études portant sur la qualité de vie ont montré
une faible toxicité à distance sur les organes pelviens
(7 % de toxicité de grade 3) et un bon fonctionnement
vésical.
Cinquante pour cent des patients ont conservé une
fonction érectile normale.
Tableau I. Évolution dans le temps des protocoles : conservation de la vessie. Évolution des approches du MGH
et du RTOG.
1986-1993
1994-1998
1999-2002
Chimiothérapie
néo-adjuvante
Radiothérapie accélérée
Radio-sensibilisation
augmentée
Évaluation de la réponse
Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie adjuvante
CMV × 2
bid RT + C/5-FU
bid RT + C/Tax
RT + C
CMV × 3
GC × 4
Abréviations. CMV : cisplatine, méthotrexate, vinblastine ; C : cisplatine ; Tax : paclitaxel ; GC : gemcitabine, cisplatine ; RT : radio­
thérapie ; bid : bifractionnée (2 × j).
100
75
Pourcentage
Préservation vésicale dans les cancers
­envahissant le muscle : expérience à long
terme du MGH (1986-2002), données à 15 ans
(Efstathiou et al., abstr. 273)
Dans cette série de 348 patients (74 % d’hommes)
souffrant d’une tumeur infiltrant le muscle (54 %
T2, 38 % T3, 8 % T4a), et traités par une association
de radio-chimiothérapie entre 1986 et 2002, 65 %
avaient eu une résection complète lors de la résection
transurétrale (RTU) et 17 % présentaient une hydronéphrose. L’âge moyen était de 66,3 ans (extrêmes :
27,3-88,6 ans) et le suivi médian était de 7,7 ans pour
les survivants. Après RTU, le traitement associait dans
un premier temps une radiothérapie de 40 Gy à une
chimiothérapie concomitante. Au décours d’une
réévaluation par une nouvelle RTU, les patients en
rémission complète poursuivaient l’association radiochimio­thérapie jusqu’à 64 Gy ; les autres avaient une
cystectomie radicale associée ou non à une chimiothérapie adjuvante. Les schémas thérapeutiques ont
varié dans le temps (tableau I).
Les taux de survie à 5 ans, 10 ans et 15 ans étaient
respectivement de 52 %, 35 % et 22 %. Les survies spécifiques à 5 ans, 10 ans et 15 ans étaient respectivement
de 64 %, 59 % et 57 %.
Vingt-neuf pour cent des patients ont dû subir une
cystectomie (immédiate pour 17 % et de sauvetage
pour 12 %).
Quatre-vingts pour cent des patients en vie à 5 ans
avaient pu conserver leur vessie (figure 1).
Il n’y a pas de différence en termes de survie spécifique
entre les patients âgés de plus et de moins de 75 ans.
En analyse univariée, les éléments suivants constituaient
des paramètres pronostiques significatifs :
✓✓ le stade clinique (HR = 0,59 [p = 0,001]) ;
✓✓ une résection complète à la RTU (HR = 0,66 [p = 0,029]) ;
✓✓ l’absence d’hydronéphrose (HR = 0,55 [p = 0,001]) ;
✓✓ une rémission complète à l’issue du traitement
d’­induction (HR = 0,48 [p < 0,001]).
64 %
59 %
57 %
50
80 % des survivants à 5 ans ont encore leur vessie
25
IC95
Survivants
0
0
Nombre à risque
348
2,5
5
7,5
Suivi (années)
10
12,5
15
213
149
101
67
44
24
Figure 1. Expérience à long terme du MGH (1986-2002) : survie spécifique.
Tableau II. Survies comparatives cystectomie versus radio-chimiothérapie.
Cystectomie
USC 2001
MSKCC 2001
SWOG 2003
Radio-chimiothérapie
RTOG
1998
Erlangen 2002
MGH
2009
Stade
n
Survie globale
à 5 ans (%)
Survie globale
à 10 ans (%)
pT2-4a
pT2-4a
pT2-3
633
181
303
48
36
49
32
27
–
cT2-4a
cT2-4
cT2-4a
123
326
348
49
45
52
–
29
35
51
Échos
des
congrès
Cancer du pénis
Étude de phase II de nab-paclitaxel
en seconde ligne du cancer
de la vessie métastatique
(Mukherjee et al., abstr. 279)
Dans cette étude comportant 35 patients, le taux de
réponse objective (RO) était de 31 % (9 patients sur
29 évaluables) avec un taux de contrôle de la maladie
de 72 % (­21/­29). Dans le détail, cela correspondait à
1 réponse complète (RC), 8 réponses partielles (RP),
12 stabilisations et 8 progressions, pour une moyenne
de 5 cycles par patient.
Ce niveau d’activité mérite d’être confirmé…
Un nombre significatif de patients à risque
de métastases n’a pas de curage ganglionnaire
inguinal approprié potentiellement curatif
alors que les données épidémiologiques
montrent qu’une lymphadénectomie
d’au moins 8 ganglions améliore la survie
et que des approches mini-invasives
par cœlioscopie sont faisables
et sources d’une morbidité moindre
(Master et al., abstr. 248)
Les indications de curage ganglionnaire ont récemment fait l’objet de nouvelles recommandations
de l’EAU en l’absence d’adénopathies palpables
(tableau III).
Une enquête, réalisée à partir des données SEER 17
(environ 26 % de la population américaine), a posé le
problème des pratiques aux États-Unis par rapport aux
recommandations émises.
Sur 593 patients, 55,2 % (327) étaient âgés de plus de
65 ans au diagnostic et 54,1 % étaient mariés ; 73,5 %
n’ont pas eu de curage, 8,5 % ont eu un curage comprenant 1 à 7 ganglions et 18 % un curage avec 8 ganglions et plus.
