Physiopathologie des démences des sujets âgés Dr J Dr J--P DAVID

Physiopathologie des
démences des sujets âgés
Dr JJ-P DAVID
Service de gérontologie clinique, Hôpital E. Roux, 94456 LIMEIL BREVANNES
DEMENCE: HISTORIQUE
Pinel
1800, Esquirol:
déviation morbide de l’intelligence / abolition de
l’intelligence
DEMENCE: HISTORIQUE
Pinel 1800, Esquirol( déviation
morbide/abolition )
Binswanger 1894 (leuco
(leuco-encéphalopathie artérioscléreuse )
HISTORIQUE
Munich (1907)
Kraepelin
Alzheimer
Femme de 51 ans
Maladie d ’Alzheimer
(1912)
Prague (1907)
Pick
Fischer
Sujets âgés de 85 ans
DEMENCE: HISTORIQUE
Pinel 1800, Esquirol( déviation
morbide/abolition )
Binswanger 1894 (leuco
(leuco--encéphalopathie
artérioscléreuse )
Alzheimer
1907, Fischer 1907
Tomlinson, Blessed, Roth 1970
Causes de démence
Causes physiques
Désordres menstruels
Temps critiques
Suite de couches
Chutes sur la tête
Progrès de l ’âge
Fièvre ataxique
Suppression des hémorroïdes
Manie
Monomanie
Paralysie
Apoplexie
Syphilis, abus de mercure
Écarts de régime
Abus du vin
Masturbation
Causes morales
15
35
8
3
49
3
2
18
15
5
2
3
6
6
11
Amour contrarié
5
Frayeurs
7
Secousses politiques 8
Ambition trompée
3
Misère
5
Chagrins domestiques 12
Causes inconnues
14
Total
235
Causes de démence
selon Esquirol (1838)
Causes physiques
Désordres menstruels
Temps critiques
Suite de couches
Chutes sur la tête
Progrès de l ’âge
Fièvre ataxique
Suppression des hémorroïdes
Manie
Monomanie
Paralysie
Apoplexie
Syphilis, abus de mercure
Écarts de régime
Abus du vin
Masturbation
Causes morales
15
35
8
3
49
3
2
18
15
5
2
3
6
6
11
Amour contrarié
5
Frayeurs
7
Secousses politiques 8
Ambition trompée
3
Misère
5
Chagrins domestiques 12
Causes inconnues
14
Total
235
LA MALADIE D’ALZHEIMER
La cascade amyloïde
Hardy. Science 1992
DEFINITION
Maladie
neurodégénérative
Progressive, irréversible
Perte de la mémoire
Perte des fonctions cognitives (aphasie,
apraxie, agnosie)
DEFINITION (suite)
Atrophie
cérébrale
Dégénérescence neuroneuro-fibrillaire
Plaques séniles
Hypothèses
physiopathologiques
2 SOURCES D ’INFORMATION:
L
’analyse spatiospatio-temporelle des lésions
La
découverte des mutations génétiques
responsables des formes familiales
autosomiques dominantes
Les lésions cérébrales de la
Maladie d ’Alzheimer
Les
La
plaques séniles
dégénérescence neurofibrillaire (DNF)
Plaque Sénile
= plaque neuritique
= plaque amyloïde entourée d ’une couronne
de neurites en dégénérescence
Principal constituant: le peptide Aß
Domaine extra cellulaire
Maturation protéolytique
de la molécule d ’APP
membrane
APP 770
extracellulaire
intracellulaire
1
770
H2N
COOH
ß
α
γ
Secrétases
α-secrétase
ß-secrétase
γ-secrétase ßA4-CT
APPs -ß
ßA4
Voie ß-secrétase
γ-secrétase
CT
P3-CT
P3
APPs -α
Voie α-secrétase
CT
Dégénérescence
neurofibrillaire (DNF)
= accumulation intraneuronale de fibrilles
= paires hélicoïdales de filaments (PHF)
composée
de protéines Tau anormales ne
pouvant plus assurer leur rôle physiologique
de stabilisation des microtubules
DNF
= processus dégénératif
= installation progressive dans les aires
cérébrales
= installation séquentielle et hiérarchisée
DNF
* Processus lié à l ’âge
* Processus lié à la région hippocampique
* Processus dégénératif corrélé à la clinique
* Processus non spécifique
Progression biochimique de la DNF lors du
vieillissement et de la MA
Stages
S0 A35
S1 17
28
34
38
20
21
22,10,39 44
4
18
S2 C.entorhinal
S3 Hippocampe
S4 C.temporal antérieur
S5 C.temporal inférieur
S6
S6 C. temporal moyen
S7
C.frontal ant, temporal sup, pariétal inf
S8 Aire de Broca
S9a,
b,c
Cortex primaire
S10 Totalité des aires cérébrales
“La pathologie APP alimente
l’extension corticale de la pathologie tau ”
Pathologie APP
APP
metabolism
dysfunction
N-truncated
Aβ
β -42
Oligomers
Dépots
(γγ-secretase?)
