Troubles mnésiques et vieillissement TROUBLES MNESIQUES
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Risk of developing any dementia in subjects with low (<70mm Hg), normal (70 to 90 mm Hg), and high (>90 mm Hg) diastolic blood pressure at baseline. Neurology, December 2003 TROUBLES MNESIQUES: HISTORIQUE Troubles mnésiques et vieillissement Oubli bénin liés à l ’âge (Kral, 1960) Age Associated Memory Impairment (Crook, 1986) Mild Cognitive Impairment (Petersen 1997) Le MCI soulève deux questions fondamentales MCI ou trouble cognitif léger Plainte de mémoire normales fonction cognitive globale normale déficit objectif de la mémoire ou d ’une autre fonction cognitive CDR: 0,5 absence de démence AVQ - les patients ayant un MCI vont-ils développer une démence ? – Oui, 1/3 à 2/3 à 3 ans - les patients ayant un MCI développent-ils des signes cliniques, biologiques, ou d’imagerie prédictifs d’une démence ? – Oui, sensibilité? Spécificité? C.entorhinal! Hippocampe! C.temporal antérieur! C.temporal inférieur! C. temporal moyen! S6! C.frontal ant, temporal sup, pariétal inf! Aire de Broca! Cortex primaire! Totalité des aires cérébrales! Atrophie HIP! De la nature du MCI MCI dysexecutif et amnésique non hippocampique MCI amnésique hippocampique L ’évaluation de ces modifications L ’IMAGERIE Atrophie HIP! IBA 61! IBA 61! IBA 61! Tau, Phospho-Tau et Aβ42 dans le LCR Les marqueurs biologiques de la maladie d Alzheimer Les marqueurs tissulaires du SNC Diagnostic de certitude! Analyse neuropathologique donc post-mortem! Variations des concentrations de Tau et Aβ42 dans le LCR de patients Alzheimer • La protéine Tau totale augmente • La protéine Tau phosphorylée augmente • Le peptide β-amyloid(1-42) diminue Depôts amyloïdes néocorticaux! Aβ42! +! Degenerescence neurofibrillaire néocorticale! Tau! MALADIE D’ALZHEIMER certaine! Critères NIA / Reagan institute 1997! JAMA . 2003; 289: 2094-2103. Meta-analysis involving 17 studies of CSF ß-amyloid and 34 studies of CSF tau. THE LANCET Neurology Vol2. October 2003 CSF markers for incipient AD. Dr Blennow, Clinical Laboratory International, Oct. 2001: 8-10 Diagnostic differentiel Pathologie Senescence normal Mal. Alzheimer hTau total Normal (< 450 pg/ml) moderé Depression N Mal. Parkinson N Demence alcoolique N Dem. fronto-temporale N ou faible N ou faible Dem. Corps Lewy Mal. Creutzfeldt-Jakob Acc.Vascul.Cerebral Dem. vasculaire transitoire Data divergentes Tau -181P Normal (< 60 pg/ml) moderé N N N N ou faible N Beta-amyloid(1-42) Normal (> 500 pg/ml) N N N N ou faible faible à moderé N ou N N N N ou faible Triage MCI patients • IATI > 1.2 pronostic favorable • IATI < 0.8 dégénérescence neuronale anormale • IATI < 0.8 & [pTau] > 60 Profil pathologique Alzheimer possible Données non publiées - résultats d’études multicentriques Maladie d’Alzheimer -Troubles de la mémoire épisodique touchant tous les processus : encodage, stockage, et récupération : Faible bénéfice de l’indiçage, intrusions et oubli en rappel différé - Trouble de la mémoire de travail La Clinique - Trouble de la mémoire sémantique -Troubles phasiques : Manque du mot, paraphasies -Troubles des fonctions exécutives et attentionnelles - Troubles praxiques gestuels: assimilations corps-objet et troubles visuoconstructifs : closing-in -Troubles gnosiques visuels: Prosopagnosie -Troubles des fonctions visuo-spatiales - Anosognosie Conclusion 1 Les Conclusions patients âgés MCI ont tous une pathologie tau hippocampique Tous n’ont pas une amyloïdopathie Les MCI avec dépôts d’Aß sont des patients au stade prodromal de la MA Conclusion 2 La relation entre marqueurs biologiques ou morphologiques (liés plus ou moins directement au processus pathologique)et l’impact sur les fonctions cognitives est très imparfait Elle est le résultat d’une péréquation entre les paramètres pathologiques et les paramètres de compensation Bibliographie Buée l. Comment les acteurs moléculaires de la pathologi Alzheimer permettent de comprendre la démence? Quelles conséquences diagnostiques et thérapeutiques? Thérapie 2010 Septembreoctobre; 65( (): 401-407. Troquier l et al. Targeting Phospho-Ser422 by active Tau immunothérapy in the THY-Tau22 mouse model: a suitable therapeutic pproach. Current Alzheimer Research Conclusion 3 Les marqueurs cliniques, biologiques, morphologiques pris individuellement ont une spécificité qui parait faible, leur intégration est nécessaire. Bilan psychométrique Profil cognitif Alzheimer Contribue au diagnostic cognitif et génère des hypothèses topiques, à corréler à l ’anamnèse et aux données de l ’imagerie. Troubles de mémoire: stockage absence de bénéfice de l ’indiçage pente d ’oubli en rappel différé troubles des fonctions exécutives (tests frontaux) troubles lexico-sémantiques: manques du mot, paraphasies troubles des fonctions visuo-spatiales: désorientation spatiales, apraxie visuo-constructive troubles des praxies gestuelles troubles gnosiques: prosopagnosie précoce pour les visages peu familiers. Le