Il a été retrouvé une meilleure survie en relation avec
l’augmentation du nombre de ganglions enlevés
(figure 2).
Même si cette étude présente certaines limites (les
données SEER ne représentent que 26 % de la population, elles n’incluent pas les comorbidités ou les
Tableau III. Recommandations de l’EAU.
Pour les faibles risques de métastases ganglionnaires occultes (pTis, pTaG1-2, pT1G1)
– Surveillance
– Pour les patients considérés comme difficiles à surveiller,
la lymphadénectomie modifiée représente une option
Pour les risques élevés de métastases ganglionnaires occultes (pT ≥ 2 ou G3)
– Une lymphadénectomie modifiée ou radicale est fortement recommandée
(recommandation de grade B)
Pour les risques intermédiaires de métastases occultes (pT1G2)
– La décision peut être aidée par la prise en compte de l’invasion vasculaire ou lymphatique
et de la croissance tumorale (recommandation de grade B)
– Une stricte surveillance est une option chez les patients sans ces caractéristiques
et pouvant se soumettre à un suivi régulier
– Une lymphadénectomie modifiée est une option chez les patients avec des données
histologiques péjoratives (recommandation de grade B)
– Quand elle est disponible, l’analyse du ganglion sentinelle au bleu ou isotopique
est une méthode alternative pour poser l’indication du curage
– Une lymphadénectomie modifiée peut être élargie en lymphadénectomie radicale
en cas d’atteinte ganglionnaire (recommandation de grade B)
Probabilité de survie (%)
100
8 ganglions et plus (n = 48)
Survie à 5 ans : 66,3 %
75
50
< 8 ganglions (n = 244)
Survie à 5 ans : 49,2 %
25
p = 0,010
0
0
6
12
18
24
30
Mois
36
42
48
54
60
Figure 2. Amélioration de la survie avec l’augmentation du nombre de ganglions prélevés.
52
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
MISE AU POINT
Actualités sur les tumeurs urologiques à l’ASCO GU 2010
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invasions vasculaires qui ont un impact sur la décision, elles ne précisent pas la latéralité des ganglions
et si le nombre de ganglions implique une dissection
unilatérale ou bilatérale), elle montre que des progrès
me bénéficient
euxlesièpatients
restent à accomplirUpour
ne dque
tuite
de traitements optimaux…
sertion gra
in
pour
Cancer du testicule
les
abonnés
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Tableau IV. Données publiées sur la valeur du PET-scan
dans les masses résiduelles post-chimiothérapie des
séminomes.
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vous !
n
Des tarifs
dégressifs
pour
s
Ganjoo llectivité
o (1999) 29
s cOncol
le
J Clin
De Santis
56
Sensibilité Spécificité
Valeur
(%)
(%) annprédictive
nces
o
s
e
D
positive
nelles
profession (%)
uites
pour
g ra t
Essais prospectifs
0
80
nts
les étudia
96
100
0
100
Place du PET-scan
pour la décision
Contactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin J Clin Oncol (2004)
au 01 46 67 62 77 au 01 46 67 62 77 au 01 46 67 62 77 d’une ­chirurgie des
masses résiduelles de plus
Hinz
100
47ou faites parvenir 25
ou faites parvenir ou faites parvenir 20
de 3 cm après chimiothérapie
de séminomes
J Urol (2008)
votre annonce par mail votre annonce par mail votre annonce par mail (Bachner et al., abstr. 256)
à [email protected]
à [email protected]
à [email protected]
Essais rétrospectifs
Les masses résiduelles supérieures à 3 cm sont présentes
dans 11 à 37 % des séminomes.
Johns Putra
6
100
67
75
Des études ont évalué l’intérêt du PET-scan (tableau IV).
AdultUrology (2004)
L’utilisation du PET-scan en cas de masses résiduelles
Lewis
24
100
75
67
après chimiothérapie de séminomes a fait l’objet de
J Clin Oncol (2006)
plusieurs recommandations, notamment, pour les plus
bandeaux à placer en pied
dans la petite colonne
récentes, celles de l’EAU en 2008, revues en 2009, celles
de l’ESMO en 2009 et celles du NCCN en 2009.
Tableau V. Étude SEMPET comparant PET-scan et CT-scan (n = 92).
Les résultats de l’étude multicentrique internatioPET-scan
CT-scan
nale SEMPET, présentée par M. Bachner (abstr. 248) et
(IC95)
(IC95)
comparant PET-scan et CT-scan, sont résumés dans le
67 % (40-87) 75 % (49-93)
Sensibilité
tableau V.
Le PET-scan permet de diminuer les indicationsSelon
de demande
de
la
secrétaire
rédaction
Spécificité
80 %de
(70-88)
48 % (37-58)
chirurgie dans 80 % des cas pour des lésions desur
plusle choix du /des bandeau(x) à faire paraître
Valeur prédictive négative 94 % (87-98) 93 % (82-98)
de 3 cm (n = 45).
Il est nécessaire de respecter un délai de 6 semaines
Valeur prédictive positive
33 % (17-53)
18 % (9-29)
avant la fin de la dernière chimiothérapie afin de miniExactitude
78 % (68-86) 51 % (40-62)
miser le risque de faux positifs.
■
Valeur
prédictive
négative
(%)
Annoncez
83
vous !
96
Contactez Valérie Glatin au 01 46 67 62 77 100 ou faites parvenir votre annonce par mail à [email protected]
100
100
bandeau à placer en pied
sous les deux colonnes
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La Lettre du Rhumatologue •
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2010
Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008
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