Loss of
APP-CTFs
?
?
?
?
Démence
Pathologie Tau
Dynamic
cortical brain spreading
Maladie de potentialisation
Résulte
de la rencontre de processus
dégénératifs différents: des neurones en
dégénérescence neuroneuro-fibrillaire + une
amyloïdopathie.
MALADIE DE BINSWANGER
DEMENCE: HISTORIQUE
Pinel
1800, Esquirol( déviation morbide/abolition )
Bayle 1822 ( démence: maladie du cerveau )
Binswanger 1894 (leuco
(leuco--encéphalopathie
artérioscléreuse )
Klippel et Lhermitte 1905 ( démence
artérioscléreuse/ démence sénile pure )
Alzheimer
1907, Fischer 1907
Tomlinson, Blessed, Roth 1970
IRM
Introduction
Maladie
aussi appelée « atrophie
interstitielle du cerveau »
Première cause de démence vasculaire chez
le sujet âgé
Définition
Syndrome
démentiel vasculaire sous
cortical
Résultat d’infarctus multiples ayant lieu
dans la substance blanche
Physiopathologie
Augmentation
des résistances artérielles
intracraniennes au niveau de la
microcirculation et diminution de la fraction
d’éjection myocardique.
Phénomènes d’hyperviscosité
Anomalies coagulation
Augmentation fibrinogène
Neuropathologie
Artheriosclérose
des artères médullaires
longues
Ces lésions vasculaires sont responsables
d’une destruction de la myéline
périventriculaire
Facteurs de risque
Facteurs de risques cardiovasculaires
Age
Diabète
HTA
Tabac
Syndrome d’apnées du sommeil
Basses conditions socioéconomiques
Hyperhomocysteinémie
Génétiques (mutation gène angiotensine)
Manifestations cliniques (1)
Neurologiques
Neurologiques::
syndrome extrapyramidal, troubles de
l’équilibre, incontinence urinaire, syndrome
pseudobulbaire, astasie, abasie, dysarthrie
Comportementales
Comportementales::
troubles de l’humeur,
apathie, désintérêt
Manifestations cognitives
- Troubles importants des fonctions exécutives et attentionnelles
-
Troubles mnésiques épisodiques de récupération : Trouble du rappel libre,
indiçage efficace, pas d’oubli en rappel différé
-Troubles phasiques (réduction du langage spontané, troubles d’accès au lexique)
+
ralentissement primaire des processus centraux du traitement de
l’information (Bradypsychie)
- Absence de troubles sémantiques, praxiques gestuels, de troubles gnosiques
visuels et de troubles des fonctions visuo-spatiales
Examens complémentaires
(1)
Scanner
cérébral:: leucoaraiose non
cérébral
spécifique, lésions lacunaires, dilatation
ventriculaire fréquente dans les cas les plus
sévères.