diagnostic précoce Il est plus facile avant la phase démentielle Les troubles de mémoire, chez le sujet âgé doivent être considérés comme pathologiques, détection des MCI La démence sénile n ’existe pas Le traitement stabilise et retarde l ’évolution de la maladie Il doit être accompagné d ’une évaluation gérontologique La mémoire hippocampique La maladie d ’Alzheimer est centrée sur un syndrome amnésique hippocampique Les signes cliniques du MCI sont corrélés à la pathologie tau hippocampique le MCI hippocampique – Marqueur précoce de la MA/vieillissement? Les niveaux d ’atteinte des processus mnésiques sont différents selon l ’origine des troubles MERCI ENCODAGE: dépression, vieillissement STOCKAGE: Alzheimer RECUPERATION: vieillissement, dépression Evolution des critères diagnostiques Le diagnostic précoce Il est plus facile avant la phase démentielle Les troubles de mémoire, chez le sujet âgé doivent être considérés comme pathologiques La démence sénile n ’existe pas Le traitement stabilise et retarde l ’évolution de la maladie Il doit être accompagné d ’une évaluation gérontologique Atteinte de la mémoire Hippocampique objectivée Puis atteinte des autres fonctions cognitives: phasie, praxie, gnosie, jugement ... Puis atteinte motrice Les troubles de la mémoire Il existe plusieurs systèmes de mémoire indépendants et sous-tendus par des réseaux neuronaux différents Le rôle central de l ’hippocampe a été largement démontré chez l ’homme comme chez l ’animal Son rôle est d ’assurer le passage des informations de la mémoire de travail à la mémoire épisodique et sémantique Les souvenirs accessibles à la conscience se trouvent ensuite à disposition dans le néocortex Les cas célèbre de H.M. Jeune homme épileptique ==> ablation des parties antérieures des deux hippocampes et des structures voisines (1953) Impossibilité de former des souvenirs conscients de nouvelles expériences (mémoire déclarative) Préservation des souvenirs antérieurs à la lésion (connaissances et faits autobiographiques) Préservation des savoirs-faire et des capacités d ’apprentissages moteurs (mémoire procédurale) Préservation de la personnalité et de l ’intelligence Le trouble mnésique hippocampique Trouble du rappel libre (rappel d ’évocation) Trouble du rappel indicé ==> le fait de donner des indices ne facilite pas le rappel Trouble du rappel de reconnaissance ==> difficulté à reconnaître les items-cibles en situation à choix multiple ou en reconnaissance « oui-non » Oubli à mesure Mémoire de travail préservée Mémoire procédurale et mémoire implicite préservée Tableau comparatif Atteinte Rappel libre Hippocampique Déficit Sous-corticale Frontale Rappel indicé Déficit Rappel de reconnaissance Déficit (pas toujours) Déficit Normal Normal Déficit+ Normal Normal mais Intrusions mais fausses intrusions reconnaissances Mémoire Mémoire Fabulations de travail procédurale Normale Normale Non Déficit Déficit Déficit Normale Non Parfois Les tests hippocampiques de mémoire Test Test des cinq mots de Dubois MIMOSA des cinq mots de Dubois (dépistage) ABRICOT Test de rappel libre/indicé de Grober et Buschke California ELEPHANT CHEMISETTE Verbal Learning Test ACCORDEON Passation Présentation des cinq mots avec encodage catégoriel (sémantique) Rappel immédiat libre + indiçage des mots manquants + présentation répétée pour les mots non rappelés Tâche interférente (compte à rebours) Rappel libre + indiçage des mots manquants Score: Rappel total /10 Interprétation: ==> Normal=10/10, “Limite”=9/10, Atteinte hippocampique probable < 9/10 Conclusions Importance d’une évaluation psychométrique quantitative ET qualitative des troubles de la mémoire Si critères de DTA présents sauf “autre trouble cognitif” ===> Rôle central du diagnostic de troubles mnésiques hippocampiques dans le diagnostic précoce Les prélèvements médicoscientifiques sont nécessaires en pathologie cérébrale Diagnostic C.entorhinal! Hippocampe! C.temporal antérieur! C.temporal inférieur! C. temporal moyen! S6! C.frontal ant, temporal sup, pariétal inf! Aire de Broca! Cortex primaire! Totalité des aires cérébrales! de certitude: – information de la famille – analyse des facteurs de risques et prévention – souci de transparence et de qualité des soins Permettent de progresser dans la qualité du diagnostic clinique: actuellement 20% d ’erreurs Permettent de valider de nouveaux traitements LES RAISONS D ’ESPERER Pinel La perte neuronale La perte synaptique La prolifération neuronale Irréversible? Facteurs génétiques Les formes familiales représentent 0,3% des cas la neuro-pathologie et la clinique de ces cas est identique aux formes sporadiques. Les mutations pathologiques: rôle des gènes APP, PS1, PS2 Les proteines Tau sont d ’excellents marqueurs biochimiques de la DNF Western blot! A1 C1 A2 C2 A3 C3 A4 C4 A5 C5 A6 C6 τ69! Proteines Tau pathologiques! τ64! τ55! Analyse d ’homogénats de cortex parietal de patients Alzheimer (A),versus patients controles (C) appariés en âge! PHF -tau!