IRM
(T2,Flair) +++ : hypersignaux de la
substance blanche périventriculaire en T2
Examens complémentaires
(2)
Tomographie
d’émission monophotonique:
monophotonique:
diminution du débit sanguin cérébral localisé
dans les noyaux gris centraux, thalamus.
Cette diminution n’est pas corrélée à la
sévérité des lésions de la substance blanche.
Traitement (1)
Traitement curatif:
curatif:
PAS DE TRAITEMENT
Le rôle des inhibiteurs del’acetylcholinestérase et
des antagonistes des récepteurs NMDA
(mémantine) reste à préciser mais leur impact sur
le déclin cognitif des démences vasculaires est de
nature à proposer leur prescription car ils semblent
efficaces ( STROKE 2002)
Traitement (2)
En
effet, ils agissent directement sur les
fibres cholinergiques sous corticales
D’autre part, ils exercent une protection de
la réserve cognitive.
Traitement (3)
Ainsi, l’étude PROGRESS (2001) a montré que le
contrôle de l’HTA diminue l’incidence des
démences vasculaires et des lésions de la
substance blanche.
Les statines améliore la vasoréactivité cérébrale
(STROKE 2001)
Contrôle du diabète et de l’équilibre glycémique
(diminution du risque de DV divisé par 11,3
(Neurology 2004)
Caracteristiques de l’HTA du
sujet âgé
PAS
augmentée
PAD relativement diminuée
Pression pulsée ( PAS – PAD ) augmentée,
qui constitue un risque majeur à court terme
si > 60 mm HG
Variabilité tensionnelle
Chez le sujet âgé l’HTA est corrélée à l’altération
des fonctions cognitives et à la survenue des
démences toutes causes confondues.
Essais thérapeutiques récents montrant que
traitement antianti-HTA peut prévenir survenue de
démences.
Donc intérêt en pratique d’identifier sujets à risque
de démence chez les sujets hypertendus pour
optimiser prise en charge.
MAIS…
Risk of developing any dementia in subjects with low (<70mm
Hg), normal (70 to 90 mm Hg), and high (>90 mm Hg) diastolic
blood pressure at baseline. Neurology, December 2003
Troubles mnésiques et
vieillissement
TROUBLES MNESIQUES:
HISTORIQUE
Oubli
bénin liés à l ’âge (Kral, 1960)
Age Associated Memory Impairment
(Crook, 1986)
Mild Cognitive Impairment
(Petersen 1997)
MCI ou trouble cognitif léger
Plainte
de mémoire
AVQ normales
fonction cognitive globale normale
déficit objectif de la mémoire ou d ’une autre
fonction cognitive
CDR: 0,5
absence de démence
Le MCI soulève deux
questions fondamentales
-
les patients ayant un MCI vontvont-ils
développer une démence ?
– Oui, 1/3 à 2/3 à 3 ans
-
les patients ayant un MCI développentdéveloppent-ils
des signes cliniques, biologiques, ou
d’imagerie prédictifs d’une démence ?
– Oui, sensibilité? Spécificité?
Progression biochimique de la DNF lors du
vieillissement et de la MA
Stages
S0 A35
S1 17
28
34
38
20
21
22,10,39 44
S2 C.entorhinal
S3 Hippocampe
S4 C.temporal antérieur
S5 C.temporal inférieur
S6
S6 C. temporal moyen
S7
C.frontal ant, temporal sup, pariétal inf
S8 Aire de Broca
S9a,
b,c
Cortex primaire
S10 Totalité des aires cérébrales
4
18
Atrophie HIP
De la nature du MCI
MCI
dysexecutif et amnésique non
hippocampique
MCI
amnésique hippocampique
L ’évaluation de ces
modifications
L ’IMAGERIE
Atrophie HIP
IBA 61
IBA 61
IBA 61
Tau, PhosphoPhospho-Tau et
Aβ42 dans le LCR
Les marqueurs biologiques de la
maladie d Alzheimer
Les marqueurs tissulaires du SNC
Diagnostic de certitude
Analyse neuropathologique donc post-mortem
Depôts amyloïdes néocorticaux
Aβ
β 42
+ Degenerescence neurofibrillaire néocorticale
Tau
MALADIE D’ALZHEIMER certaine
Critères NIA / Reagan institute 1997
Variations des concentrations de Tau et A
Aβ
β 42
dans le LCR de patients Alzheimer
• La protéine Tau totale augmente
• La protéine Tau phosphorylée augmente
• Le peptide β -amyloid(1-42) diminue
JAMA . 2003; 289: 2094-2103.
Meta-analysis involving 17 studies of CSF ß-amyloid
and 34 studies of CSF tau.
THE LANCET Neurology Vol2. October 2003
CSF markers for incipient AD.
Dr Blennow, Clinical Laboratory International,
Oct.2001:differentiel
8-10
8Diagnostic
Pathologie
Senescence normal
hTau total
Normal (< 450
pg/ml)
Mal. Alzheimer
Tau -181P
Normal (< 60
pg/ml)
Beta-amyloid(1-42)
Normal (> 500
pg/ml)
moderé
Depression
N
Mal. Parkinson
N
Demence alcoolique N
Dem. fronto-temporale N ou faible
N ou faible
Dem. Corps Lewy
Mal. Creutzfeldt-Jakob
moderé
Acc.Vascul.Cerebral
N ou N
N
N
N ou faible
Dem. vasculaire
transitoire
Data divergentes
N
N
N
N ou faible
N
N
N
N
N ou faible
faible à moderé
Triage MCI patients
Combinaison IATI & phosphoTau
• IATI > 1.2
pronostic favorable
• IATI < 0.8
dégénérescence
neuronale anormale
3
2,5
2
1,5
1
• IATI < 0.8 & [pTau] > 60
Profil pathologique
Alzheimer possible
0,5
0
0
50
100
150
[pTau]
CON
MCI stable
Données non publiées - résultats d’études multicentriques
La Clinique
MCI pre-Alz
AD
200
Maladie d’Alzheimer
-Troubles de la mémoire épisodique touchant tous les processus :
encodage, stockage, et récupération : Faible bénéfice de l’indiçage,
intrusions et oubli en rappel différé
- Trouble de la mémoire de travail
- Trouble de la mémoire sémantique
-Troubles phasiques : Manque du mot, paraphasies
-Troubles des fonctions exécutives et attentionnelles
- Troubles praxiques gestuels: assimilations corps-objet et troubles visuoconstructifs : closing-in
-Troubles gnosiques visuels: Prosopagnosie
-Troubles des fonctions visuo-spatiales
- Anosognosie
Conclusions
Conclusion 1
Les
patients âgés MCI ont tous une
pathologie tau hippocampique
Tous n’ont pas une amyloïdopathie
Les
MCI avec dépôts d’Aß
d’Aß sont des patients
au stade prodromal de la MA
Conclusion 2
La
relation entre marqueurs biologiques ou
morphologiques (liés plus ou moins
directement au processus pathologique)et
l’impact sur les fonctions cognitives est très
imparfait
Elle est le résultat d’une péréquation entre
les paramètres pathologiques et les
paramètres de compensation
Conclusion 3
Les
marqueurs cliniques, biologiques,
morphologiques pris individuellement ont
une spécificité qui parait faible, leur
intégration est nécessaire.
Bibliographie
ROMAN
GC, PETIT H revue neurologique
University of Texas at San antonio
Norbert NIGHOGHOSSIAN,Bernard
CROISILE, maladie de binswanger
neurologies (nov 2003)
Bibliographie
Le
vieillissement cérébral, André
Delacourte, La Revue de Gériatrie, Tome
27, n°
n°1010-Décembre 2002
Le vieillissement du cerveau, L. Robert,
Collection Champs, Flammarion, 2003
Du vieillissement cérébral à la maladie
d’Alzheimer, Schenk, Leuba, Büla, 2004
de boeck